理性思辨：甲狀腺微小乳頭狀癌的診治策略

朱精強，蘇安平

（四川大學華西醫(yī)院 甲狀腺及甲狀旁腺疾病診治中心，四川 成都 610041）

甲狀腺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率上升最快的實體惡性腫瘤。甲狀腺癌最常見的病理類型為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），而微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）指腫瘤最大直徑≤10 mm的PTC，又是目前所占比例最高的PTC病理亞型。2014年WHO公布的全球癌癥報告指出，甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為PTMC，使得PTMC在許多臨床中心占據(jù)甲狀腺癌治療的重要權(quán)重。文獻[1]報道國內(nèi)PTMC占PTC新發(fā)病例的38.2%。一般來說，由于大多數(shù)PTMC預(yù)后良好，甚至部分患者終生無明顯進展，因此其診治熱點及爭議越來越大，部分學者在是否應(yīng)手術(shù)治療這點爭議不斷。目前國內(nèi)外部分學者對PTMC的診治提出了兩種策略：“過度診斷，過度治療”與“主動觀察，延遲干預(yù)”。筆者認為，這個問題需要理性、辯證地看待及思考?！爸鲃佑^察，伺機干預(yù)”是目前為止PTMC的最佳處理方式。本文結(jié)合國內(nèi)外指南及筆者的臨床經(jīng)驗，對PTMC的診治策略進行闡述。

1 過度診斷，過度治療

目前很大一部分學者認為PTMC存在“過度診斷、過度治療”。研究[2-3]報道尸檢PTMC的發(fā)病率為2.0%～35.6%。PTMC體積較小，一般無明顯臨床癥狀，但由于影像學檢查方法的發(fā)展，尤其是超聲醫(yī)學技術(shù)的進步，越來越多的PTMC被臨床檢測出來，部分驗證了尸檢結(jié)果。一項長達60年的PTMC的隨訪研究[4]提示，PTMC的發(fā)病率由最初10年（1945—1954年）的19%上升為最近10年（1995—2004年）的35%。近期一項數(shù)據(jù)[5]也顯示，美國2008年P(guān)TMC的發(fā)病率較1980年上升了接近5倍?？傊?，PTMC在全球范圍內(nèi)呈“爆發(fā)式”增長。

2013年8月27 日梅奧診所在《英國醫(yī)學期刊》上發(fā)表文章稱，雖然PTMC發(fā)病率明顯上升，但是其病死率并無明顯變化，第一次提出了PTMC“過度診斷，過度治療”[6]。2016年8月17日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上一組癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，至少50萬甲狀腺癌（大多數(shù)為PTMC）患者存在過度診斷，且大多數(shù)女性患者都接受了不必要的外科切除和抗癌治療，而這種干預(yù)并沒有影響患者的生存率[7]。韓國自從超聲開始大范圍應(yīng)用于癌癥普查，甲狀腺癌成了女性最常見的癌癥，過度診斷的比例占到了90%。

遵循惡性腫瘤防治“三早（早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療）”原則，關(guān)于PTMC是否應(yīng)立即手術(shù)治療本不應(yīng)成為一個爭論熱點，以往的歐美指南和我國現(xiàn)行指南也均主張對診斷明確的PTMC 進行手術(shù)治療。但是日本Kuma醫(yī)院對于PTMC進行前瞻性的觀察性研究，結(jié)果表明對于低危PTMC，觀察可作為臨床處理的選擇之一[8]。日本癌研會有明醫(yī)院研究也認為，部分PTMC處于亞臨床狀態(tài)，很少發(fā)展成為具有臨床意義的甲狀腺癌，有些甚至終生無癥狀，即使有些病例出現(xiàn)臨床癥狀或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但對生存率影響不大，提出對于無轉(zhuǎn)移的、無癥狀的PTMC可不給予任何治療，只需觀察[9]。根據(jù)上述研究結(jié)果，2015版美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南[10]對PTMC的治療策略進行了修改，提出對于沒有局部侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移、無高侵襲性亞型的PTMC可選擇密切觀察，而不是立即手術(shù)治療。上述研究為PTMC“過度診斷，過度治療”提供了理論依據(jù)。但筆者認為，在我國嚴峻的就醫(yī)環(huán)境下，且大多數(shù)醫(yī)院無法對PTMC進行亞型分類，慎言“過度診斷，過度治療”。

2 主動觀察，延遲干預(yù)

PTMC是否真正存在“過度診斷，過度治療”？我們應(yīng)理性和辯證的來看待PTMC。目前對于PTMC多大直徑才建議進一步穿刺活檢并無統(tǒng)一標準。由于直徑＜5 mm的PTMC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的幾率較低，因此2016版中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會（CATO）《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》推薦直徑≥5 mm的PTMC可行超聲引導(dǎo)下行細針穿刺活檢，而對于直徑＜5 mm的PTMC不建議行細針穿刺活檢。因此，若對于直徑＜5 mm的PTMC常規(guī)進行細針穿刺活檢，筆者認為即存在“過度診斷”。

雖然大多數(shù)PTMC預(yù)后良好，但是其仍具有惡性腫瘤的所有特征，如轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及危及生命。PTMC不等于早期癌，更不等于低危癌。任何晚期PTC都是從PTMC進展而來，絕非癌癥一發(fā)生就是晚期PTC。盡管尸解發(fā)現(xiàn)的PTMC與臨床上的PTC相比發(fā)病率相差很大，但目前尚無確切的指標來判斷哪些PTMC會進展，哪些PTMC會“休眠”；尸解只是一個“橫斷面”，不能反映PTMC 的動態(tài)變化；10多年前的PTMC與現(xiàn)在的PTMC的生物學行為是否一樣？PTC具有去分化的特性，尤其是隨著帶瘤時間的延長及患者年齡的增加，其去分化的可能性也增加。部分PTMC的首發(fā)癥狀即可表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移（如骨、腦、腎、眼眶轉(zhuǎn)移）[11-12]；cN0期PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達20%～66%[13-14]；PTMC術(shù)后病理診斷分期為T3、T4期的比例可分別達20.7%和7.2%，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可分別達82.0%和21.2%[15]；PTMC的復(fù)發(fā)率約為3.3%～14%，且仍有一定的病死率[16-17]。

由此可見，不是所有的PTMC都存在“過度治療”。筆者認為，PTMC“過度治療”主要包括以下幾種情況：⑴ 對腫瘤直徑＜5 mm，對側(cè)腺葉無結(jié)節(jié)、無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤等，以及其他甲狀腺癌高危因素的病例行甲狀腺全切除+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；⑵ 因良性病變已行腺葉+峽部切除術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)PTMC（意外癌），無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依據(jù)而再行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；⑶ 對腫瘤直徑＜5mm的PTMC 患者于妊娠早、晚期手術(shù)；⑷ 行過度的TSH 抑制治療及隨訪周期＜3個月等[18]。

2016年，美國學者Saha教授根據(jù)PTMC的特點在中國甲狀腺協(xié)會年（CTA）上提出了“主動觀察，延遲干預(yù)”。其觀點認為，大多數(shù)PTMC進展緩慢且預(yù)后良好，并非一檢查出來即需要手術(shù)切除，可以在動態(tài)觀察的前提條件下延遲外科手術(shù)干預(yù)時間。筆者完全贊同對PTMC采取“主動觀察”的處理策略，但“延遲干預(yù)”的處理策略存在不妥。延遲干預(yù)，顧名思義，即將干預(yù)（手術(shù)）的時間延遲，但最終結(jié)局仍然需要干預(yù)。而日本Kuma醫(yī)院對于低危PTMC進行長期觀察，結(jié)果絕大多數(shù)患者未出現(xiàn)腫瘤進展，也未接受手術(shù)干預(yù)。目前國內(nèi)外還尚無一個理想的策略來指導(dǎo)對PTMC處理。

3 主動觀察，伺機干預(yù)

針對目前存在的問題及對PTMC的充分認識，筆者認為，由于目前科技水平對PTMC認識具有較大的局限性，難以判斷哪些PTMC會進展，哪些會終生“休眠”，提出對PTMC“過度診斷，過度治療”是不理性的。提出這種觀點的人更多是從“學術(shù)”及“衛(wèi)生經(jīng)濟學”的角度出發(fā)，更多的人是盲從，人云亦云，根本忽略了患者的心理因素。

因此，理性的策略應(yīng)該將PTMC分為高危組及低危組進行分別對待。對于高危組的PTMC，應(yīng)該與PTC一樣限期手術(shù)。對于低危組，并非決對不手術(shù)，應(yīng)該依據(jù)患者的意愿、醫(yī)療資源的狀況及動態(tài)觀察的情況而定。如果患者出于美觀、手術(shù)并發(fā)癥及僥幸心理要求（而不是醫(yī)生建議），動態(tài)觀察是完全可以的；如果是醫(yī)療資源緊張，應(yīng)該在對PTMC觀察的同時優(yōu)先安排中晚期的甲狀腺癌手術(shù)；如果在觀察過程中發(fā)現(xiàn)癌灶進行性長大或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或患者堅決要求手術(shù)，都應(yīng)該手術(shù)干預(yù)。

筆者將上述處理策略歸納為“主動觀察，伺機干預(yù)”。該策略主要包含以下幾層含義：⑴ 對PTMC進行主動觀察也是一種處理策略；⑵ 將PTMC分為低危和高危區(qū)別對待，不是所有的PTMC都是低危；⑶ 不是所有PTMC都需要干預(yù)；⑷ 干預(yù)與否需要將PTMC特點、患者意愿、醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)療資源諸方面綜合評估，“伺機”二字包含了所有內(nèi)容。綜上所述，“主動觀察，伺機干預(yù)”是目前為止處理PTMC的最佳策略。

筆者認為，對于PTMC不要過度渲染，其僅代表腫瘤直徑≤10 mm，應(yīng)該理性、辯證地看待，堅持“主動觀察，伺機干預(yù)”的處理策略，站在患者的角度來合理選擇處理方式，使患者真正獲益。

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