中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征有效性及安全性的Meta分析

劉璐　侯平

摘要：目的 對中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。方法 計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、CMB、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索自建庫日期至2020年12月前公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)，按照排除標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)整理文獻(xiàn)，提取相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，運(yùn)用偏倚風(fēng)險工具（Cochrane量表）對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，最后采用軟件（RevMan 5.4）進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共計(jì)18篇隨機(jī)對照試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，予以納入，將1767例研究對象進(jìn)行Meta分析，其中試驗(yàn)組1030例，對照組737例，組間基線情況基本一致，具有可比性。經(jīng)分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療在提高臨床總有效率（RR=1.32，95%CI，P<0.00001），靜息心率（MD=6.25，95%CI，P<0.0001），24h總心率（SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001），平均心率（MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006），最慢心率（MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001），降低不良反應(yīng)（RR=0.48，95%CI，P<0.0001）等指標(biāo)上均優(yōu)于對照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 中醫(yī)藥治療可以進(jìn)一步提高病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者的臨床療效且具有良好的安全性。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥;病態(tài)竇房結(jié)綜合征;Meta分析

中圖分類號：R541.7?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2021）10-0024-08

病態(tài)竇房結(jié)綜合征（sick sinus syndrome，SSS）簡稱病竇綜合征，是由竇房結(jié)及其鄰近組織病變引起竇房結(jié)起搏功能障礙和（或）傳導(dǎo)功能障礙，從而產(chǎn)生多種心律失常和臨床癥狀的綜合征[1]。臨床表現(xiàn)為多種心律失常，癥狀多以心動過緩所引起的心、腦、腎等器官供血不足為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)短暫意識喪失或暈厥，甚至發(fā)生心源性猝死。本病好發(fā)于老年人，而中國人口老齡化日趨嚴(yán)重，故本病的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。目前西醫(yī)治療本病有一定療效但局限性較大，且臨床依從性較差。近年來，中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢逐漸受到廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注，大量臨床文獻(xiàn)顯示中醫(yī)藥治療本病具有療效確切并且副作用小的優(yōu)勢，但大多臨床研究存在隨機(jī)分組方法模糊、樣本量少及干預(yù)措施不合理等問題。尚缺少科學(xué)客觀的評價，其有效性難以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。故本研究全面收集中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床研究，采用Meta分析評價其有效性及安全性，為臨床治療本病提供可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)的研究對象需符合國內(nèi)外制定的關(guān)于病態(tài)竇房結(jié)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。組間基線資料基本一致且具有可比性。對照組為單純西醫(yī)治療，包括阿托品、氨茶堿、異丙腎上腺素或其他西藥，治療組為單純中醫(yī)治療或者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)明確，2組數(shù)據(jù)齊全，隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否使用盲法和盲法類型。對照組及治療組樣本量均需≥20例，療程均需≥4周。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷不明確。（2）非隨機(jī)對照試驗(yàn)或歷史性對照試驗(yàn)。（3）個案報道、動物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、機(jī)制研究及科技成果相關(guān)文獻(xiàn)。（4）藥物、內(nèi)分泌、電解質(zhì)紊亂等明確病因者。（5）對照組使用中藥或含有中藥成分。（6）數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)。（7）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：（1）臨床總有效率。（2）靜息心率。（3）24h總心搏。（4）平均心率。（5）最慢心率。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫日期至2020年12月31日。采用主題詞加自由詞的檢索策略。中文檢索詞：“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”或“竇房結(jié)功能不良”或“”竇房結(jié)功能不全”或“竇房結(jié)功能障礙”或“病竇綜合征”或“病竇”;“治療”;“隨機(jī)”。英文檢索詞：Syndrome，Sick Sinus、Sick Sinus Node Syndrome、Sinus Node Dysfunction、Dysfunction，Sinus Node、Dysfunctions，Sinus Node、Sinus Node Disease、Sinus Node Diseases;Traditional Chinese Medicine;randomized controlled trial。各組詞之間采用“or”連接。檢索所有中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床試驗(yàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 將所得文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express3.2進(jìn)行文獻(xiàn)管理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，進(jìn)行粗略閱讀（閱讀內(nèi)容包括題目及摘要），刪除干預(yù)措施及內(nèi)容明顯不符的文獻(xiàn)，再次進(jìn)行精細(xì)閱讀，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)依次閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，確定最終文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。數(shù)據(jù)提取按照提前制定的資料提取表提取具體所需數(shù)據(jù)，包括論文第一作者及發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對照組病例數(shù)、實(shí)驗(yàn)措施及對照措施、試驗(yàn)療程和結(jié)局指標(biāo)等。上述過程由兩名人員獨(dú)立完成，如遇意見不一致時，雙方相互進(jìn)行討論，協(xié)商解決或者征求相關(guān)專家意見。[JP]

1.6 偏倚風(fēng)險評價 以Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具為標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)方法分配是否合理，分配方案隱藏情況，研究者、受試者是否實(shí)施盲法，研究結(jié)果是否采用盲法評價，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否具有完整性，是否選擇性報告研究結(jié)果，有無其他偏倚來源7個方面對納入的每項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，具體結(jié)果分為“低風(fēng)險”、“不清楚”、“高風(fēng)險”3個等級，使用Revman5.4軟件進(jìn)行繪圖分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan5.4軟件對所有提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差值（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二者均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），繪制森林圖及漏斗圖。采用χ2檢驗(yàn)分析各組研究之間的異質(zhì)性，若Q檢驗(yàn)的P≥0.1且 I2<50%，則認(rèn)為組間具有同質(zhì)性，說明其異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之P<0.1，I2≥50%，則認(rèn)為組間具有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)571篇，通過Note Express軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)287篇，剔除系統(tǒng)綜述、動物實(shí)驗(yàn)、會議文獻(xiàn)及科技成果42篇，經(jīng)粗略閱讀，剔除干預(yù)措施明顯不符文獻(xiàn)168篇，經(jīng)精細(xì)閱讀，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)56篇，最終納入18篇[5-22]隨機(jī)對照試驗(yàn)。具體篩查過程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入18篇[3-20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括1773例研究對象，其中1篇文獻(xiàn)[6]治療組脫落1例，對照組脫落2例;1篇文獻(xiàn)[10]對照組脫落3例，最終納入1767例研究對象進(jìn)行Meta分析，其中試驗(yàn)組1030例，對照組737例，均為中文文獻(xiàn)。各研究試驗(yàn)組與對照組組間基線資料具有可比性。在干預(yù)措施方面，7篇文獻(xiàn)[3-5，11，13，19，20]為中西醫(yī)結(jié)合治療對比單純西醫(yī)治療，其余文獻(xiàn)為單純中醫(yī)藥治療對比單純西醫(yī)治療;12篇文獻(xiàn)[3，4，7，9，10，14-20]對照措施為阿托品，2篇文獻(xiàn)對照[5，12]措施為氨茶堿，2篇文獻(xiàn)[6，8]對照措施為沙丁胺醇，1篇文獻(xiàn)[13]對照措施為阿托品和氨茶堿，1篇文獻(xiàn)[11]對照措施為沙丁胺醇和山莨菪堿。不良反應(yīng)方面，7篇文獻(xiàn)[5，8，9，14-16，18]未描述是否發(fā)生不良反應(yīng)，11篇文獻(xiàn)描述了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中3篇文獻(xiàn)[6，7，11]描述未見不良反應(yīng)，7篇文獻(xiàn)[3，4，10，12，13，19，20]詳細(xì)描述了不良反應(yīng)發(fā)生情況以及具體人數(shù)，1篇文獻(xiàn)[17]只描述部分患者出現(xiàn)咽干口燥感覺，治療組比對照組反應(yīng)輕，并未描述具體人數(shù)。詳見表1及表2。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 納入的18篇[3-20]文獻(xiàn)中均出現(xiàn)隨機(jī)分組字樣，其中3篇文獻(xiàn)[5，7，10]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，評價為“低風(fēng)險”，3篇文獻(xiàn)[6，15，18]分組方法為就診先后順序，評價為“低風(fēng)險”，其余12篇文獻(xiàn)只出現(xiàn)隨機(jī)分組字樣，并未描述具體分組方法，評價為“不清楚”。18篇文獻(xiàn)均未明確提及分配方案隱藏方法，屬于“不清楚”。由于本實(shí)驗(yàn)自身原因不可能做到盲法，因此在盲法評價方面評價為“高風(fēng)險”。1篇文獻(xiàn)[6]報道3例患者脫落，其中治療組1例，對照組2例，均為患者中途拒絕參加試驗(yàn)，評價其為“高風(fēng)險”，1篇文獻(xiàn)[10]報道3例患者脫落，均為對照組患者不能耐受用藥后的不良反應(yīng)而中途退出，評價為“高風(fēng)險”，其余文獻(xiàn)均未報道病例脫落情況，評價其為“低風(fēng)險”。18篇文獻(xiàn)[3-20]均沒有其他偏倚來源以及選擇性報告研究結(jié)果，評價為“低風(fēng)險”。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2及圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 納入的18篇[3-20]文獻(xiàn)均報道了臨床總有效率，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.008，I2=50%），提示本次研究納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量RR=1.32，95%CI[1.22，1.43]，P<0.00001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在臨床總有效率方面優(yōu)于對照組。Meta-分析結(jié)果見圖4。

2.4.2 靜息心率 7篇文獻(xiàn)[4，6，11，13，15，16，19]報道了靜息心率的變化情況，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P<0.00001，I2=84%），提示本次研究納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量MD=6.25，95%CI[3.41，9.10]，P<0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在提升靜息心率方面優(yōu)于對照組。Meta-分析結(jié)果見圖5。

2.4.3 24h總心率 5篇文獻(xiàn)[3，5-7，11]報道了24h總心率的變化情況，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P<0.00001，I2=98%），提示本次研究納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在提升24h總心率方面優(yōu)于對照組。Meta-分析結(jié)果見圖6。

2.4.4 平均心率 7篇文獻(xiàn)[3，5-7，10-12]報道了平均心率的變化情況，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P<0.00001，I2=94%），提示本次研究納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在提升平均心率方面優(yōu)于對照組。Meta-分析結(jié)果見圖7。

2.4.5 最慢心率 7篇文獻(xiàn)[3，5-7，10-12]報道了最慢心率的變化情況，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P<0.00001，I2=89%），提示本次研究納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在提升最慢心率方面優(yōu)于對照組。Meta-分析結(jié)果見圖8。

2.4.6 不良反應(yīng) 7篇文獻(xiàn)[3，4，10，12，13，19，20]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況以及具體人數(shù)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.64>0.5，I2=0%），提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果示：相對合并效應(yīng)量RR=0.48，95%CI[0.34，0.67]，P<0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征不良反應(yīng)較對照組出現(xiàn)少。Meta-分析結(jié)果見圖9。

2.4.7 漏斗圖分析 選用臨床總有效率的Meta分析結(jié)果做漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱（見圖10），提示納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。經(jīng)過敏感性分析，其偏倚來源于2篇文獻(xiàn)[7，10]，初步考慮與分組樣本量相差較大[7]及陰性結(jié)果[10]有關(guān)。

3 討論

病態(tài)竇房結(jié)綜合是心內(nèi)科的常見病及難治病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能為竇房結(jié)非特異性纖維化[21]、離子通道的改變[22]、遺傳因素[23]等。該疾病的西醫(yī)治療是主要的臨床難題，目前西醫(yī)治療主要通過阿托品片、氨茶堿、異丙腎上腺素等藥物以控制癥狀和增加心率，癥狀嚴(yán)重者則需要安裝起搏器治療[24]，但西醫(yī)治療副作用大且價格昂貴，使該病的治療大大受到限制。近年來生物起搏興起，但仍存在倫理問題及排斥反應(yīng)等亟待解決[25]。

中醫(yī)學(xué)雖然沒有本病的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)將本病歸屬于“心悸”、“遲脈”、“胸痹”、“厥證”等病的范疇。中醫(yī)就其病因病機(jī)尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范，眾多中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為病竇綜合征屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以心腎陽虛為主，兼以脾虛、氣虛、血虛;標(biāo)實(shí)則多見于氣滯、寒凝、血瘀、痰濁阻滯。病位多在心、脾、腎。臨床治療多采用溫陽補(bǔ)腎，燥濕化痰、活血通脈等治法。郭維琴[26]教授認(rèn)為病竇是在多種因素作用下導(dǎo)致心、腎等臟腑陽氣虛衰，進(jìn)而導(dǎo)致淤血、痰濕阻滯脈中，使血脈運(yùn)行不暢而致病;耿乃志[27]教授認(rèn)為本病以心腎陽虛為本，寒凝、瘀血、痰濁為標(biāo)，故治以補(bǔ)通并施，以溫補(bǔ)心腎為主，同時兼顧活血化瘀，通陽復(fù)脈，臨床取得較好的療效;牛永軍等[28]提出本病病機(jī)是一個逐步演變與轉(zhuǎn)化的過程，心陽不足多致血脈淤阻，心腎陽虛傷及脾陽則痰濕阻滯，腎陽不足傷及腎陰往往導(dǎo)致陰陽兩虛，其中心腎陽虛為本病的本質(zhì)。故在治療上提倡視陽虛程度以及虛實(shí)的轉(zhuǎn)化靈活加減用藥。標(biāo)本共治，提升患者的心率，改善臨床癥狀。

本次Meta分析對18項(xiàng)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示對比單純西醫(yī)治療，中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征在臨床有效率、靜息心率、最慢心率、平均心率以及24h總心率、不良反應(yīng)等方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明對比單純西醫(yī)治療，中醫(yī)藥治療可以有效提高病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者的臨床療效，在改善患者臨床癥狀，提升心率方面效果顯著，同時可以降低不良反應(yīng)發(fā)生情況，具有增效減毒的優(yōu)勢，臨床值得推廣應(yīng)用。中醫(yī)學(xué)通過整體觀念，從整體上治療本病，又針對不同證型而采用不同的藥物，標(biāo)本兼治，充分凸顯出中醫(yī)藥治療本病的獨(dú)特優(yōu)勢。尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療，既可以減輕口服西藥帶來的不良反應(yīng)，同時又提高了臨床療效。但中醫(yī)藥治療病竇仍存在很多不足，如目前尚未形成統(tǒng)一的病證分型;藥物具體作用機(jī)制尚不清楚;藥物種類繁多而療效不確切等問題。

本次Meta分析存在以下問題：（1）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，均為中文文獻(xiàn)，大部分文獻(xiàn)均沒有詳細(xì)描述隨機(jī)分組的具體方法，所有文獻(xiàn)均沒有提及分配隱藏及盲法。（2）文獻(xiàn)的樣本量較小，一定程度上影響結(jié)果的穩(wěn)定性。（3）文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性較大，未統(tǒng)一患者的中醫(yī)證型和藥物的種類及具體用量。（4）漏斗圖結(jié)果顯示不對稱，可能與樣本量小、陰性結(jié)果及發(fā)表偏倚等有關(guān)。雖然本次研究受上述因素影響，但其研究結(jié)果在臨床仍具有一定的參考價值。

大量臨床試驗(yàn)研究表明中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征療效顯著，可以明顯改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。但目前臨床研究普遍存在設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、不全面等問題，未來應(yīng)開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、全面的多中心、大樣本且具有分配隱藏及隨機(jī)雙盲的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究，為中醫(yī)藥治療病竇綜合征提供更多高質(zhì)量的研究。

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（收稿日期：2021-05-31）