《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）》解讀

莢衛(wèi)東，劉文斌

（安徽省立醫(yī)院 肝臟外科/肝膽胰外科安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230001）

目前，國(guó)際上對(duì)肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱肝癌）合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的診治標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成共識(shí)。歐美肝癌指南關(guān)于PVTT的治療，包括我國(guó)在內(nèi)的東南亞國(guó)家的專家尚存不同意見。為此，全國(guó)肝癌合并癌栓診治研究協(xié)作組采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是我國(guó)學(xué)者針對(duì)肝癌合并PVTT取得的臨床研究成果，組織《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）》（以下簡(jiǎn)稱《2016年版共識(shí)》）編寫組專家反復(fù)討論及修訂，推薦了本《2016年版共識(shí)》。本文從PVTT分型及不同類型癌栓治療方式選擇等角度對(duì)共識(shí)進(jìn)行解讀。

1　PVTT分型

PVTT分型前需要對(duì)其作出診斷。PVTT的診斷應(yīng)結(jié)合肝癌的診斷，若肝癌診斷明確，又具有如下征象：各期門靜脈內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性占位性病變，動(dòng)脈期部分可見強(qiáng)化，門靜脈期充盈缺損，則肝癌合并PVTT診斷成立。臨床上，PVTT需與門靜脈血栓相鑒別，后者多繼發(fā)于嚴(yán)重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術(shù)史，動(dòng)脈期無強(qiáng)化，部分抗凝治療后可消退或好轉(zhuǎn)。

目前，針對(duì)PVTT的分型標(biāo)準(zhǔn)有日本的Vp分型[1]和中國(guó)程樹群教授[2-3]提出的程氏分型。程氏分型依據(jù)PVTT侵犯門靜脈范圍分為：I型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；II型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；III型，癌栓侵犯至門靜脈主干；IV型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；術(shù)后病理學(xué)診斷微血管癌栓為I0型。我國(guó)學(xué)者[4-6]的研究表明，程氏分型較日本Vp分型更適于中國(guó)PVTT患者的病情評(píng)估、治療選擇和預(yù)后判斷。因此，《2016年版共識(shí)》推薦程氏分型作為PVTT的中國(guó)分型標(biāo)準(zhǔn)。

2　PVTT治療方式的選擇

肝癌合并PVTT需要通過多學(xué)科綜合治療協(xié)作組制訂診治方案，編寫組專家來自多個(gè)相關(guān)學(xué)科，經(jīng)多次討論后推薦肝癌合并PVTT治療應(yīng)遵循如下治療原則：以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT分型，首次治療盡量選擇能最大可能去除或控制肝癌原發(fā)病灶及PVTT的方法，強(qiáng)調(diào)通過聯(lián)合多學(xué)科的綜合治療手段，延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。具體的治療方式包括：外科手術(shù)治療、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療（transcatheter arterial infusion，TAI）或經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放射治療（外放射治療、內(nèi)放射治療）、系統(tǒng)治療、局部治療、對(duì)癥支持治療。

對(duì)于具體的患者，首先需要評(píng)估PVTT患者一般狀況、肝功能情況。Child-Pugh A級(jí)患者可根據(jù)腫瘤是否可切除、PVTT類型及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等選擇相應(yīng)的綜合治療。對(duì)于肝功能Child-Pugh B級(jí)患者首先給予改善肝功能治療，肝功能轉(zhuǎn)為Child-Pugh A級(jí)者則可按照上述原則行相應(yīng)治療，肝功能仍為Child-Pugh B級(jí)者則不建議手術(shù)或TACE治療，但可行外放射治療（PVTT I～I(xiàn)V）；肝功能Child-Pugh C級(jí)PVTT患者僅行對(duì)癥支持治療；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A級(jí)和一般情況較好的Child-Pugh B級(jí)PVTT患者可考慮行系統(tǒng)化療或加局部治療。索拉非尼適用于肝功能Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)的各種類型PVTT患者。

3　PVTT I、II型的治療

3.1　肝功能為Child-Pugh A 級(jí)、原發(fā)灶可切除時(shí)的治療方法選擇

手術(shù)切除是肝癌合并患者的首選并有可能獲得根治機(jī)會(huì)的方法，切除原發(fā)灶及癌栓同時(shí)還可降低門靜脈壓力，后者在一定程度上可改善患者的肝功能和生活質(zhì)量，文獻(xiàn)[7-8]顯示手術(shù)治療效果優(yōu)于TACE，尤其是PVTT I、II型較III、IV型更適合手術(shù)治療[4,9]。因此，《2016年版共識(shí)》推薦對(duì)肝功能Child-Pugh A 級(jí)、原發(fā)病灶可切除、PVTT I及II型、ECOG PS 0～1分的患者首選手術(shù)切除；對(duì)于PVTT I、II型患者，可以通過肝葉或半肝切除將PVTT 及受累門靜脈一并切除。

降低PVTT患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率的措施：⑴ 術(shù)后輔助TACE 可降低PVTT患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間[10]?！?016年版共識(shí)》推薦肝癌合并PVTT 患者術(shù)后行輔助性TACE。⑵ 術(shù)后行門靜脈藥物輸注系統(tǒng)（Drug Delivery System，DDS）化療可能對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)有效[11]。

存在爭(zhēng)議的其他輔助治療手段：⑴ 術(shù)前TACE可能使PVTT患者獲益[12]，但可能增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。⑵ 術(shù)后口服索拉非尼可能有助于延緩復(fù)發(fā)，但尚需大樣本臨床研究證實(shí)。⑶ 術(shù)后輔助性全身靜脈化療或放療，目前尚缺乏高級(jí)別證據(jù)證實(shí)其有效性。

3.2　肝功能為Child-Pugh A級(jí)、原發(fā)灶不可切除時(shí)的治療方法選擇

《2016年版共識(shí)》推薦對(duì)于原發(fā)灶不能切除、PVTT I/II型、肝功能Child-Pugh A級(jí)的患者可行TACE、放療，或TACE聯(lián)合放療（為首選）。對(duì)于肝功能Child-Pugh B級(jí)患者慎用TACE 治療。

TAI或TACE：TAI與TACE 是治療不可切除肝癌合并PVTT的常用方法。TACE治療PVTT的療效差異較大，完全緩解率（CR）為0，部分緩解率（PR）為19.5%～26.3%，穩(wěn)定率（SD）為42.5%～62.7%[13]。對(duì)TACE 有應(yīng)答的患者中位生存期為13個(gè)月，無應(yīng)答患者中位生存期為5個(gè)月；肝功能Child-Pugh A級(jí)患者中位生存期為15個(gè)月，Child-Pugh B級(jí)僅為5個(gè)月。因此，建議TACE與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用。文獻(xiàn)[14]顯示，使用栓塞劑（TACE）療效優(yōu)于僅行TAI 或內(nèi)科治療。

外放射治療：對(duì)于原發(fā)灶不能切除、PVTT I/II型、肝功能為Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)的患者可行放射治療。放療技術(shù)和劑量：靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT。三維適形放療（3DCRT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）95%計(jì)劃靶區(qū)40～60 Gy，每次2～3 Gy。體部立體定向放療（SBRT）36～40 Gy，每次5～6 Gy。對(duì)于肝功能Child-Pugh A級(jí)、PVTT I/II型PVTT，建議放療聯(lián)合TACE，放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和PVTT或僅為PVTT。靶區(qū)定位建議采用CT和MRI圖像融合技術(shù)，或結(jié)合TACE后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤（GTV）的范圍。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV 外加5～10 mm。計(jì)劃靶區(qū)應(yīng)結(jié)合內(nèi)靶區(qū)移動(dòng)度、各中心擺位誤差以及隨機(jī)誤差確定。放療的范圍目前尚存爭(zhēng)議，應(yīng)視情況決定靶區(qū)。對(duì)于原發(fā)灶小并且緊鄰PVTT，放療應(yīng)包括原發(fā)灶和PVTT，總有效率可達(dá)45.5%～50.0%。如果原發(fā)灶體積大或遠(yuǎn)離PVTT，則考慮單獨(dú)進(jìn)行PVTT放療。關(guān)于放療最佳的劑量和分割目前尚無足夠證據(jù)?；仡櫺躁?duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不論分割如何，放療總劑量與預(yù)后呈正相關(guān)[15]。與放療相關(guān)的重要損傷為放射性肝?。≧ILD）。避免RILD 發(fā)生的關(guān)鍵是在設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時(shí)，把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內(nèi)。因?yàn)槲覈?guó)肝癌患者多數(shù)伴有肝硬化基礎(chǔ)，肝臟的放射耐受劑量顯著低于國(guó)外報(bào)道。肝臟耐受劑量（全肝平均劑量）是：肝功能Child-Pugh A 級(jí)患者為23 Gy，Child-Pugh B 級(jí)患者僅為6 Gy[16]。發(fā)生RILD 的高危因素包括原有的肝功能差；正常肝臟的受照體積大、劑量高；患者同時(shí)伴發(fā)血管的癌栓等。目前，臨床上多支持3DCRT聯(lián)合TACE治療，療效優(yōu)于單獨(dú)TACE或放療，并建議TACE 和放療的間隔時(shí)間不超過1個(gè)月[17]。放療聯(lián)合TACE時(shí)，目前認(rèn)為何者為先不影響治療效果，但先放療對(duì)肝功能的影響小于先行TACE[18]。

內(nèi)放射治療：對(duì)于原發(fā)灶不能切除、PVTT I/II型、肝功能為Child-Pugh A級(jí)的患者可行經(jīng)肝動(dòng)脈放療性栓塞（transarterial arterial radioembolization，TARE）或門靜脈I125粒子植入術(shù)。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道最多的為I125粒子，PVTT患者門靜脈植入I125粒子條和TACE聯(lián)用療效優(yōu)于單獨(dú)TACE，并可顯著增加門靜脈再通率[19]。國(guó)外有應(yīng)用釔-90（Y90）微球治療PVTT患者的報(bào)道，又稱TARE，既可栓塞腫瘤血管又可通過定向放療殺死腫瘤，總體療效優(yōu)于TACE[20]。但是，目前尚無內(nèi)放射治療的統(tǒng)一劑量標(biāo)準(zhǔn)。

4　PVTT III型的治療

4.1　肝功能為Child-Pugh A 級(jí)、原發(fā)灶可切除時(shí)的治療方法選擇

手術(shù)治療：對(duì)于III型患者，切除原發(fā)病灶后，PVTT的手術(shù)方式包括經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)、PVTT及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，這三種手術(shù)方式的預(yù)后無明顯差別[21]。目前最常用的是經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)，術(shù)中應(yīng)特別注意防止醫(yī)源性腫瘤播散，如果技術(shù)可行，應(yīng)采取阻斷門靜脈主干和對(duì)側(cè)門靜脈分支，取栓后開放門靜脈血流沖洗斷端等措施。《2016年版共識(shí)》推薦肝癌合并PVTT 患者術(shù)后行輔助性TACE。術(shù)后行門靜脈DDS化療可能對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)有效[11]。

癌栓放療或聯(lián)合TACE治療：術(shù)前小劑量放療對(duì)部分PVTT III型患者（如癌栓不超過門靜脈主干起始處2 cm）可實(shí)現(xiàn)PVTT降期，在降低復(fù)發(fā)率同時(shí)不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率[22]。

4.2　原發(fā)灶不可切除時(shí)的治療方法選擇

TACE是否可用于PVTT III型患者尚有爭(zhēng)議。目前認(rèn)為只要肝功能尚可，且肝門區(qū)已經(jīng)存在門靜脈側(cè)枝循環(huán)即可考慮行TACE治療[23]。《2016年版共識(shí)》推薦對(duì)原發(fā)灶不可切除、PVTT III型患者慎用TACE治療；推薦對(duì)肝功能為Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)患者可行放射治療（放療技術(shù)和劑量同前）；對(duì)肝功能Child-Pugh A級(jí)患者，建議放療聯(lián)合TACE（放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和PVTT或僅為PVTT）；對(duì)肝功能為Child-Pugh A 級(jí)的患者還可行TARE或門靜脈I125粒子植入術(shù)。

5　PVTT IV型的治療

《2016年版共識(shí)》推薦對(duì)于原發(fā)灶不能切除、PVTT IV型、肝功能為Child-Pugh A級(jí)或B 級(jí)的患者可行放射治療。TACE 是否可用于此型患者也存有爭(zhēng)議。放療技術(shù)和劑量同前。

6　PVTT其他治療方法

6.1　系統(tǒng)治療

《2016年版共識(shí)》對(duì)系統(tǒng)治療的推薦：⑴ PVTT患者檢測(cè)HBV DNA陽性，應(yīng)給予核苷類似物（nucleoside analogues，NAs）抗病毒治療，并選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物；檢測(cè)HBV DNA陰性者應(yīng)高度重視HBV重新激活。⑵ 索拉非尼可作為PVTT患者的基本藥物，并可與其他治療方法如手術(shù)、TACE等聯(lián)用。⑶ 全身化療適用于合并肝外轉(zhuǎn)移、肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)的肝癌合并PVTT患者。

HBV持續(xù)感染是乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，更是肝癌患者死亡的危險(xiǎn)因素?？共《局委熡兄跍p少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善肝癌患者生存[24]。

索拉非尼是目前唯一公認(rèn)可延長(zhǎng)晚期肝癌患者生存時(shí)間的分子靶向藥物[25]。已經(jīng)被我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）列為中晚期肝癌患者治療的基本藥物。索拉非尼聯(lián)合TACE較單純TACE明顯延長(zhǎng)肝癌合并PVTT患者生存時(shí)間[26]。EACH研究結(jié)果顯示：含奧沙利鉑的化療方案對(duì)晚期肝癌（含PVTT患者）可獲得部分客觀療效，患者耐受性尚好，一般情況較好的患者可考慮應(yīng)用[27]。

6.2　局部治療

PVTT的局部治療包括局部或腔內(nèi)消融治療、門靜脈支架等方法。目前臨床上報(bào)道的局部消融治療方法包括無水酒精注射、射頻消融、激光消融等，局部消融治療可以快速減少腫瘤負(fù)荷并實(shí)現(xiàn)門靜脈血流再通，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內(nèi)PVTT復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)[28-29]。因此，須謹(jǐn)慎使用，且其效果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。局部消融治療可與TACE聯(lián)用。門靜脈支架置入術(shù)可使PVTT患者的門靜脈血流再通而增加肝臟門靜脈供血，但不減少腫瘤負(fù)荷。因此，門靜脈支架植入術(shù)在改善PVTT患者肝功能及降低門靜脈壓力同時(shí)可為其他治療方法如放療、TACE等爭(zhēng)取機(jī)會(huì)[30]。

6.3　對(duì)癥支持治療

對(duì)于肝功能Child-Pugh C級(jí)，合并大量腹腔積液或消化道出血、肝性腦病表現(xiàn)的患者，建議僅行最佳支持治療。其治療方法可以參考門靜脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥的處理[31]。

7　結(jié)　語

肝癌合并門靜脈癌栓的多學(xué)科診治目前國(guó)內(nèi)外依然爭(zhēng)議較多，《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）》的制定將在一定程度上促進(jìn)我國(guó)門靜脈癌栓的多學(xué)科診治的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，但仍有許多問題亟待解決，部分臨床策略循證醫(yī)學(xué)研究非常缺乏。以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT分型，將肝切除與索拉非尼、多模式化療（TACE、HAI、PVC）、免疫治療、抗病毒治療等適宜技術(shù)、在適合的時(shí)機(jī)、給適合的患者、進(jìn)行適度的治療，建立符合我國(guó)國(guó)情的個(gè)體化多學(xué)科治療模式，可能是肝癌合并PVTT治療的發(fā)展方向[32]。在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下積極開展多中心臨床研究，可能有助于現(xiàn)有共識(shí)的進(jìn)一步完善。

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