日本漢方制劑說明書與我國中成藥說明書對比淺析△

薛斐然，劉炳林，周貝

(國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038)

·中藥文化·

日本漢方制劑說明書與我國中成藥說明書對比淺析△

薛斐然*，劉炳林，周貝

(國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038)

本文分析了日本醫(yī)用漢方制劑說明書并與我國現(xiàn)行中成藥處方藥說明書撰寫要求進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)我國中成藥處方藥說明書在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說明書功能主治的表述上較日本漢方制劑更為規(guī)范統(tǒng)一，日本醫(yī)用漢方制劑在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說明書的安全性信息表述上更為完整和統(tǒng)一。因此，在我國經(jīng)典名方制劑說明書【功能主治】項不應(yīng)參考日本醫(yī)用漢方制劑的表述和管理方式，但是對于說明書中安全性信息的撰寫和更新上可借鑒日本漢方制劑的相關(guān)經(jīng)驗。

日本漢方制劑；說明書；注冊監(jiān)管

漢方制劑是指為了日本漢方醫(yī)學(xué)的治療，按一定規(guī)則組合了的中藥(或生藥)，且基于東洋醫(yī)學(xué)理論，被用于藥物療法的處方制劑[1]，分為醫(yī)用漢方制劑和一般用漢方制劑，其中醫(yī)用漢方制劑相當(dāng)于我國的處方藥。日本醫(yī)用漢方制劑在日本的藥品注冊監(jiān)管與我國來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑(簡稱經(jīng)典名方，下同)存在一定的相似之處。藥品說明書，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并提供給醫(yī)生和患者的載有與藥物應(yīng)用相關(guān)的所有重要信息的文書，是表達(dá)藥物研究結(jié)果和結(jié)論的重要技術(shù)資料，是指導(dǎo)醫(yī)生和患者臨床合理用藥的主要依據(jù)[2]，因此分析日本醫(yī)用漢方制劑說明書并與我國現(xiàn)行中藥處方藥說明書撰寫要求進(jìn)行對比，有助于深入了解和理性認(rèn)識日本藥政部門對醫(yī)用漢方制劑的監(jiān)管策略，為有關(guān)部門制定相關(guān)政策及技術(shù)要求提供參考。

1 概述

《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》是日本漢方制劑研發(fā)、生產(chǎn)的基礎(chǔ)，醫(yī)用漢方制劑也全部被其收錄，收載了每個處方的編號、名稱、成份、用法用量、功能主治5項，其中所載處方組成用量多為范圍，未收載禁忌、不良反應(yīng)和注意事項的相關(guān)內(nèi)容[3]。企業(yè)可以在《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中收載的處方組成、用法用量及功能主治范圍內(nèi)，自主確定成品處方、劑型和功能主治[4]。

日本醫(yī)用漢方制劑藥說明書所載事項與我國說明書基本相同，均包含了警示語、【藥品名稱】、【成份】、【性狀】、【功能主治】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、【藥理毒理】、【藥代動力學(xué)】、【規(guī)格】等項，均由生產(chǎn)企業(yè)起草，技術(shù)審評部門負(fù)責(zé)審核。

2 日本醫(yī)用漢方制劑說明書分析與我國現(xiàn)行說明書比較

2.1 藥品名稱

根據(jù)日本相關(guān)法規(guī)規(guī)定，漢方制劑名稱應(yīng)由處方名加提取物名稱組成[5]。查閱市售產(chǎn)品情況，生產(chǎn)企業(yè)會在說明書中注明“漢方制劑”字樣，并對產(chǎn)品進(jìn)行編號，名稱由“企業(yè)名”加“目錄中處方名”加“提取物名稱”加“藥物類別”組成，如“津村黃連解毒湯提取物顆粒(醫(yī)用)”，部分企業(yè)還會對作用較強(qiáng)的品種標(biāo)注“烈性藥”字樣；我國要求中藥新藥命名一般不采用人名、地名、企業(yè)名稱命名[6]，一般多采用處方名加劑型的命名方式，如“黃連解毒丸”。

2.2 成份

日本漢方制劑【成份】項除處方藥味組成外，還有各藥味折合日用生藥量和提取物的總含量；我國【成份】項僅包括處方所含的藥味或成份，不包括折合生藥量。

2.3 功能主治

日本醫(yī)用漢方制劑說明書中【功能主治】項表述主要采用癥狀加西醫(yī)病名的表述方式，而非遵照處方古代醫(yī)籍出處的記載，其表述非常寬泛，因收錄時間較早，部分病名目前醫(yī)學(xué)界已棄用。如小太郎漢方制藥株式會社生產(chǎn)的醫(yī)用漢方制劑十全大補(bǔ)湯提取顆粒的說明書中聲稱可用于低血壓、貧血、神經(jīng)衰弱、疲勞倦怠、胃腸虛弱、胃下垂[7]，目前醫(yī)學(xué)界已不再使用“神經(jīng)衰弱”這一病名。另外，由于上市前沒有臨床試驗驗證，其【功能主治】中所載的癥狀及西醫(yī)病名缺少臨床證據(jù)的支持。雖然日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)會發(fā)起上市后的臨床試驗，但其結(jié)果多用于市場推廣，不會基于臨床試驗結(jié)果修改、規(guī)范、細(xì)化、完善說明書【功能主治】表述。由于日本藥政部門不要求不同企業(yè)生產(chǎn)的相同處方名制劑的【功能主治】表述與《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中收載的完全一致，因此不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同處方名的【功能主治】項表述不同的現(xiàn)象非常普遍。但是，從1991年起，日本厚生勞動省啟動了針對已上市醫(yī)用漢方制劑的有效性和質(zhì)量可控性的再評價工作，目前已有8個處方通過上市后的再評價，規(guī)范了說明書的表述。如小柴胡湯的醫(yī)用漢方制劑，日本市場上共有16家企業(yè)生產(chǎn)的19個制劑在流通，原【功能主治】存在4種表述[8]，通過2014年完成的再評價工作，目前所有小柴胡湯醫(yī)用漢方制劑的【功能主治】均已統(tǒng)一。

在我國，除法規(guī)明確規(guī)定不需要進(jìn)行臨床試驗的品種外，一般藥品說明書中所列的功能主治必須有充分的證據(jù)支持，應(yīng)該來源于規(guī)范的臨床試驗。有明確中西醫(yī)疾病者，根據(jù)臨床試驗的結(jié)果確定中西醫(yī)疾病的合理表述，還包括相應(yīng)的癥狀和體征的內(nèi)容[2]。除申請人申請修改外，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種說明書【功能主治】項原則上應(yīng)一致。

2.4 安全性信息

日本醫(yī)用漢方制劑的上市后監(jiān)管比較嚴(yán)格，說明書中安全性信息相對詳細(xì)和全面。對于有【禁忌】及曾發(fā)生明確嚴(yán)重不良反應(yīng)的，將相關(guān)表述(警告、【禁忌】)放置在說明書最上部，并用紅框或紅字加以警示。如所有企業(yè)生產(chǎn)的各劑型小柴胡湯制劑，均在說明書首要位置用紅字紅框警告的方式描述了本品可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的情況[9]。

日本醫(yī)用漢方制劑說明書中【注意事項】包括了我國說明書中【不良反應(yīng)】、【注意事項】、【妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】和【藥物相互作用】等項。除對已明確的藥物相互作用及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測到的不良反應(yīng)及其發(fā)生率進(jìn)行描述外，還包括了基于藥理作用的單味藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)和合并用藥的提示。比如小柴胡湯處方中含有甘草，該處方的醫(yī)用漢方制劑說明書中會提示“與含甘草酸及其鹽類的制劑等聯(lián)合用藥易引發(fā)假性醛固酮增多癥。另外，當(dāng)結(jié)果顯示為低鉀血癥時，易引發(fā)肌病”。同時，在【重要的基本注意事項和重大不良反應(yīng)】中也有相關(guān)的表述[9]；對于同樣含有甘草的苓桂術(shù)甘湯[10]、大黃甘草湯[11]、補(bǔ)中益氣湯[12]等漢方制劑中亦有相關(guān)的表述；另外，同一處方不同企業(yè)生產(chǎn)的醫(yī)用漢方制劑說明書中【注意事項】項表述內(nèi)容基本相同，如PMDA網(wǎng)站公示的17個黃連解毒湯漢方制劑說明書中【注意事項】表述內(nèi)容基本相同。

我國中成藥處方藥說明書中安全性信息收載內(nèi)容與日本漢方制劑不同，主要基于已觀察到的不良反應(yīng)或可疑不良反應(yīng)等進(jìn)行描述，目前還有部分藥品說明書中表述為“尚不明確”[2]，對于不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種說明書也未要求一致。

2.5 臨床研究信息

因為日本漢方制劑上市許可與我國經(jīng)典名方制劑監(jiān)管類似，上市前如滿足相關(guān)條件可免除臨床研究，因此日本漢方制劑說明書中沒有收載臨床研究的信息。我國說明書中【臨床試驗】項主要適用于進(jìn)行了注冊用的大樣本規(guī)范的臨床研究的新藥，沒有進(jìn)行臨床研究的藥品不書寫該項內(nèi)容[2]。

2.6 其他研究信息

日本醫(yī)用漢方制劑說明書中根據(jù)實際研究情況增加【藥效藥理】和【人體藥代動力學(xué)】，但并非強(qiáng)制要求。我國說明書中也有類似的項目，即【藥理毒理】和【人體藥代動力學(xué)】。但【藥理毒理】項除了藥理作用外，還有毒理研究內(nèi)容，對于缺乏可靠的試驗或者文獻(xiàn)依據(jù)而無法表述的，我國說明書不保留上述兩項題目[2]。

3 討論

藥品說明書是保證患者合理、安全用藥的重要文書，是臨床決策的重要依據(jù)，也是藥品研發(fā)成果和監(jiān)管要求的集中體現(xiàn)。通過分析日本醫(yī)用漢方制劑說明書可以看到，存在著同處方名不同企業(yè)的醫(yī)用漢方制劑名稱不同、成份可能不同、功能主治可能不同但安全性信息基本相同的特點，這種現(xiàn)狀的形成與日本藥品監(jiān)管部門最初對于漢方制劑的上市許可和上市后監(jiān)管要求密不可分。但由于日本漢方制劑體量比較小，僅占日本醫(yī)藥市場的2%左右，共18家生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)過多年的發(fā)展形成了津村藥業(yè)一家獨(dú)大的市場格局，且企業(yè)自律性比較高，加之多年來沒有新的醫(yī)用漢方制劑上市，因此日本藥政部門對于漢方制劑的管理主要集中在上市后不良反應(yīng)監(jiān)測上，這一點從已上市不同企業(yè)相同處方名漢方制劑安全性信息基本一致上不難看出。通過對比日本醫(yī)用漢方制劑說明書和我國說明書發(fā)現(xiàn)，我國不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說明書的功能主治表述上較日本醫(yī)用漢方制劑更為規(guī)范統(tǒng)一，日本醫(yī)用漢方制劑在不同生產(chǎn)企業(yè)同品種說明書的安全性信息表述上更為完整和統(tǒng)一。

日本藥政部門對于漢方制劑的監(jiān)管要求主要是為了適應(yīng)日本明治維新之后漢方醫(yī)學(xué)日漸式微、僅存漢方制劑的醫(yī)療實際情況，和我國的醫(yī)療實際情況存在較大差異。由于日本沒有傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)醫(yī)師的執(zhí)業(yè)資格認(rèn)定，醫(yī)用漢方制劑由西醫(yī)師處方使用，因此其說明書中功能主治表述主要采用癥狀加西醫(yī)病名的表述和管理方式，沒有遵照古籍經(jīng)典的相關(guān)論述來表述。反觀我國，中醫(yī)藥傳承源遠(yuǎn)流長，尤其是《中醫(yī)藥法》的公布和實施，更是為繼承和弘揚(yáng)中醫(yī)藥、保障和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展提供了助力。經(jīng)典名方制劑的上市應(yīng)更好的促進(jìn)中醫(yī)師學(xué)好經(jīng)典、用好經(jīng)典、傳承和弘揚(yáng)好經(jīng)典，因此在我國經(jīng)典名方制劑說明書【功能主治】項不應(yīng)參考日本漢方制劑的表述和管理方式，但是對于說明書中安全性信息的撰寫和更新上可借鑒日本漢方制劑的相關(guān)經(jīng)驗。建議相關(guān)部門在制定相關(guān)政策和技術(shù)要求時充分發(fā)揮中醫(yī)藥行業(yè)專家的力量，做好頂層設(shè)計，不忘初心，通過經(jīng)典名方審評審批和上市進(jìn)一步推動中醫(yī)藥經(jīng)典的傳承與發(fā)展。

[1] 中華人民共和國商務(wù)部.日本藥品注冊技術(shù)要求[EB/OL].http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c6.action.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則[S].2006.

[3] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，一般用漢方製剤承認(rèn)基準(zhǔn)の改正について[S].2012.

[4] 楊瑾.加茂智嗣.能瀨愛加，漢方藥在日本的發(fā)展現(xiàn)狀[J].中草藥，2016，47(15)，：2771-2774.

[5] 厚生省薬務(wù)局，醫(yī)療用配合剤の取扱いについて[S].1980.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)[S].2017.

[7] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，コタロー十全大補(bǔ)湯エキス細(xì)粒[S].2012.

[8] 日本漢方生薬製剤協(xié)會醫(yī)療用漢方製剤委員會有用性研究部會.醫(yī)療用漢方製剤2012-148処方の添付文書情報[M].東京都：日本漢方生薬製剤協(xié)會，2012：84-87.

[9] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ小柴胡湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[10]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ苓桂朮甘湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[11]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ大黃甘草湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

[12]獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)，ツムラ補(bǔ)中益気湯エキス顆粒(醫(yī)療用)[S].2014.

BasicContrastiveAnalysisofDrugInstructionofEthicalkampoextractproductinJapanandEthicalNewTCMsinChina

XueFeiran*，ZhouBei

(CenterforDrugEvaluationChinaFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China)

This paper analyzed the drug instruction of Ethical kampo extract product in Japan and contrasted with the writing requirement of the drug instruction of Ethical New TCMs in China，the functions and indications in the drug instruction for the some prescription produced by different drug manufacturers are of more standard and uniform in China，but the safety information are more completed and unified in Japan.So in fact，it should not refer the functions and indications in the drug instruction of Kampo formulation for prescription in Japan but it is necessary to imitate the writing and updating experience of safety information for the classical representative famous prescriptions in China.

Ethical kampo extract product；drug instruction；registration management

2012年度中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(201207009)

] 薛斐然，審評員，研究方向：中藥新藥臨床試驗設(shè)計與評價；E-mail:xuefr@cde.org.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.6.027

2017-05-18)

*[