基于電子舌評價的小兒消積止咳口服液矯味技術研究△

賀鳳成，董金平，王永剛，楊梅，黃傳亮，張貴民，蘇瑞強*

(1.魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.中藥制藥共性技術國家重點實驗室，山東 臨沂 276006； 3.山東省中藥制藥新技術重點實驗室，山東 臨沂 276006)

·中藥工業(yè)·

基于電子舌評價的小兒消積止咳口服液矯味技術研究△

賀鳳成1，2，3，董金平1，王永剛1，2，3，楊梅1，2，3，黃傳亮1，張貴民1，2，3，蘇瑞強1，2，3*

(1.魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.中藥制藥共性技術國家重點實驗室，山東 臨沂 276006； 3.山東省中藥制藥新技術重點實驗室，山東 臨沂 276006)

目的：研究小兒消積止咳口服液制劑矯味方法，以提高小兒患者用藥的順應性。方法：以β-環(huán)糊精包合技術為研究切入點，結(jié)合矯味劑協(xié)同作用，采用電子舌智能評價技術對制劑矯味效果進行表征，優(yōu)選最佳矯味工藝。結(jié)果：優(yōu)化無糖型制劑矯味工藝，確定β-環(huán)糊精∶木糖醇∶三氯蔗糖∶薄荷腦的配比為3∶10∶0.05∶0.05。結(jié)論：本研究建立的矯味方法操作簡單、效果明顯，有效地改善了小兒消積止咳口服液制劑口感，顯著提高了患者用藥的依從性。

小兒消積止咳口服液；矯味；電子舌；β-環(huán)糊精；包合

小兒消積止咳口服液由炒山楂、枳實、枇杷葉、連翹等十味中藥精制而成，具有清熱肅肺、消積止咳之功能[1]，主要用于小兒食積咳嗽的治療，療效顯著。由于組方成分的特異性，其口感很苦，單純添加矯味劑難以完全掩蓋不良氣味[2]，一直以來因其口味不佳導致小兒服用順應性差。

β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)為特殊的略呈錐形的桶狀結(jié)構(gòu)，外部和兩端為親水性，內(nèi)部為疏水性，可作為主體包合多種適當?shù)目腕w，具有掩蓋藥物的不良氣味、增加揮發(fā)油的溶解度、提高藥物生物利用度、提高藥物的穩(wěn)定性等特點[3-6]。

電子舌(Electronic-Tongue)又稱味覺傳感器或味覺指紋分析儀，是一種主要由交互敏感傳感器陣列、信號采集電路和基于模式識別的數(shù)據(jù)處理方法組成的現(xiàn)代化定性定量分析檢測儀器[7]。可以模擬人體味覺系統(tǒng)，從味覺傳感器的化學信號分析出“味道”的信息，進行識別檢測[8]。與人體舌感覺相比，電子舌具有客觀性強、重復性好、抗疲勞工作、檢測響應快、標準化控制、對人健康危害小的優(yōu)點[9]。近年來，電子舌技術在中藥領域的研究逐年增多，但多數(shù)是對各味藥材進行研究[7，10-12]，在中成藥制劑方面的研究少見報道[13]。

本研究通過β-環(huán)糊精包合掩味并添加矯味劑的綜合方法對小兒消積止咳口服液進行矯味研究，采用電子舌技術對制劑矯味工藝進行評價，確定最佳矯味工藝，改善成品口感。

1 儀器與材料

1.1 儀器

TS-5000Z智能味覺分析系統(tǒng)(日本INSENT公司)。TS-5000Z，即電子舌采用了同人舌味覺細胞工作原理相類似的人工脂膜傳感器技術，可以客觀數(shù)字化地評價食品或藥品等樣品的苦味、澀味、酸味、咸味、鮮味、甜味等基本味覺感官指標，同時還可以分析苦的回味、澀的回味和鮮的回味(豐富性)。

1.2 材料

小兒消積止咳口服液樣品5個，1號樣為魯南厚普制藥有限公司提供，2～5號樣品為中藥制藥共性技術國家重點實驗室提供，經(jīng)魯南厚普分析中心檢測各項指標符合質(zhì)量標準規(guī)定。

2 方法

2.1 供試品制備

樣品供配液按照2015年版《中華人民共和國藥典》小兒消積止咳口服液工藝進行制備；制劑工藝添加β-環(huán)糊精和不同矯味劑，具體情況見表1。

表1 5個樣品制劑工藝表

2.2 電子舌檢測

按照TS-5000Z電子舌標準操作規(guī)程(SOP)進行操作，將參比溶液(人工唾液)的電勢設置為零點，測定5個口服液樣品的電勢與零點電勢的差值被認定為基本味(即藥物進入口腔后最初感受到的味道)。傳感器經(jīng)過參比溶液(人工唾液)清洗后，再次測得電勢與零點電勢的差值被認定為回味(即藥物被吞咽之后持久性留在口中的余味)。口服液樣品不經(jīng)過其他處理，直接進樣檢測。用于分析的傳感器見表2。

2.3 數(shù)據(jù)處理方法

運用電子舌自帶的DBMS數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對傳感器采集的原始數(shù)進行味覺特征分析。

表2 分析的傳感器

3 結(jié)果

3.1 電子舌分析的味覺數(shù)據(jù)及雷達分析圖

電子舌分析的所有數(shù)據(jù)均是以人工唾液為參比的絕對輸出值，各樣品味覺數(shù)據(jù)結(jié)果見表3。

每個樣品響應的雷達圖能直觀地反應樣品各電極的響應值大小，便于對樣品響應值情況進行比較，可以整體把握味覺情況。以RefSol參比溶液為基準的樣品雷達圖見圖1，有效指標雷達圖見圖2。

表3 味覺數(shù)據(jù)

圖1 以RefSol參比溶液為基準的樣品雷達圖

圖2 有效評價指標雷達圖

以基準溶液的輸出為無味點，除了酸味外其他指標的無味點均為0，因為基準溶液中含有少量的酸，故酸味的無味點為-13。通常將大于無味點的味覺項目作為評價對象，值在無味點以下的可以判斷該樣品沒有此味道。

從圖1和表3可見，各口服液樣品沒有酸味和豐富性，因此選擇除酸味和豐富性以外的其他味覺指標作為有效的評價指標。由圖2可見，5個口服液樣品最突出的味覺特征是苦味和鮮味。

3.2 苦味方面分析

5個口服液樣品苦味和苦味回味折線圖見圖3～4。結(jié)果表明，1號口服液的苦味最大，苦味值為8.31，2、3、4、5號口服液的苦味很接近，表現(xiàn)在數(shù)值上則為數(shù)值的差異小于0.5個刻度，其中3號口服液的苦味值是最小的，與1號相比，苦味降低了0.86個刻度，感官評價員是可以分辨其差異的。由圖4可見，5個口服液的苦味回味差異比較小，且數(shù)值均在1以下，可見該口服液的苦味物質(zhì)很容易被洗脫。綜合苦味和苦味回味結(jié)果，3號口服液的矯味配方對于苦味的降低效果最好。

圖3 5個口服液樣品的苦味折線圖

圖4 5個口服液樣品的苦味回味折線圖

3.3 澀味方面分析

5個口服液樣品澀味和澀味回味折線圖見圖5，從圖5中可以看出，矯味配方的不同對口服液的澀味也有一定的影響，與1號樣品相比，其他4種矯味配方均使?jié)督档投鴮е聺兜幕匚队兴龃?，尤其?號，澀味是最小的，而澀味的回味卻是最大的。但是，由于5個樣品的味覺數(shù)值差異很小，均在0.5個刻度以下，故人們很難分辨其差異。

3.4 鮮味方面分析

5個口服液樣品鮮味折線圖見圖6，鮮味是由樣品中的氨基酸或核酸引起的，由于口服液樣品為中藥制劑，藥材中含有的氨基酸等成分使得口服液也具有一定的鮮味。圖6表明，1號樣品的鮮味值最大，與1號相比，2～5號樣品的鮮味顯著降低，降幅在一個刻度左右，尤其是2號樣品，鮮味值為17.39，與1號相差1.67個刻度。

圖5 5個口服液樣品的澀味與澀味回味折線圖

圖6 5個口服液樣品的鮮味的折線圖

3.5 樣品味覺指標分析

圖7 5個口服液樣品的有效味覺指標折線圖

5個樣品味覺指標分析見圖7，通過味覺分析可知，苦味和鮮味是小兒消積止咳口服液最突出的味覺特征，且5個口服液之間存在一定的差異，其中1號樣品的各個味覺指標的數(shù)值均是最大的，5個樣品在澀味、澀味回味和苦味回味方面差異較小。

3.6 重現(xiàn)性考察

每個樣品做4次循環(huán)，去掉第1次循環(huán)取后3次，從圖8中可以看出，傳感器響應穩(wěn)定，有較好的重現(xiàn)性，故認為數(shù)據(jù)有效。

圖8 5個口服液樣品3次循環(huán)測試的響應折線圖

3.7 主成分分析

由表4可知，第一主成分貢獻率為86.64%，第二主成分貢獻率為8.08%，兩個主成分累積區(qū)分貢獻率為94.72%。從主成分分析圖上可以看出，5個口服液之間的差異主要表現(xiàn)在第一主成分上。由圖9可見，3、4、5號樣品的味道最為接近，1號和2號樣品與其他樣品在第一主成分上的差異很大，故可見，3、4、5號樣品矯味后味覺特征較接近，1、2號矯味配方的不同味覺差異也較大，且不同樣品之間的差異主要表現(xiàn)在鮮味和苦味上。

表4 味覺指標貢獻值

圖9 5個口服液樣品的主成分分析圖

4 結(jié)論

味覺分析系統(tǒng)不僅可以測試小兒消積止咳口服液的味覺特征，還可以量化其味覺差異，可克服人工評價的主觀差異，使矯味效果評價更客觀。

小兒消積止咳口服液最突出的味覺特征是苦味、鮮味，還有一定的澀味和苦、澀味回味。通過測定可見，1號樣品的苦味和鮮味最大，且遠大于其他4個樣品，差異均在1個刻度以上，即具有顯著的差異。2～5號樣品添加矯味劑為三氯蔗糖和木糖醇，三氯蔗糖甜度高，是蔗糖的600～650倍，口味純正，能量值為0，不會引起肥胖，木糖醇甜度相當于蔗糖，熱量相當于蔗糖的60%，是蔗糖理想的替代品，所以開發(fā)無糖型制劑規(guī)格可以顯著改善口感。

2～5號樣品的苦味、澀味和鮮味在數(shù)值上差異較小，表現(xiàn)在數(shù)值上差異也在0.5個刻度以下，感官評價不易分辨其差異。5種矯味配方中，3號矯味后苦味和苦味回味均為5個當中最小。

本研究還進行了添加不同配比的β-環(huán)糊精實驗，加入量分別為1%、2%、3%、4%、5%，考察成品的澄清度和穩(wěn)定性，通過穩(wěn)定性試驗，確定添加3%β-環(huán)糊精為最佳工藝。

通過儀器評價及數(shù)據(jù)整合分析，優(yōu)選最佳矯味工藝配方為β-環(huán)糊精∶木糖醇∶三氯蔗糖∶薄荷腦=3∶10∶0.05∶0.05。該工藝成本相對較低，制劑穩(wěn)定性好、口感好，可作為開發(fā)無糖型新規(guī)格制劑中矯味劑的配比。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2] 吳飛，趙春草，馮怡，等.中藥口服制劑矯味研究的探討[J].中國新藥雜志，2015，24(8)：893-899.

[3] 李云，孫利偉，趙勝芳，等.β-環(huán)糊精包合技術在中藥藥劑中的應用[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2009，3(1)：189-191.

[4] 胡伊力格其.β-環(huán)糊精包合技術在中藥制劑中的應用概述[J].山東中醫(yī)藥雜志，2015，34(11)：892-894.

[5] 陳娟，陳文豪，王瑞，等.中藥復方愈潰膠囊中揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合工藝[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(14)：19-22.

[6] NAO ONO，YUJI MIYAMO，TAKAKO，et al.Reduction of Bitterness of Antihistaminic Drugs by Complexation with β-cyclodertrins[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2011，100(5)：1935-1937.

[7] 杜瑞超，王優(yōu)杰，吳飛，等.電子舌對中藥滋味的區(qū)分辨識[J].中國中藥雜志，2013，38(2)：155-160.

[8] 曾燕，郭蘭萍，王繼永，等.基于電子舌技術的不同來源黃芩藥材味覺信息分析及味覺信息與主要化學成分的相關性研究[J].中國現(xiàn)代中藥，2015，17(11)：1139-1147.

[9] 姜莎，陳芹芹，胡雪芳，等.電子舌在紅茶飲料區(qū)分辨識中的應用[J].農(nóng)業(yè)工程學報，2009，25(11)：345-349.

[10]武 琳，駱德漢，邵雅雯，等.基于電子舌技術的辛味中藥材鑒別研究[J].傳感器與微系統(tǒng)，2012，31(10)：48-50.

[11]梁曉光，吳飛，王優(yōu)杰，等.基于現(xiàn)代電子舌技術的傳統(tǒng)苦味中藥黃連的苦味物質(zhì)基礎研究[J].中國中藥雜志，2014，19(17)：1333-1344.

[12]吳飛，杜瑞超，洪燕龍，等.電子舌在鑒別中藥枳實藥材產(chǎn)地來源中的應用[J].中國藥學雜志，2012，47(10)：808-812.

[13]宋波，程艷菊，操鋒，等.電子舌在六神-β-環(huán)糊精組合物掩味研究中的應用[J].中國新藥雜志，2015，24(19)：2259-2265.

StudyonTasteMaskingofXiao’erXiaojiZhikeOralLiquidBasedonTechnologyofElectronic-Tongue

HEFengcheng1，2，3，DONGJinping1，WANGYonggang1，2，3，YANGMei1，2，3，HUANGChuanliang1，ZHANGGuimin1，2，3，SURuiqiang1，2，3*

(1.LunanPharmaceuticalGroupCo.，Ltd.，Linyi276006，China； 2.StateKeyLaboratoryofGenericManufactureTechnologyofChineseTraditionalMedicine，Linyi276006，China； 3.ShandongProvincialKeyLaboratoryofNewManufactureTechnologyofChineseTraditionalMedicine，Linyi276006，China)

Objective：To study the optimal method for taste-masking of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid to improve medication compliance in Children patients.Methods：The study adoptsβ-cyclodextrin inclusion technique and the synergy of the flavoring agents，the effect of taste-masking was evaluated by the intelligent evaluation of electronic tongue aiming at optimizing the taste-masking method.Results：It is confirmed that the ratio ofβ-cyclodextrin and xylitol and sucralose and menthol was 3∶10∶0.05∶0.05.Conclusion：The method is simple and obvious，it improves effectively the taste and smell of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid，and medication compliance of children patients.

Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid；taste-masking；electronic tongue；β-cyclodextrin；inclusion

山東省自主創(chuàng)新專項計劃項目(2013CXC20001)

] 蘇瑞強，研究員，研究方向：藥品生產(chǎn)工藝技術研究與新產(chǎn)品研發(fā)，Tel：(0539)8336079，E-mail：ruiqiangsu@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.6.023

2016-05-24)

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