細(xì)胞自噬與心肌肥厚

宋潔，李樂(lè)

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細(xì)胞自噬與心肌肥厚

宋潔，李樂(lè)

310014 杭州，浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)特有的一種進(jìn)化上高度保守的代謝過(guò)程，通過(guò)降解功能異?；蝈e(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以及受損或老化的細(xì)胞器來(lái)維持細(xì)胞能量的提供、物質(zhì)的循環(huán)以及細(xì)胞的自我更新。研究發(fā)現(xiàn)自噬與多種心血管疾病關(guān)系密切，而在心肌肥厚中也發(fā)現(xiàn)有自噬的發(fā)生。Nakai 等[1]觀察到小鼠敲除5 基因后抑制自噬，導(dǎo)致心肌肥厚，并且有多項(xiàng)研究表明，自噬減弱可促進(jìn)心臟肥厚反應(yīng)，但兩者關(guān)系的具體機(jī)制尚未闡明。本文對(duì)近期關(guān)于自噬與心肌肥厚的關(guān)系研究作一綜述。

1 細(xì)胞自噬的基本過(guò)程

目前自噬可以分為巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy），其中巨自噬研究最為成熟。巨自噬是底物蛋白被一種雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬小泡，自噬小泡的外膜與溶酶體膜或者液泡膜融合，釋放包裹底物蛋白的泡狀結(jié)構(gòu)到溶酶體或液泡中，并最終在一系列水解酶的作用下將其降解的過(guò)程，用以維持內(nèi)環(huán)境能量的平衡以及高分子的合成。在微自噬中，底物蛋白通過(guò)溶酶體膜或者液泡內(nèi)膜的內(nèi)陷進(jìn)行包裹并降解。分子伴侶介導(dǎo)的自噬特點(diǎn)是選擇性地降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基酸序列 KFERQ。分子伴侶鑒別出該序列后溶酶體相關(guān)性膜蛋白（lysosome-associated membrane protein，LAMP）2A促進(jìn)蛋白將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中進(jìn)行降解。目前微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬在心血管疾病中的意義并未具體闡明[2]。

細(xì)胞自噬過(guò)程中有多種相關(guān)蛋白參與，如促凋亡蛋白 B 淋巴細(xì)胞瘤 2 家族的成員 Bcl2/腺病毒 E1B 相互作用蛋白 3（BNIP3）、酵母自噬基因 Atg6 的同系物 Beclin-1、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate activated protein kinase，AMPK）及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、叉頭蛋白 O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）、溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（LAMP-2）等[3]。自噬過(guò)程中的相關(guān)基因目前已克隆出 36 種。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)饑餓、缺血等應(yīng)激情況時(shí)，將啟動(dòng)自噬相關(guān)基因。

自噬的基本過(guò)程主要分為四步：自噬的誘導(dǎo)、自噬體的形成、自噬溶酶體的形成和內(nèi)容物的降解。自噬過(guò)程受到復(fù)雜的上游信號(hào)通路的調(diào)控，mTOR 是其控制中樞，當(dāng)細(xì)胞受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、細(xì)胞因子、ATP 和應(yīng)激反應(yīng)等影響時(shí)，會(huì)自行調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和代謝，間接激活或抑制 mTOR。例如細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，生長(zhǎng)因子能夠激活磷脂酰肌醇 3 激酶 I（phosphatidylinositol 3-kinase-I，PI3K-I）蛋白，并通過(guò)絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinases，Akt）信號(hào)通路來(lái)激活 mTOR。若營(yíng)養(yǎng)不充足的情況下或存在 mTOR 抑制劑如雷帕霉素等，mTOR 被抑制。mTOR 還可被絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2 通路激活，被 AMPK、p53（一種腫瘤抑制基因，53 kD 的蛋白質(zhì)）或基因毒性應(yīng)激抑制，從而間接影響細(xì)胞自噬。細(xì)胞自噬也可被B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等直接抑制或激活。除了化學(xué)信號(hào)能調(diào)控細(xì)胞自噬，本身物理過(guò)程對(duì)自噬也有影響。最近的科學(xué)研究提出了活化心肌細(xì)胞自噬作為心肌肥厚新型的治療途徑，可研究通過(guò)調(diào)控自噬的影響因素來(lái)預(yù)防或治療心肌肥厚，顯示其將來(lái)的治療前景。

2 細(xì)胞自噬與心肌肥厚

2.1 自噬與心肌肥厚的關(guān)系

隨著工業(yè)的不斷發(fā)展，心力衰竭的發(fā)病率和死亡率正在不斷上升，已成為目前心血管疾病研究的熱點(diǎn)，而心肌肥厚是心力衰竭的主要病因之一[4]。

心臟需要通過(guò)不斷泵血以提供身體氧氣和營(yíng)養(yǎng)，為了維持其消耗的高能量，因此心臟配備多個(gè)復(fù)雜的生物系統(tǒng)以適應(yīng)環(huán)境的變化。心臟增長(zhǎng)（肥厚）、血管生成和代謝可塑性是維持心臟穩(wěn)態(tài)的重要過(guò)程，但長(zhǎng)期的心肌肥厚最終會(huì)導(dǎo)致心力衰竭并增加猝死的發(fā)生率。生理性心肌肥厚通常發(fā)生在正常孩子的生長(zhǎng)或女性懷孕期間，也可由體育鍛煉所致。相比之下，病理性肥厚可由長(zhǎng)期異常的血流動(dòng)力學(xué)變化、高血壓、心肌梗死等心血管疾病引起，且多是不可逆的。病理性肥厚與纖維化、毛細(xì)血管稀疏、促炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞功能障礙等因素有關(guān)，而這些復(fù)雜的反應(yīng)將導(dǎo)致適應(yīng)不良的心肌重塑和心力衰竭。

近年來(lái)，自噬作為一種新的程序性細(xì)胞死亡方式吸引了廣大研究者的關(guān)注。自噬是細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種壓力而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的胞內(nèi)代謝機(jī)制，是將胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器運(yùn)輸?shù)饺苊阁w內(nèi)進(jìn)行消化降解的過(guò)程。正常水平的自噬可以保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境刺激的影響，但自噬過(guò)度或自噬不足卻可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。心肌細(xì)胞自噬對(duì)維持心肌功能具有重要作用[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在新生乳鼠心肌細(xì)胞中用 siRNA 敲除自噬相關(guān)基因7 后自噬減弱，心肌細(xì)胞明顯肥大，在體實(shí)驗(yàn)也得出相似結(jié)論，給予新生大鼠 Atg7-RNAi 抑制自噬后，大鼠心臟出現(xiàn)明顯的心肌肥厚特征[6]。還有研究推斷細(xì)胞自噬可以導(dǎo)致細(xì)胞萎縮從而抑制細(xì)胞增大[7]。晏浩等[8]發(fā)現(xiàn)，CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 β（CCAAT-enhancer-binding protein β，C/EBPβ）或作為重要的自噬調(diào)控因子，在心肌肥厚發(fā)生過(guò)程中也受到抑制。橫向主動(dòng)脈縮窄手術(shù)引起的壓力超負(fù)荷的小鼠模型中，抑制了 microRNA-30a 從而降低自噬的水平并且加速了心肌肥厚的發(fā)展[9]。Oyabu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，心臟5 缺失的特異性小鼠，在血管緊張素II或壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚中，自噬起著重要的作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)心臟自噬機(jī)制受損時(shí)，將導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌病。

抑制心肌肥厚主要有阻斷蛋白合成信號(hào)通路和上調(diào)蛋白分解信號(hào)通路兩種途徑，而自噬是上調(diào)蛋白分解的有效途徑?，F(xiàn)已有研究顯示，心肌肥厚經(jīng)常與錯(cuò)誤折疊蛋白和受損細(xì)胞器的聚集有關(guān)，它們都可以通過(guò)自噬清除[11]。但是在心肌肥厚中，自噬的適應(yīng)性與不適應(yīng)性的界限還是很模糊的，兩者具體的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。

2.2 自噬參與心肌肥厚的相關(guān)通路

2.2.1 mTOR 抑制途徑 通常認(rèn)為抑制 mTOR 是激活自噬的經(jīng)典信號(hào)途徑。mTOR 是一個(gè)非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它屬于磷脂酰肌醇相關(guān)激酶家族[12]。mTOR 在代謝器官包括肝臟、骨骼肌和脂肪組織中起重要作用。它能調(diào)節(jié)能量和蛋白質(zhì)在細(xì)胞和全身水平上的平衡。雖然心臟不是代謝器官，但它需要消耗最高的能量 ATP，并依靠高度復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制來(lái)優(yōu)化能量利用和蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)，從而確保其在生理和病理?xiàng)l件下功能的正常運(yùn)作。

研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)抑制 mTOR 可能不足以改善心肌肥厚，因?yàn)樗芤l(fā)小鼠心臟重量的增加。相反的是，用 mTOR 抑制劑雷帕霉素來(lái)治療，可以通過(guò)過(guò)表達(dá) Akt 來(lái)顯著改善心肌肥厚?？梢?jiàn) mTOR 在誘導(dǎo)心肌肥厚中的機(jī)制復(fù)雜[13]，其中 AMPK/mTOR 途徑是一個(gè)很重要的自噬相關(guān)途徑。

AMPK已被證明是自噬的一個(gè)重要正調(diào)控因子。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AMPK 能夠通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物 1（mTOR complex 1，mTORC 1）信號(hào)通路來(lái)刺激自噬從而抑制心肌肥厚。

mTOR 包括兩個(gè)功能不同的復(fù)合物，分別為哺乳動(dòng)物中的 mTORC1 和mTORC2，mTORC1包括mTOR 調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（regulated associated protein of mTOR，Raptor）、雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物亞基 LST8（target of rapamycin complex subunit LST8，mLST8）和富脯氨酸 Akt底物 40 kD（proline-rich Akt substrate of 40 kD，PRAS40），mTORC2 包括雷帕霉素不敏感的 mTOR 伴侶蛋白（regulated-insensitive companion of mTOR，Rictor）、mLST8、富脯氨酸蛋白 5（proline-rich protein 5，PRR5）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein 1，SIN1，又稱MIP1）。由細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬具有mTORC1 依賴性。此外，mTOR 抑制劑雷帕霉素能夠強(qiáng)效活化自噬，甲狀腺激素能夠抑制自噬引起肥厚。

AMPK 通過(guò)磷酸化并激活 mTORC1 的負(fù)性調(diào)控因子結(jié)節(jié)性硬化蛋白 2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）來(lái)抑制 mTORC1。此外，AMPK 能夠通過(guò)抑制 mTORC1 來(lái)促進(jìn)自噬并保護(hù)由酒精暴露誘導(dǎo)的心肌功能障礙。在肥厚的心臟中，由于心肌細(xì)胞收縮力的提高導(dǎo)致能源供應(yīng)不足。Li 等[14]研究表明，在肥厚的心肌中 mTORC1 被激活，同時(shí)降低細(xì)胞自噬。AMPK 的活化促使 mTORC1 的下游靶標(biāo)真核起始因子 4E 結(jié)合蛋白 1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）和 p70 核糖體蛋白 S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）失活，說(shuō)明AMPK/mTORC1 通路誘導(dǎo)的自噬可能在心肌肥厚中起著重要的作用。并且研究顯示在小鼠遭受壓力超負(fù)荷后進(jìn)行 5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷（5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside，AICAR）治療，mTORC2 的下游信號(hào)分子 Akt（Ser308 和 Ser473）的磷酸化并沒(méi)有發(fā)生變化，說(shuō)明 mTORC2 在 AMPK 誘導(dǎo)的自噬中并沒(méi)有起到作用。

Xie 等[15]發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠通過(guò) AMPK 通路誘導(dǎo)自噬來(lái)緩解由慢性間歇缺氧引起的心肌肥厚。還有研究發(fā)現(xiàn)葛根素也可通過(guò) AMPK/mTOR 介導(dǎo)的通路來(lái)恢復(fù)細(xì)胞自噬從而保護(hù)心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡[16]。

在壓力超負(fù)荷引起的心肌肥厚中，AMPKα1和 AMPKα2的含量升高，AMPK 的激活能促進(jìn)能量的產(chǎn)生，而又有報(bào)道稱，AMPKα2的缺乏能促進(jìn)心肌肥厚，因此，AMPK 與心肌肥厚的具體關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

除了 AMPK/mTOR 途徑激活自噬來(lái)降低心肌肥厚外，還有許多其他的信號(hào)通路通過(guò)抑制 mTOR 來(lái)參與自噬的調(diào)節(jié)，例如 PI3K-I/Akt（磷脂酸肌醇-3 激酶通路）以及 MAPK/ERK1/2（有絲分裂原激活蛋白激酶通路）等。

早前Jia 等[17]對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)產(chǎn)生心肌損傷的大鼠進(jìn)行皮下注射apelin-36，5 d 后發(fā)現(xiàn)心肌損傷減輕，心肌收縮力增強(qiáng)，心臟功能有所改善。肖凌[18]前期研究發(fā)現(xiàn)，apelin-13 能夠以濃度依賴性和時(shí)間依賴性的方式促 LC3-II/I和 Beclin 1 表達(dá)，自噬抑制劑 3-MA 可通過(guò)抑制 apelin 來(lái)促進(jìn)大鼠 H9c2 心肌細(xì)胞肥大，并經(jīng)研究得出結(jié)論，PI3K-自噬途徑介導(dǎo) apelin-13 能夠促大鼠 H9c2 心肌細(xì)胞分泌 IL-8。

還有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)育及 DNA 損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因 1（regulated in DNA damage and development 1，REDD1，也稱為 RTP801、DDIT4 和 Dig2）通過(guò)提高自噬來(lái)降低心肌肥厚。REDD1 是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，可激活上游蛋白 p53，p53 蛋白主要通過(guò)活化 AMPK 抑制 mTOR 通路，從而增強(qiáng)自噬[19]。人類 p53 基因是一種抑癌基因，DNA 損傷、缺氧等胞內(nèi)應(yīng)激環(huán)境均可誘導(dǎo) p53 基因活化，活化后的 p53 基因能夠通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等[20]。近來(lái)研究表明，p53 也參與自噬的調(diào)節(jié)，多與 mTOR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[21]，p53 蛋白作為細(xì)胞核內(nèi)一種促自噬的轉(zhuǎn)錄因子，以依賴轉(zhuǎn)錄的方式參與自噬過(guò)程。REDD1 同時(shí)又作為 TSC1-TSC2 上游分子參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可負(fù)性調(diào)節(jié) mTOR[22]，因此它被認(rèn)為是 mTOR 抑制劑。p53 蛋白因其胞內(nèi)定位不同而功能各異，在細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)自噬，而在胞質(zhì)中主要發(fā)揮抑制作用[23]。因此，REDD1 在不同的環(huán)境中的生物學(xué)效應(yīng)與 mTOR 的促進(jìn)或抑制緊密相關(guān)。已證明 REDD1 能夠誘導(dǎo)自噬。Liu 等[19]研究表明，RNAi 減少 REDD1，從而加劇了由去氧腎上腺素（phenylephrine，PE）誘導(dǎo)的心肌肥厚，表現(xiàn)為肥厚性標(biāo)記例如心鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的增多，以及細(xì)胞表面積的增大。另外，研究發(fā)現(xiàn) ERK1/2 通路參與到 REDD1 影響的細(xì)胞肥大中，REDD1 的缺失會(huì)惡化由 PE 誘導(dǎo)的心肌肥厚并伴隨 ERK1/2 的激活。Molitoris 等[24]研究表明，REDD1 有利于地塞米松治療后的淋巴細(xì)胞自噬的活化。另有報(bào)道稱REDD1 可在由 mTOR 抑制誘導(dǎo)的自噬中發(fā)揮作用[25]。

王維[26]研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與了 SHR 大鼠心肌肥厚的病變過(guò)程，而 Akt/IKBa/NF-κBp65 信號(hào)通路的表達(dá)提示 NF-κBp65 信號(hào)通路通過(guò)調(diào)解氧化應(yīng)激參與調(diào)節(jié)自噬。

小檗堿能夠通過(guò)抑制 mTOR、p38 和 ERK1/2/MAPK 信號(hào)通路來(lái)提高細(xì)胞自噬，從而改善心肌肥厚小鼠模型中的心室重構(gòu)[27]。

mTOR 作為自噬過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)分子，是研究自噬與心肌肥厚關(guān)系的重點(diǎn)，因此目前多數(shù)研究都是從 mTOR 著手再延伸至上下通路。且多數(shù)研究認(rèn)為心肌肥厚抑制了自噬，為了減輕心肌肥厚，激活自噬可能是有效的治療途徑之一。AMPK 和 p53 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是 mTOR 的負(fù)性調(diào)節(jié)，能夠促進(jìn)自噬，因此這兩者是目前研究自噬與心肌肥厚關(guān)系的熱點(diǎn)。

2.2.2 直接調(diào)控自噬途徑 在轉(zhuǎn)錄水平上，F(xiàn)OXO 轉(zhuǎn)錄因子家族作為自噬的正向調(diào)控因子，可以直接參與自噬的調(diào)控，激活5、12、微管相關(guān)蛋白 1 輕鏈 3（microtubule-associated protein 1 light 3，1lc3）、-1 等多種自噬的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。有研究指出，心臟特異性過(guò)表達(dá) FOXO1 能夠增強(qiáng)心肌自噬，并改善心肌肥厚。而將3 基因敲除，小鼠的心臟發(fā)生肥厚現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3 可通過(guò)上調(diào)自噬水平使心肌肥厚的心臟體積縮小，但不改變細(xì)胞肥大的病理學(xué)特征[28]，可見(jiàn) FOXO3 不能真正意義上地減輕心肌肥厚。因此，F(xiàn)OXO 與心肌肥厚的具體關(guān)系需進(jìn)一步研究。

Zhang 等[29]研究自噬相關(guān)基因程序性細(xì)胞死亡 5（programmed cell death 5，PDCD5）在 β-腎上腺素能刺激的心臟重構(gòu)中的作用，發(fā)現(xiàn) PDCD5 過(guò)表達(dá)有助于心臟功能的改善，并且能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，來(lái)抑制由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)。目前研究發(fā)現(xiàn)，PDCD5 是一種自噬調(diào)控因子[30-31]，也是一種腫瘤抑制因子和促凋亡因子，因此可進(jìn)一步研究 PDCD5 與心肌肥厚的具體關(guān)系。

自噬一般都是由多種因素互相影響調(diào)控，很少由某一因子直接影響，因此尋找直接影響因子會(huì)相對(duì)困難，但不失為一個(gè)研究方向。

2.2.3 自噬-溶酶體途徑 成熟的自噬體與溶酶體融合后形成自噬溶酶體是自噬的一個(gè)重要步驟。目前認(rèn)為參與到自噬體和內(nèi)涵體/溶酶體融合中的蛋白質(zhì)有溶酶體相關(guān)膜蛋白 1（LAMP-1）、小 GTP 酶 Rab7、細(xì)胞骨架蛋白等[32]。LAMP-2 也參與到自噬的調(diào)節(jié)中。有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體貯積癥是心肌細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中，由于 LAMP-2 的缺乏導(dǎo)致自噬溶酶體途徑發(fā)生缺陷，自噬過(guò)程不能正常進(jìn)行導(dǎo)致的心肌疾病[33]。有臨床報(bào)道，患有溶酶體貯積癥的病人表現(xiàn)出一種致命的肥厚性心肌病[2]?？梢?jiàn)自噬-溶酶體降解途徑對(duì)于心肌肥厚也有重要的影響。

還有報(bào)道稱在黏多糖貯積癥 IIIB 的小鼠模型中，對(duì)心肌細(xì)胞的自噬進(jìn)行干擾，隨著時(shí)間的推移會(huì)發(fā)生心力衰竭[9]。黏多糖貯積癥是一種由于自噬受損引起的溶酶體貯積癥。Rifki 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，鼠 Ral 鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離刺激因子（Ral guanine nucleotide dissociation stimulator，RalGDS）是小 GTP 酶中 Ral 家族中的鳥(niǎo)嘌呤交換因子，心肌細(xì)胞自噬依賴 RalGDS 在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心室肥大中起重要作用。

自噬-溶酶體降解途徑是物理化學(xué)相結(jié)合的途徑，這也給了研究者們另一個(gè)研究思路。

3 總結(jié)

心肌肥厚容易誘發(fā)冠心病、腦出血、心律失常、心肌缺血、猝死等，因此為了能夠更有效地抑制心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展，其具體分子機(jī)制需要深入的研究。

本文綜述了近幾年細(xì)胞自噬在心肌肥厚中的作用，且研究顯示心肌細(xì)胞自噬在心肌肥厚中存在顯著影響，而自噬存在諸多的影響因素。自噬的調(diào)控因子，如 mTOR、AMPK 等可作為預(yù)防或治療心肌肥厚的靶點(diǎn)。例如雷帕霉素通過(guò)激活自噬來(lái)抑制蛋白合成。二甲雙胍能夠激活 AMPK 來(lái)上調(diào)自噬，防止壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭[35]。但是調(diào)控因子不止在心臟中起作用，也會(huì)在其他組織中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和自噬，這意味著它們會(huì)產(chǎn)生不必要的脫靶反應(yīng)，這就需要我們更深入地研究如何在心肌肥厚中通過(guò)自噬更高效地進(jìn)行選擇性清除蛋白。并且自噬的影響因子多是家族類型，其中包括多種復(fù)合物，每種復(fù)合物的作用可能是協(xié)同的，也可能是拮抗的，因此需要進(jìn)一步研究具體到哪種復(fù)合物是上調(diào)或下調(diào)自噬，或者說(shuō)自噬在心肌肥厚中具體的治療靶點(diǎn)仍有待解決。目前的許多研究得出的結(jié)論僅限于某個(gè)因子能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬來(lái)改善心肌肥厚，因此研究自噬對(duì)心肌肥厚的具體影響機(jī)制仍是目前的重點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.011

李樂(lè)，Email：lile_1856@163.com

2017-08-18