外泌體在心肌梗死治療中的新啟示

王海龍，孫長斌，田進(jìn)偉

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1心內(nèi)科，2心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱150001）

外泌體在心肌梗死治療中的新啟示

王海龍1，2，孫長斌1，2，田進(jìn)偉1，2

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1心內(nèi)科，2心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱150001）

0 引言

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病是最多發(fā)的心血管病，其中心肌梗死的發(fā)生率和死亡率高居全世界首位，其發(fā)生發(fā)展是動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的，隨著時(shí)間的變化，病理生理過程不斷地改變，導(dǎo)致不良的心肌重塑［1－3］．雖然在急性心梗后能做心臟搭橋，冠脈介入，恢復(fù)血管血流，減輕心臟損害，但仍需要新的治療方法促進(jìn)急性期后的心肌修復(fù)，減少不良的心肌重塑．目前通過干細(xì)胞移植治療心肌梗死，減少梗死范圍，修復(fù)心臟功能已成為研究熱點(diǎn)．最近實(shí)驗(yàn)［4］證明移植細(xì)胞不僅可以替代損傷的心肌細(xì)胞，更重要的是其釋放的外泌體具有恢復(fù)心功的能力．外泌體作為細(xì)胞和組織間的媒介，富含促進(jìn)血管生成，抗凋亡，促進(jìn)有絲分裂和促進(jìn)生長的因子，可誘導(dǎo)恢復(fù)心肌，減少心肌梗死范圍［5］．本文將闡述外泌體在心肌梗死方面治療中的新啟示和在臨床中的應(yīng)用前景．

1 外泌體的概述

1．1 外泌體的起源和組成 細(xì)胞釋放不同大小的囊泡，包含外泌體、微泡和凋亡體．其中外泌體直徑為30～150 nm［6－8］．干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞都能夠通過胞吐的方式釋放外泌體，例如，從慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞中分泌的miR-16能夠進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞中，控制內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的粘附和轉(zhuǎn)移能力［9］．此外，也可以從體液如尿液、血液、精液、前列腺液中分離提取．不同細(xì)胞起源的外泌體產(chǎn)生步驟基本近似．起初，細(xì)胞質(zhì)膜在環(huán)境改變的刺激下凹陷產(chǎn)生早期核內(nèi)體，之后早期核內(nèi)體與溶酶體會(huì)合，以便一些細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入早期核內(nèi)體，形成腔內(nèi)小囊泡．這時(shí)的早期內(nèi)體便轉(zhuǎn)成晚期核內(nèi)體，也叫多囊泡體．接著晚期核內(nèi)體與細(xì)胞膜融合，將其含有的大量小囊泡分泌到細(xì)胞外，即形成外泌體［10－12］．外泌體包含一組特定的和相似的表面蛋白如 CD9，CD63，CD81等，其從細(xì)胞中釋放主要受 RABGTPase（Rab27a／b和 Rab35）的控制［13］；另一方面，缺氧、發(fā)熱、酒精處理等外界環(huán)境的變化能影響外泌體的分泌和其蛋白質(zhì)含量的變化［14－15］．

1．2 外泌體的作用機(jī)制及生理功能 外泌體可以作為細(xì)胞與細(xì)胞、組織和組織之間聯(lián)系的橋梁，通過蛋白質(zhì)，miRNAs，mRNAs的傳遞來誘導(dǎo)受體細(xì)胞生理變化，從而發(fā)揮作用．然而，外泌體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞機(jī)制目前還不是很清楚．最近的研究［16］顯示，外泌體可能是通過受體-配體的彼此作用使受體細(xì)胞釋放介質(zhì)發(fā)揮作用．外泌體參加細(xì)胞間通訊傳導(dǎo)，細(xì)胞間的通信對多細(xì)胞生物體的維持具有至關(guān)重要的意義．外泌體已被證明能夠協(xié)調(diào)溝通內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞［17－19］．實(shí)驗(yàn)［20］證明來自HL-1小鼠心肌細(xì)胞的外泌體含1595種不同的RNA，其中423種可以直接連接生物網(wǎng)絡(luò)，33種能編碼蛋白質(zhì)的基因，此外，外泌體能夠被纖維母細(xì)胞吸收，使得外泌體的DNA能夠在纖維母細(xì)胞中檢測到．這些實(shí)驗(yàn)表明在心肌細(xì)胞之間有一種重要的聯(lián)系方式運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)和DNA等物質(zhì)到受體細(xì)胞的外泌體中［21］．外泌體還能夠介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用．參與免疫反應(yīng)的多種細(xì)胞均可以產(chǎn)生外泌體，從而介導(dǎo)特異性和非特異性免疫反應(yīng)．研究［22］表明B淋巴細(xì)胞能釋放富含主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的外泌體，進(jìn)而將其傳遞給T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮免疫作用．

2 不同來源的外泌體對心臟的保護(hù)作用

2．1 內(nèi)皮細(xì)胞源的外泌體 血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放外泌體與心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞交流信息．經(jīng)過腫瘤壞死因子TNF-α處理過的外泌體能夠過度表達(dá)細(xì)胞粘附蛋白［14，23］．研究［24］發(fā)現(xiàn)來自于內(nèi)皮細(xì)胞的外泌體可以通過miR-214作用于受體內(nèi)皮細(xì)胞，加速血管生成．在產(chǎn)后心肌病的模型中，16-kDa N-末端催乳素片段能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放富含miR-146a的外泌體．外泌體能夠被心肌細(xì)胞所接受，進(jìn)而提高miR-146a在心肌細(xì)胞中的濃度，抑制miR-146a的靶基因，從而抑制心肌收縮功能．使用核酸鎖或者miRNA拮抗劑阻斷miR-146a能夠減輕產(chǎn)后心肌?。?5］．這些發(fā)現(xiàn)證明了內(nèi)皮細(xì)胞釋放的外泌體的多效性，以及外泌體能夠作用于心肌細(xì)胞和受體內(nèi)皮細(xì)胞，起到保護(hù)心臟的作用．

2．2 心臟祖細(xì)胞源的外泌體 Barile等［26］通過行miRNA芯片分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，來自于人心臟祖細(xì)胞的外泌體帶有高水平的miR-132、miR-120及miR-146a-3p，并將心臟祖細(xì)胞的外泌體注入動(dòng)物心梗模型中，外泌體高水平的miRNA可通過激活下游靶蛋白PTP1b、ephfn A3、PTP1b 及 RasGaP-p120 發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成，改善心肌梗死后心臟功能的作用．在活體內(nèi)，與成纖維細(xì)胞的外泌體對比，來自于心球樣細(xì)胞的外泌體被注入心肌梗死的邊界后，能夠減少瘢痕組織的產(chǎn)生，減輕纖維化，恢復(fù)心臟的能力．然而當(dāng)預(yù)處理的心球樣細(xì)胞和其外泌體拮抗劑同時(shí)存在時(shí)，心球樣細(xì)胞對活體心臟保護(hù)的功能消失，心臟祖細(xì)胞的外泌體有類似的結(jié)果．這兩個(gè)研究說明了miR-146a在心臟祖細(xì)胞和心球樣細(xì)胞中有極高的水平，并與成纖維細(xì)胞的外泌體，相聯(lián)系．當(dāng)發(fā)生心肌梗死時(shí)，缺氧的環(huán)境能夠促進(jìn)心臟祖細(xì)胞釋放外泌體，并且改變外泌體的內(nèi)容物，增生基因、抗纖維化基因和一系列miRNA的表達(dá)會(huì)在心臟祖細(xì)胞中上調(diào)，這些能減少心肌纖維化和增強(qiáng)缺血再灌注損傷后心泵的功能［27］．

上述實(shí)驗(yàn)表明了心臟祖細(xì)胞源的外泌體在缺血和缺血再灌注損傷時(shí)能夠抑制活體內(nèi)心肌細(xì)胞的死亡．其促血管生成和抗纖維化對組織修復(fù)具有重要的作用．實(shí)驗(yàn)［28］表明在心肌梗死后的第21天，心臟瘢痕已經(jīng)完全形成，向小鼠體內(nèi)注射心球樣細(xì)胞源的外泌體，仍然能夠減少心臟瘢痕，促進(jìn)心肌細(xì)胞的重生．此外，注射含有心球樣細(xì)胞源外泌體的成纖維細(xì)胞能夠減少心肌梗死后心臟的瘢痕和增強(qiáng)心臟的收縮能力［29］．這些研究都對外泌體治療心梗有重大的啟示．

2．3 心肌細(xì)胞源的外泌體 關(guān)于心肌細(xì)胞分泌外泌體的研究［30］發(fā)現(xiàn)外泌體內(nèi)含有多種蛋白質(zhì)，其中有保護(hù)作用的熱休克蛋白70和90，也有代表危險(xiǎn)信號(hào)的熱休克蛋白60［30］．葡萄糖缺乏能引起外泌體在心肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和糖酵解酶中的堆積，促進(jìn)心肌細(xì)胞吸收葡萄糖和糖酵解，保護(hù)心肌細(xì)胞［19］．

2．4 成纖維細(xì)胞源的外泌體 心梗能引起心肌細(xì)胞死去，進(jìn)而造成成纖維細(xì)胞增多，促進(jìn)瘢痕組織產(chǎn)生，瘢痕組織的大量出現(xiàn)最后導(dǎo)致收縮期心功不全．損傷的心臟組織會(huì)加速成纖維細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長因子B，使心肌纖維化加劇．各種因素作用于心臟，包括缺血、高血壓和各種瓣膜疾病，能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥厚，主要是通過心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞釋放外泌體進(jìn)行調(diào)節(jié)．心臟成纖維細(xì)胞能夠釋放外泌體加速血管緊張素Ⅱ、心肌細(xì)胞血管緊張素Ⅱ受體的產(chǎn)生，并促進(jìn)心肌肥厚［21］．來自于心臟成纖維細(xì)胞的外泌體含有高水平的miR-21-3p／miR-21?，能夠促進(jìn)心臟肥大［17］．這些發(fā)現(xiàn)為診療心肌梗死后的纖維化和心衰提供了新的思路．

2．5 干細(xì)胞源的外泌體 相關(guān)研究［31－32］通過中斷大鼠冠狀動(dòng)脈前降支血流創(chuàng)立心梗模型，然后立刻向大鼠尾靜脈射入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體，4周后發(fā)現(xiàn)與對照組相比心臟纖維化程度明顯降低，左室收縮功能明顯增強(qiáng)．間充質(zhì)干細(xì)胞起源的外泌體在缺血再灌注損傷后能夠提高ATP的濃度，緩解氧化應(yīng)激，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的生存能力［33］．這些研究表明干細(xì)胞能夠分泌外泌體降低心肌梗死后心臟的創(chuàng)傷．

2．6 血漿源的外泌體 據(jù)報(bào)道稱，向缺血再灌注大鼠模型尾靜脈注射來自于健康血細(xì)胞的外泌體能夠起到保護(hù)缺血心肌的作用．進(jìn)一步研究［34］發(fā)現(xiàn)外泌體是經(jīng)過內(nèi)源性信號(hào)如保護(hù)心臟的熱休克蛋白70和Toll樣受體4結(jié)合發(fā)揮作用的．

3 目前已研究發(fā)現(xiàn)的外泌體在心肌梗死中的保護(hù)作用及作用機(jī)制

Khan等［35］研究發(fā)現(xiàn)來自于小鼠胚胎干細(xì)胞的外泌體能夠增強(qiáng)受損心臟的功能．免疫組化等試驗(yàn)證明其能夠促進(jìn)血管的生成，減少心肌纖維化及心肌梗死面積．基因芯片分析證明外泌體中擁有差異表達(dá)的miR290-295，攜帶miR294的外泌體進(jìn)入心臟祖細(xì)胞，促進(jìn)其存活、增殖．該研究首次證實(shí)胚胎干細(xì)胞在心梗治療中的作用．另一項(xiàng)研究［28］發(fā)現(xiàn)來自于心臟祖細(xì)胞的外泌體能夠復(fù)制心臟祖細(xì)胞介導(dǎo)的治療效果，利用某些技術(shù)阻斷外泌體分泌，心臟祖細(xì)胞對小鼠梗死的心臟保護(hù)作用減少，如今已被證實(shí)心臟祖細(xì)胞對心臟的保護(hù)作用主要是通過釋放富含miR-146a的外泌體．心臟祖細(xì)胞也被證實(shí)能夠通過釋放外泌體促進(jìn)血管生成，也能促進(jìn)體外心肌細(xì)胞的生存［19］．外泌體表面有多種標(biāo)志蛋白如 CD63，CD81，熱休克蛋白HSP70，研究發(fā)現(xiàn)外泌體通過其膜表面上的熱休克蛋白HSP70結(jié)合到受體細(xì)胞膜表面的toll樣受體4（TLR4）上，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用．心肌梗死后HSP含量提高．其下游機(jī)制是通過ERK1／2磷酸化啟動(dòng)p38MAPK，最終使另一種熱休克蛋白HSP27磷酸化．通過抗體中和HSP70或者阻斷TLR4可抑制心臟保護(hù)作用和ERK1／2和p38MAPK的磷酸化．綜上所述，外泌體在心臟保護(hù)中起到重要的作用［37］．

4 展望

外泌體是細(xì)胞與細(xì)胞之間，組織與組織之間聯(lián)系的重要媒介，經(jīng)蛋白質(zhì)，miRNAs，mRNAs的傳遞來誘導(dǎo)受體細(xì)胞生理變化從而發(fā)揮作用，能夠作為藥物活性成分或者作為攜帶藥物的載體減少心肌梗死后心肌細(xì)胞的丟失，心肌纖維化和瘢痕組織的形成．為心肌梗死的診斷、治療、預(yù)后判斷提供了新的思路．盡管外泌體的研究如今正處于初級階段，將外泌體注入心臟后半衰期時(shí)間過短，直接注入心臟途徑風(fēng)險(xiǎn)過大，但隨著其分離、提取、提純技術(shù)的不斷進(jìn)步，吸引了越來越多研究人員的關(guān)注．然而，外泌體在細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)制目前尚未明確，值得廣大研究人員去探索，相信在不久的未來，外泌體能夠作為非細(xì)胞療法為治療心肌梗死奠定基礎(chǔ)．隨著研究的不斷深入，外泌體將作為新的診療手段在心血管領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用．

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The new revelation of exosomes in treating myocardial infarction

WANG Hai-Long1，2， TIAN Jin-Wei1，2， SUN Chang-Bin1，21Department of Cardiology，2The Key Laboratory of Myocardial Ischemia， Chinese Ministry of Education， The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150001， China

Coronary atherosclerosis disease is the most common cardiovascular disease．Among them， the incidence and mortality of myocardial infarction ranks first in the world．However， the mechanism of cardial repair after myocardial infarction is complicated， there is no good method to treat myocardial infarction．Exosomes play an important role in intercellular and tissue-level communication after myocardial infarction．At present， it is shown that endothelial cells， cardiac progenitor cell， cardiomyocytes，stem cells，fibroblasts and hemocyte can release different kinds of exosomes after myocardial infarction．These exosomes are rich in factors with the effect of promoting angiogenesis， anti-apoptosis，stimulating mitosis and growth in order to induce repair and healing of the cardiomyocyte and reduce infarct size．Therefore， exosomes may serve as diagnosis and prognosis biomarkers of myocardial infarction，which will become a new treatment for myocardial infaction．In this paper， we will discuss the new revelation of exosomes in treating myocardial infarction and its clinical application．

exosome； myocardial infarction； treatment； revelation

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病是最多發(fā)的心血管病，其中心肌梗死的發(fā)生率和死亡率高居全世界首位，但是，心肌梗死后心肌的修復(fù)機(jī)制非常的復(fù)雜，至今為止沒有較好的方法治療心肌梗死．外泌體作為細(xì)胞和組織間的關(guān)鍵媒介，在心肌梗死后扮演不可或缺的角色．目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后內(nèi)皮細(xì)胞、心臟祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞、干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血細(xì)胞能夠分泌不同類型的外泌體．那些外泌體可以促進(jìn)血管生成，抗凋亡，增進(jìn)有絲分裂，促進(jìn)生長因子釋放，能夠誘導(dǎo)修復(fù)心肌，減少心臟損傷范圍，因此，其或許能夠作為心肌梗死診斷和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，成為治療心肌梗死的新手段．本文將闡述外泌體在心肌梗死治療方面中的新啟示以及在臨床中的應(yīng)用前景．

外泌體；心肌梗死；治療；啟示

R542．2＋2

A

2095-6894（2017）12-81-04

2017－01－17；接受日期：2017－02－02

國家自然基金面上項(xiàng)目（81571749）

王海龍．E-mail：877140072＠ qq．com

田進(jìn)偉．博士，教授，研究員，碩士生導(dǎo)師．Tel：0451-86605180 E-mail：tianjinweidr2009＠ 163．com