阿立哌唑在精神藥物不良反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)展

孫振曉，孫宇新，于相芬

（1．山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005；2．山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，山東 濟(jì)南 250012）

阿立哌唑在精神藥物不良反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)展

孫振曉1，孫宇新2，于相芬1

（1．山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005；2．山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，山東 濟(jì)南 250012）

對(duì)阿立哌唑在抗精神病藥物所致高催乳素血癥，性功能障礙，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，遲發(fā)性肌張力障礙，體質(zhì)量增加，糖脂代謝異常，強(qiáng)迫癥狀，氯氮平所致遺尿，不寧腿綜合征，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑所致磨牙癥，精神藥物所致多汗癥中的應(yīng)用情況作一綜述。

阿立哌唑；精神藥物不良反應(yīng)；進(jìn)展

阿立哌唑是一種多巴胺（DA）D2受體及5-羥色胺（5-HT）1A受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)大腦一些區(qū)域的5-HT2A受體也具有阻斷作用，對(duì)陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀及情感癥狀均有治療作用，且可減少運(yùn)動(dòng)性不良反應(yīng)[1]。近年來(lái)，人們將其應(yīng)用于多種精神藥物不良反應(yīng)的治療，并取得了較好療效。為了提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)此作一綜述。

1 抗精神病藥物所致高催乳素血癥

催乳素升高是抗精神病藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。當(dāng)血清催乳素水平＞1.14 nmol/L，稱為高催乳素血癥（hyperpro-lactinemia，HPRL）[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用典型抗精神病藥物及利培酮治療患者HPRL的發(fā)生率女性為48%～93%，男性為42%～47%[3]。臨床表現(xiàn)為男性乳房女性化、女性乳房脹痛、溢乳、月經(jīng)失調(diào)癥狀、性功能障礙、骨質(zhì)疏松及代謝障礙等。阿立哌唑具有部分選擇性DA激動(dòng)效應(yīng)，可減弱其他抗精神病藥物對(duì)結(jié)節(jié)漏斗通路的D2受體阻斷作用，從而減低催乳素水平。國(guó)內(nèi)外許多研究顯示阿立哌唑可降低抗精神病藥物所致HPRL，且不加重精神癥狀。Raghuthaman G等[4]應(yīng)用阿立哌唑（10 mg/d）對(duì)利培酮所致HPRL精神分裂癥患者進(jìn)行8周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并阿立哌唑組，催乳素水平下降58%，而安慰劑組增加22%，阿立哌唑組46%的患者催乳素水平恢復(fù)正常，6例勃起功能障礙患者中5例改善，兩組間精神病理癥狀及不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。

Chen JX等[5]對(duì)利培酮所致HPRL精神分裂癥患者隨機(jī)分至安慰劑組（30例）、阿立哌唑5 mg/d組（30例）、阿立哌唑10 mg/d組（29例）、阿立哌唑20 mg/d組（30例），保持利培酮?jiǎng)┝坎蛔?，在治療前、治療后?，4，8周測(cè)定催乳素水平，在入組時(shí)及第8周應(yīng)用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）、療效總評(píng)量表（CGI）、靜坐不能評(píng)定量表等進(jìn)行評(píng)定，119例患者中，107例（89.9%）完成8周實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個(gè)阿立哌唑劑量組催乳素水平均顯著下降（開(kāi)始于治療第2周），高反應(yīng)組（催乳素水平下降≥30%）及恢復(fù)正常比例高于安慰劑組。阿立哌唑10 mg/d及20 mg/d組療效優(yōu)于阿立哌唑5 mg/d組，而且精神病理癥狀及不良反應(yīng)評(píng)定無(wú)明顯變化。Meng M等[6]對(duì)2015年1月20日前發(fā)表的有關(guān)阿立哌唑治療其他抗精神病藥物所致HPRL的隨機(jī)對(duì)照研究，共21項(xiàng)研究中的8項(xiàng)研究604例樣本進(jìn)行Meta分析，涉及抗精神病藥物包括利培酮、氟哌啶醇、舒必利、氯丙嗪、奮乃靜、奧氮平等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，阿立哌唑輔助治療后，泌乳素水平恢復(fù)正常的患者比例顯著增加[RR＝19.2，95%CI（11.0，33.5）]。兩組患者的不良反應(yīng)比例無(wú)差異，提示阿立哌唑治療抗精神病藥物所致HPRL安全有效。陳景旭等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合用阿立哌唑治療利培酮所致HPRL在第2周顯效，在相同劑量下，對(duì)男性患者的療效優(yōu)于女性。

2 抗精神病藥物所致性功能障礙

性功能障礙是抗精神病藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可能與抗精神病藥物所致的HPRL相關(guān)，阿立哌唑是DA的部分激動(dòng)劑，不僅本身引起性功能障礙較少，還可治療抗精神病藥物所致性功能障礙。Mesa N等[8]報(bào)道2例首發(fā)精神病患者，應(yīng)用抗精神病藥物治療后分別出現(xiàn)閉經(jīng)及勃起功能障礙，加用阿立哌唑后，性功能障礙恢復(fù)。Mir A等[9]將27例對(duì)其他抗精神病藥物療效差或不能耐受的患者換用阿立哌唑治療，進(jìn)行26周隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第12周，男女患者血清催乳素水平均顯著降低（P＝0.003），性欲明顯改善（P＝0.028）。男性患者勃起障礙及射精困難均顯著減輕（P＝0.04，P＝0.017）。女性患者月經(jīng)失調(diào)也明顯減輕（P＝0.04）。到第26周時(shí)，上述變化仍有顯著差異，且性功能滿意度明顯增加（P＝0.007）。但仍有54.5%的患者在服用其他抗精神病藥物，提示換用或加用阿立哌唑可改善抗精神病藥物所致性功能障礙。

3 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及遲發(fā)性肌張力障礙

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（Tardive Dyskinesia，TD）及遲發(fā)性肌張力障礙（Tardive Dystonia，TDt）是長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥物引起的錐體外系不良反應(yīng)，一般認(rèn)為是DA神經(jīng)遞質(zhì)的持久抑制引起突觸后DA受體敏感性過(guò)度增高所致[10-11]。阿立哌唑作為D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，當(dāng)DA能不足時(shí)，作為激動(dòng)劑起作用，當(dāng)DA能亢進(jìn)時(shí)，作為拮抗劑起作用，阻斷黑質(zhì)紋狀體DA受體，降低DA的超敏現(xiàn)象，減輕TD及TDt。Rajarethinam R等[12]進(jìn)行的前瞻性開(kāi)放研究，探討了阿立哌唑?qū)D的療效。對(duì)6例精神癥狀穩(wěn)定的伴有中重度TD的精神分裂癥及分裂情感性精神障礙患者，采用交叉滴定法由現(xiàn)有藥物換至阿立哌唑，維持16周，采用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIMS評(píng)分從15.8降至5（P＝0.0009），而精神癥狀的嚴(yán)重程度無(wú)變化。Osorio RS等[13]報(bào)道3例老年精神障礙患者應(yīng)用氟哌啶醇治療后出現(xiàn)TD，換用阿立哌唑治療后TD緩解。趙利國(guó)等[14]對(duì)22例患有TD的精神分裂癥患者在原有抗精神病藥物不變的情況下，加用阿立哌唑（5～10 mg/d）治療，觀察12周，在治療前、治療后第4，8，12周采用AIMS評(píng)定療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用阿立哌唑治療后，AIMS評(píng)分較療前顯著下降（P＜0.05）。

也有多例阿立哌唑治療TDt有效的報(bào)道。Imai N等[15]報(bào)道阿立哌唑治療舒必利所致遲發(fā)性口下頜肌張力障礙1例，系一位82歲女性由于運(yùn)動(dòng)障礙應(yīng)用舒必利治療5年，出現(xiàn)咀嚼肌痙攣，導(dǎo)致下頜歪向左側(cè)，伴有不自主咀嚼動(dòng)作及帕金森氏綜合征，停用舒必利后帕金森癥狀消失，但遲發(fā)性口下頜肌張力障礙無(wú)改善，應(yīng)用阿立哌唑3 mg/d治療遲發(fā)性口下頜肌張力障礙得到改善。Huh L等[16]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療1例抗抑郁劑所致TDt及TD有效。Huang WL等[17]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療1例氯氮平所致遲發(fā)性斜頸有效。Kato K等[18]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療緩解TDt 1例。Shan JC等[19]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療后Pisa綜合征及TD得到改善。但也有病案報(bào)道阿立哌唑可導(dǎo)致TD[20]。因此，阿立哌唑?qū)D的治療作用尚需進(jìn)一步探討。

4 抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加

體質(zhì)量增加是抗精神病藥物較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可影響患者對(duì)藥物治療的依從性，容易引發(fā)高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等多種軀體疾病，而且損害患者的心理健康，易出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀，因此，應(yīng)及時(shí)處理[21]。已有阿立哌唑治療抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加有效的研究報(bào)道。Henderson DC等[22]對(duì)奧氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加的精神分裂癥或分裂情感性精神障礙患者，進(jìn)行為期10周的阿立哌唑雙盲安慰劑交叉對(duì)照研究，阿立哌唑劑量15 mg/d，研究期間保持奧氮平的劑量不變，在4周的阿立哌唑治療期間，與安慰劑比較，體質(zhì)量（P＝0.003）及體質(zhì)量指數(shù)（P＝0.004）明顯減低，血清三酰甘油（P＝0.001）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C；P＝0.01）、VLDL-1C及VLDL-2C（P＝0.012）明顯減低。Danilov DS[23]對(duì)62例應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療精神癥狀緩解的精神分裂癥患者，均出現(xiàn)與藥物有關(guān)的體質(zhì)量增加。應(yīng)用阿立哌唑治療，32例停用原用抗精神病藥物，30例繼續(xù)原用藥物治療。換用阿立哌唑后體質(zhì)量指數(shù)顯著降低直至正常，阿立哌唑可防止精神癥狀惡化且陰性癥狀的嚴(yán)重程度顯著減輕，不良反應(yīng)僅見(jiàn)輕度靜坐不能。Fleischhacker等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，將207例應(yīng)用氯氮平（劑量200～900 mg/d）3個(gè)月以上的精神分裂癥患者隨機(jī)分為安慰劑組（99例）、阿立哌唑組（108例），阿立哌唑劑量5～15 mg/d，治療16周后，阿立哌唑組體質(zhì)量顯著下降（2.15 kg）。提示阿立哌唑治療氯氮平所致體質(zhì)量增加有效。

5 抗精神病藥物所致糖脂代謝異常

抗精神病藥物所致糖脂代謝異常是糖尿病及心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，及時(shí)處理具有重要意義。Masopust J等[25]報(bào)道1例應(yīng)用氯氮平治療的患者加用阿立哌唑后不但陰性癥狀及一般精神病理癥狀有改善，而且體質(zhì)量及糖脂代謝指標(biāo)也降低。Ball MP等[26]報(bào)道1例42歲的男性分裂情感性精神障礙患者應(yīng)用氯氮平后出現(xiàn)高脂血癥，盡管應(yīng)用多種降脂藥物治療，其血清總膽固醇及甘油三酯水平仍較高，氯氮平減量后，精神癥狀惡化，而入院治療，換用阿立哌唑，其血脂水平出現(xiàn)戲劇性改善，由于精神癥狀未見(jiàn)明顯改善，最終又換用氯氮平治療，其血脂水平又升高。

6 氯氮平所致遺尿

氯氮平所致遺尿的發(fā)生率為6%～44.3%[27-28]。這一不良反應(yīng)可影響患者的治療依從性，降低生活質(zhì)量[29]。氯氮平導(dǎo)致遺尿的確切機(jī)制未明，包括由于氯氮平的抗毒蕈堿效應(yīng)、膽堿能效應(yīng)引起尿潴留后的溢出性尿失禁，以及α1受體阻斷效應(yīng)，收縮膀胱逼尿肌，松弛膀胱括約肌引起尿失禁。另外也與氯氮平的非特異性作用如過(guò)度鎮(zhèn)靜，降低抽搐閾值及便秘加重尿潴留，而出現(xiàn)溢出性尿失禁等有關(guān)。Kantrowitz JT等[30]報(bào)道利培酮所致遺尿換用阿立哌唑后改善，并認(rèn)為遺尿的機(jī)制包括α1受體阻斷效應(yīng)及5-HT2或5-HT3受體拮抗效應(yīng)所引起的陰部反射。抗精神病藥物所致遺尿也可通過(guò)基底節(jié)DA傳導(dǎo)減少及基底節(jié)區(qū)域DA與去甲腎上腺素失去平衡來(lái)解釋[31]。Myung-Ji Lee等[32]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療氯氮平所致遺尿2例。1例為52歲男性偏執(zhí)型精神分裂癥患者，應(yīng)用氯氮平350 mg/d治療6個(gè)月后出現(xiàn)遺尿，且持續(xù)7年，加用阿立哌唑10 mg/d，且不減少氯氮平劑量，3個(gè)月內(nèi)遺尿消失。后來(lái)，患者遺尿隨著是否應(yīng)用阿立哌唑消失或出現(xiàn)，提示阿立哌唑可治療氯氮平所致遺尿。另1例為27歲的男性偏執(zhí)型精神分裂癥患者，應(yīng)用氯氮平450 mg/d，6年后出現(xiàn)遺尿，持續(xù)20個(gè)月，加用阿立哌唑10 mg/d 1個(gè)月后遺尿消失，停用阿立哌唑后，遺尿再現(xiàn)，再次應(yīng)用阿立哌唑后又消失。Palaniappan P[33]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療氯氮平所致遺尿1例。系35歲男性偏執(zhí)型精神分裂癥患者，既往曾應(yīng)用奧氮平、三氟拉嗪及利培酮治療，療效不佳，開(kāi)始應(yīng)用氯氮平25 mg/d治療，漸增至150 mg/d由于嚴(yán)重嗜睡加量困難。試圖減少利培酮的劑量，精神癥狀惡化。只好應(yīng)用氯氮平150 mg/d合并利培酮4 mg/d治療，治療3個(gè)月后，精神癥狀改善。在二藥聯(lián)用15個(gè)月后，出現(xiàn)遺尿，每月至少5次，影響患者的治療依從性?；颊邿o(wú)泌尿系感染征象，其空腹血糖為91 mg/dL，尿比重及尿常規(guī)正常。建議其睡前限制飲水量及排尿，遺尿頻率無(wú)變化，試圖減少氯氮平或利培酮?jiǎng)┝?，精神癥狀惡化。加用阿立哌唑10 mg睡前服用，2個(gè)月后遺尿完全消失。Dadlani N等[34]報(bào)道應(yīng)用烏拉膽堿（Bethanechol）及阿立哌唑治療氯氮平所致難治性尿失禁1例有效。

7 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）所致磨牙癥

抗抑郁藥物引起磨牙癥的確切機(jī)制未明，有許多假說(shuō)，包括睡眠障礙、5-HT介導(dǎo)的DA抑制效應(yīng)，表現(xiàn)為靜坐不能及SSRIs引起的焦慮[35]。阿立哌唑阻斷5-HT2A受體和部分激動(dòng)5-HT1A受體，從而增加DA，用于抗抑郁劑所致磨牙癥的治療。Oulis P等[36]報(bào)道應(yīng)用小劑量阿立哌唑治療SSRIs所致磨牙癥1例有效。

8 抗精神病藥物所致強(qiáng)迫癥狀

抗精神病藥物導(dǎo)致強(qiáng)迫癥狀并非罕見(jiàn)，孫秀麗等[37]對(duì)659例門(mén)診精神分裂癥患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物導(dǎo)致強(qiáng)迫癥狀的比率為：氯氮平14.2%，利培酮5.1%，奧氮平1.9%，典型抗精神病藥物為2.8%。Sch?nfelder S等[38]報(bào)道1例女性偏執(zhí)型精神分裂癥患者應(yīng)用奧氮平20 mg/d治療10年出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀，聯(lián)用阿立哌唑15 mg/d治療12周后，強(qiáng)迫癥狀明顯改善，且精神病性癥狀進(jìn)一步改善。Villari V等[39]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療氯氮平所致強(qiáng)迫癥狀1例有效。Englisch S等[40]應(yīng)用阿立哌唑治療氯氮平所致強(qiáng)迫癥狀7例，男6例，平均年齡37歲，精神病平均病程17年，應(yīng)用氯氮平治療9年，在治療約4年后出現(xiàn)難治性強(qiáng)迫癥狀，加用阿立哌唑平均22.9 mg/d治療9.7周后，強(qiáng)迫癥狀明顯改善，Yale-Brown強(qiáng)迫癥狀評(píng)定量表由18.7分降至12.4分（P＝0.003）。

9 精神藥物所致多汗癥

多汗癥是由于交感神經(jīng)過(guò)度興奮引起汗腺過(guò)分分泌的一種疾病，以機(jī)體過(guò)度出汗為臨床特征。是精神藥物特別是抗抑郁劑治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者對(duì)藥物治療的依從性差，從而影響治療效果[41]。Lu BY等[42]報(bào)道阿立哌唑治療抗抑郁藥劑所致多汗有效。Huang WL等[43]報(bào)道應(yīng)用阿立哌唑治療澤坦平與氟哌啶醇聯(lián)用所致多汗癥1例有效。

10 氯氮平所致不寧腿綜合征

不寧腿綜合征為一種在休息時(shí)，通常于夜間小腿產(chǎn)生難以忍受的不適，活動(dòng)后癥狀緩解的癥狀群。由精神藥物所致者臨床較為少見(jiàn)，但癥狀嚴(yán)重時(shí)，患者可因此而出現(xiàn)焦慮、抑郁，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致自殺意外，應(yīng)高度重視[44]。Raveendranathan D等[45]報(bào)道阿立哌唑治療氯氮平受體的部分激動(dòng)劑，對(duì)大腦一些區(qū)域的5-HT2A受體具有阻斷作用。人們將其試用于抗精神病藥物所致高催乳素血癥、性功能障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性肌張力障礙、體質(zhì)量增加、糖脂代謝異常、強(qiáng)迫癥狀、氯氮平所致遺尿、不寧腿綜合征、SSRIs所致磨牙癥、精神藥物所致多汗等治療，并取得了一定的療效，但這方面的研究尚處于開(kāi)始階段，有些僅為病案報(bào)道，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步的研究。

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本文編輯：魯守琴

Progress of Application of Aripiprazole in Adverse Reactions Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhen-xiao1, Sun Yu-xin2, Yu Xiang-fen1

(1. Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province, Shandong Linyi 276005, China; 2. 2013 Grade of Medical College of Shandong University, Shangdong Jinan 250012,China)

This paper reviews the progress of application of aripiprazole in hyperprolactinaemia, sexual dysfunction, tardive dyskinesia,tardive dystonia, weight gain, disorder of glucolipide metabolism, obsessivecompulsive symptoms induced by psychotropic drugs, enuresis and restless leg syndrome induced by clozapine as well as bruxism induced by selective serotonin reuptake inhibitors and hyperhidrosis induced by psychotropic drugs.

Aripiprazole; Psychotropic Drugs-induced Adverse Reactions; Progress

R971.4

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.016

2016 - 12 - 14

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com