美國(guó)最新羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查指南概述

隨聞達(dá)，于偉泓

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京100730)

美國(guó)最新羥氯喹視網(wǎng)膜病變篩查指南概述

隨聞達(dá)，于偉泓

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京100730)

羥氯喹越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于多種自身免疫性疾病的治療中．然而，服用羥氯喹和氯喹會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性進(jìn)而引發(fā)不可逆的視力喪失，服用羥氯喹超過(guò)20年后發(fā)病率接近20%，故早期診斷尤為重要．本文根據(jù)2016年美國(guó)眼科年會(huì)最新修訂的羥氯喹篩查指南，對(duì)羥氯喹視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素，以及視野、SD-OCT、mfERG和FAF作為篩查手段的研究結(jié)果進(jìn)行介紹．

羥氯喹;氯喹;篩查;視網(wǎng)膜病變

0 引言

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和氯喹(chloroquine，CQ)是治療自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等的常用藥物，屬于抗瘧藥．不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐)、皮膚和頭發(fā)受損(如脫發(fā)、皮疹)、神經(jīng)肌肉異常(如興奮、耳鳴)和眼部病變等．由于眼部視網(wǎng)膜病變可導(dǎo)致不可逆的視力下降，目前尚無(wú)有效治療方法［1］，因此重視和了解視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)因素與篩查方法非常重要．

1 羥氯喹所致眼部病變

服用CQ和HCQ會(huì)引起角膜上皮內(nèi)的藥物沉積．但這些角膜變化與視網(wǎng)膜損傷沒有直接關(guān)系，且與視力下降也不相關(guān)，通常是可逆的．

羥氯喹視網(wǎng)膜病變最早由 Easterbrook定義［2］．早期視網(wǎng)膜黃斑區(qū)可出現(xiàn)點(diǎn)狀或團(tuán)狀的色素沉積，晚期黃斑區(qū)可出現(xiàn)典型的“牛眼”樣外觀，主要是由于藥物損害感光細(xì)胞，并且隨著外核層的萎縮，出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層的破壞［3］．致病機(jī)理尚不明確．患者早期癥狀為視力下降、中心或旁中心視物遮擋，晚期可有視物變形與色覺改變．多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告顯示視網(wǎng)膜損傷均發(fā)生于黃斑區(qū)或中心凹旁［4］，且非洲患者和美洲患者的表現(xiàn)多與歐洲患者一致，即出現(xiàn)黃斑中心凹旁的損害［3，5］，但近年來(lái)有韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)亞洲患者在靠近拱環(huán)的黃斑區(qū)外出現(xiàn)損傷［6］．

2 羥氯喹視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率

以往認(rèn)為HCQ引起的視網(wǎng)膜病變發(fā)病率較低，有文獻(xiàn)報(bào)道為0．08%～0．50%，用藥10～15年發(fā)病率為2%［7］．但根據(jù)2016年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)(American Academy of Ophthalmology，AAO)修訂后的最新指南指出，服藥5年以上發(fā)病率接近1%，10年以上發(fā)病率接近2%，20年以上發(fā)病率上升到接近20%．早期視網(wǎng)膜病變停藥后尚有可能恢復(fù)，但由于HCQ在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，有些患者停藥后病情仍然繼續(xù)進(jìn)展，且無(wú)有效治療方法［8－9］．所以臨床確定羥氯喹視網(wǎng)膜病變已經(jīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)立即停藥，與風(fēng)濕免疫內(nèi)科醫(yī)師協(xié)同會(huì)診，并繼續(xù)進(jìn)行眼科隨訪［10］．

3 羥氯喹視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素

3．1 主要危險(xiǎn)因素 藥物相關(guān)因素．①藥物量:每日最大劑量(＞5．0 mg/kg)、累積劑量(＞1 000 g)危險(xiǎn)性增加;②療程:用藥時(shí)間＞5年危險(xiǎn)性增加;③年齡:＞60歲患者危險(xiǎn)性增加;④肝腎疾病:合并肝腎疾病患者危險(xiǎn)性增加;⑤合并其它黃斑疾病患者危險(xiǎn)性增加;⑥藥物相互作用:如同時(shí)服用他莫昔芬(用于治療乳腺癌)，則使HCQ視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)性增加．

一項(xiàng)包含2361例患者的大型回顧性研究［11］中，患者服用羥氯喹超過(guò)5年，使用視野和頻域光學(xué)相干層析成像(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的總發(fā)病率為7．5%，發(fā)病率因每日用藥劑量和服藥時(shí)間的不同而不同．每日用藥劑量是最關(guān)鍵的決定因素．本研究中的患者，日平均劑量大約為5．0 mg/kg．因此，Melles［4］認(rèn)為每日5．0 mg/kg是可接受的，且對(duì)大多數(shù)患者的病情治療有效，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)＜5．0 mg/kg劑量的患者，在治療的最初5年發(fā)病率＜1%，10年以上發(fā)病率＜2%．但服藥20年以后，發(fā)病率急劇增加至約20%．當(dāng)日常劑量更高時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)更高．雖然劑量低時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)較小，但尚不明確長(zhǎng)期使用是否存在真正“安全”的劑量．該研究還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用他莫西芬可使視網(wǎng)膜毒性風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，具體原因尚不明確．

3．2 次要危險(xiǎn)因素 患者相關(guān)因素．①體質(zhì)量因素．有研究［12］證實(shí)，HCQ不在脂肪中積存，故應(yīng)按理想體質(zhì)量計(jì)算:男性=50．0 kg+2．3 kg×(身高－152．4)cm/2．54 cm;女性=45．5 kg+2．3 kg×(身高－152．4)cm/2．54 cm．②遺傳因素．有學(xué)者認(rèn)為，有些患者易患羥氯喹視網(wǎng)膜病變是由于遺傳因素(如ABCA4基因異常)［13］，而還有報(bào)道［14］表明，一些不致病的ABCA4基因多態(tài)性實(shí)際上可能有保護(hù)性，ABCA4中常見遺傳變異的次要等位基因延緩了HCQ所致毒性視網(wǎng)膜病變．另外，有研究［15－16］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450的基因多態(tài)性可能影響血藥濃度，遺傳因素可能是歐洲人和亞洲人眼睛疾病表現(xiàn)差異的原因．

4 篩查策略

AAO建議對(duì)于長(zhǎng)期服用HCQ或CQ的患者應(yīng)在開始服藥的第一年內(nèi)進(jìn)行基線眼科檢查，記錄任何異常的眼部狀況，最關(guān)鍵的是先行眼底黃斑區(qū)評(píng)估、視野和SD-OCT［17］．考慮到服用羥氯喹初期的低風(fēng)險(xiǎn)，在劑量恰當(dāng)且無(wú)主要風(fēng)險(xiǎn)因素的狀況下，可以在5年后再進(jìn)行每年1次的篩查，如果風(fēng)險(xiǎn)較高，則應(yīng)每年進(jìn)行篩查．對(duì)于有主要危險(xiǎn)因素的患者，可考慮更為頻繁的篩查．當(dāng)患者出現(xiàn)主觀視覺改變、視網(wǎng)膜損傷、體質(zhì)量改變、肝腎疾病以及開始服用他莫昔芬時(shí)，應(yīng)及時(shí)就診［1］．

5 篩查方法

對(duì)于早期羥氯喹視網(wǎng)膜病變的診斷并沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”．AAO認(rèn)為一些客觀檢測(cè)方法對(duì)早期病變有較好的敏感性，如多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography，mfERG)、SD-OCT和眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)．而時(shí)域OCT、眼底熒光素血管造影、全視野ERG、Amsler表格、色覺檢查、眼電圖等檢查并不建議作為篩查手段，因?yàn)槠涿舾行跃蛔阋园l(fā)現(xiàn)早期病變［17］．

5．1 視野(主觀、功能性檢查) AAO建議使用10-2白色視標(biāo)程序，因?yàn)榘咨晿?biāo)更容易發(fā)現(xiàn)細(xì)微改變．羥氯喹性視網(wǎng)膜病變一般最早發(fā)生于黃斑中心凹旁，因此中心凹旁出現(xiàn)1個(gè)暗點(diǎn)也非常有意義，但亞洲患者損傷多出現(xiàn)在黃斑區(qū)外，有些甚至與青光眼患者視野結(jié)果相似．10-2程序在黃斑區(qū)內(nèi)有較高的分辨率，尤其適用于非亞洲患者，而亞洲患者則需要更寬的測(cè)試模式(24-2/30-2)［1，17］．有學(xué)者［18］認(rèn)為紅色與白色視標(biāo)均可適用于早期檢測(cè)，并且紅色視標(biāo)更敏感，可用于檢測(cè)更早期病變．但AAO最新的指南則指出紅色視標(biāo)的準(zhǔn)確性和一致性稍差，其結(jié)果并不準(zhǔn)確．

微視野檢查:該測(cè)試可將視野測(cè)試閃光精確定位于視網(wǎng)膜．理論上，它應(yīng)該比自動(dòng)視野檢查更為有用和可靠，但在實(shí)踐中，由于長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)試易使患者感到疲勞，故其結(jié)果并不完全準(zhǔn)確，而且尚無(wú)任何研究證明其有效性，所以現(xiàn)階段并未把微視野檢查納入必查項(xiàng)目．

5．2 SD-OCT(客觀、結(jié)構(gòu)性檢查) 當(dāng)發(fā)生羥氯喹視網(wǎng)膜病變時(shí)，非亞洲患者表現(xiàn)為拱環(huán)附近的中央凹周圍區(qū)域感光層變薄，而對(duì)于亞洲患者，進(jìn)行廣角掃描或跨血管弓區(qū)域掃描則更為重要［3，19－20］．Pasadhika等［21］對(duì)于服用HCQ的美洲患者研究發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)層視網(wǎng)膜萎縮變薄，尤其是節(jié)細(xì)胞和內(nèi)叢狀層．還有研究［22］對(duì)于服用HCQ的美洲患者研究發(fā)現(xiàn)，其羥氯喹視網(wǎng)膜病變顯示為“飛碟”樣改變(中心凹處視網(wǎng)膜外層基本無(wú)改變，而中心凹旁橢圓體帶消失、神經(jīng)上皮層萎縮變薄，黃斑中心凹曲線消失)．AAO的Marmor等［3］研究提示，早期呈現(xiàn)橢圓體帶和視錐細(xì)胞損害(黃斑區(qū)顳下方首先出現(xiàn))，進(jìn)展至中心凹旁的外核層變薄，最后可見視網(wǎng)膜色素上皮損害．

SD-OCT對(duì)于早期視網(wǎng)膜病變可能不及視野檢查或mfERG敏感，但當(dāng)出現(xiàn)典型性的局部視網(wǎng)膜變薄時(shí)，即可確定已經(jīng)出現(xiàn)了視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)．

5．3 mfERG(客觀、功能性檢查) mfERG可以客觀記錄早期視網(wǎng)膜黃斑中央凹周圍或黃斑外的異常［23］，且敏感性和特異性更強(qiáng)，同時(shí)可以通過(guò)比較中心反應(yīng)環(huán)的振幅，為疑似有視野缺損的結(jié)果提供雙重客觀確認(rèn)．服用HCQ的患者mfERG表現(xiàn)為振幅降低，且以中心凹旁振幅降低最為多見［24］．有研究［25－26］發(fā)現(xiàn)在停藥后，患者的mfERG有不同程度的改善，振幅與羥氯喹累積劑量呈負(fù)相關(guān)．這說(shuō)明mfERG用于監(jiān)測(cè)病情并沒有受到原發(fā)病的影響［22，26］．Missner等［27］和 Nebbioso等［28］研究均認(rèn)為眼科隨訪必須選擇視野檢查和mfERG檢查，視野和mfERG可作為羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的標(biāo)準(zhǔn)化檢查．但由于mfERG操作的不便性和對(duì)檢查人員的高要求性，AAO并未將其作為必選項(xiàng)目．

5．4 FAF(客觀、結(jié)構(gòu)性檢查) FAF能夠提供活體眼視網(wǎng)膜色素上皮中脂褐質(zhì)的分布情況，用于檢測(cè)視網(wǎng)膜色素上皮改變．早期可無(wú)明顯改變，晚期RPE喪失表現(xiàn)為低熒光區(qū)．FAF在顯示眼底后極部的結(jié)構(gòu)性損傷方面作用尤為顯著，對(duì)于亞洲人群同樣應(yīng)當(dāng)使用廣角模式進(jìn)行拍攝．

6 總結(jié)

目前的治療研究現(xiàn)狀證明，除了停止藥物服用，尚無(wú)任何飲食或其他藥物治療可以有效預(yù)防、治療或降低羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，即使停藥也并不一定能阻止視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展．有學(xué)者研究證實(shí)，如果在早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，停藥后病變幾乎無(wú)進(jìn)展;但是如果已經(jīng)出現(xiàn)“牛眼”樣病變，且中央中心凹厚度已經(jīng)變薄，停藥后病變?nèi)詴?huì)繼續(xù)進(jìn)展數(shù)年［29－30］．故根據(jù)Marmor等［30］和2016年AAO指南的意見，對(duì)于服用HCQ的患者，篩查方法如下．①做好眼科基線檢查;②服藥5年后每年進(jìn)行1次眼科隨診;③伴有其他因素，如出現(xiàn)肝、腎疾病、體質(zhì)量變化、他莫昔芬的使用時(shí)，應(yīng)提高隨訪頻率;④對(duì)于亞洲人群，所有臨床檢查均應(yīng)使用廣角檢查，以便發(fā)現(xiàn)離中心凹更遠(yuǎn)處的病變［1，31］．

眼科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變后，若要停止藥物治療，應(yīng)征詢患者和風(fēng)濕免疫內(nèi)科醫(yī)生的意見，確保醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)可控(例如SLE突發(fā)發(fā)作)．眼科醫(yī)生可根據(jù)視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度，評(píng)估患者后期視力喪失風(fēng)險(xiǎn)．需要指出的是即使采取多種眼科儀器進(jìn)行篩查，對(duì)于早期病變?nèi)匀豢赡苈┰\，這提醒所有眼科醫(yī)生應(yīng)該更加全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙?duì)羥氯喹視網(wǎng)膜病變作出判斷［32］．

［1］Marmor MF，Kellner U，Lai TY，et al．Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy［J］．Ophthalmology，2011，118(2):415－422．

［2］Easterbrook M．An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine［J］．J Rheumatol，1999，26(9):1866－1888．

［3］Marmor MF．Comparison of screening procedures in hydroxychloroquine toxicity［J］．Arch Ophthalmol，2012，130(4):461－469．

［4］Melles RB，Marmor MF．Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity［J］．Ophthalmology，2015，122(1):110－116．

［5］Chiang E，Jampol LM，F(xiàn)awzi AA．Retinal toxicity found in a patient with systemic lupus erythematosus prior to 5 years of treatment with hydroxychloroquine［J］．Rheumatology(Oxford)，2014，53(11): 2001．

［6］Lee DH，Melles RB，Joe SG，et al．Pericentral hydroxychloroquine retinopathy in Korean patients［J］．Ophthalmology，2015，122(6): 1252－1256．

［7］Wolfe F，Marmor MF．Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62(6):775－784．

［8］Salu P，Uvijls A，Van Den Brande P，et al．Normalization of generalized retinal function and progression of maculopathy after cessation of therapy in acase of severe hydroxychloroquine retinopathy with 19 years follow-up［J］．Doc Ophthalmol，2010，120(3):251－264．

［9］Mititelu M，Wong BJ，Brenner M，et al．Progression of hydroxychloroquine toxic effects after drug therapy cessation:new evidence from multimodal imaging［J］．JAMA Ophthalmol，2013，131(9): 1187－1197．

［10］Vanderzee G，Tassi D．New trends in early diagnosis of hydroxychloroquine toxic retinopathy［J］．Optometry，2012，83(5):200－207．

［11］Melles RB，Marmor MF．The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy［J］．JAMA Ophthalmol，2014，132(12):1453－1460．

［12］Marmor MF，Carr RE，Easterbrook M，et al．Recommendations screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy:a report by the American Academy of Ophthalmology［J］．Ophthalmology，2002，109(7):1377－1382．

［13］Shroyer NF，Lewis RA，Lupski JR．Analysis of the ABCR(ABCA4) gene in 4-aminoquinoline retinopathy:is retinal toxicity by chloroquine and hydroxychloroquine related to Stargardt disease［J］?Am J Ophthalmol，2001，131(6):761－766．

［14］Grassmann F，Bergholz R，Mndl J．Common synonymous variants in ABCA4 are protective for chloroquine induced maculopathy(toxic maculopathy)［J］．BMC Ophthalmol，2015，15:18．

［15］Jallouli M，Galicier L，Zahr N，et al．Determinants of hydroxychloroquine blood concentration variations in systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Rheumatol，2015，67(8):2176－2184．

［16］Lee JY，Vinayagamoorthy N，Han K，et al．Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Rheumatol，2016，68(1):184－190．

［17］Marmor MF，Kellner U，Lai TY，et al．Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy(2016 Revision)［J］．Ophthalmology，2016，123(6):1386－1394．

［18］Marmor MF，Chien FY，Johnson MW．Value of red targets and pat-tern deviation plots in visual field screening for hydroxychloroquine retinopathy［J］．JAMA Ophthalmol，2013，131(4):476－480．

［19］Kellner S，Weinitz S，Kellner U．Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography，fundus autofluorescence and near-infrared autofluorescence［J］．Br J Ophthalmol，2009，93(11): 1444－1447．

［20］Mititelu M，Wong BJ，Brenner M，et al．Progression of hydroxychloroquine toxic effects after drug therapy cessation:new evidence from multimodal imaging［J］．JAMA Ophthalmol，2013，131(9): 1187－1197．

［21］Pasadhika S，F(xiàn)ishman GA，Choi D，et al．Selective thinning of the perifoveal inner retina as an early sign of hydroxychloroquine retinal toxicity［J］．Eye(Lond)，2010，24(5):756－762．

［22］Chen E，Brown DM，Benz MS，et al．Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy(the“flying saucer”sign)［J］．Clin Ophthalmol，2010，4: 1151－1158．

［23］Nebbioso M，Livani ML，Steigerwalt RD，et al．Retina in rheumatic diseases:standard full field and multifocal electroretinography in hydroxychloroquine retinal dysfunction［J］．Clin Exp Optom，2011，94(3):276－283．

［24］Maturi RK，Yu M，Weleber RG．multifocal electroretinographic evaluation of long-term hydroxychloroquine users［J］．Arch Ophthalmol，2004，122(7):973－981．

［25］Lai TY，Ngai JW，Chan WM，et al．Visual field and multifocal electroretinography and their correlations in patients on hydroxychloroquine therapy［J］．Doc Ophthalmol，2006，112(3):177－187．

［26］Lyons JS，Severns ML．Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity:a review:Review of mfERG ring ratiosin Plaquenil toxicity［J］．Doc Ophthalmol，2009，118(1): 29－36．

［27］Missner S，Kellner U．Comparison of different screening methods for chloroquine/hydroxychloroquine retinopathy:multifocal electroretinography，color vision，perimetry，ophthalmoscopy，and fluorescein angiography［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2012，250(3): 319－325．

［28］Nebbioso M，Grenga R，Karavitis P．Early detection of macular changes with multifocal ERG in patients on antimalarial drug therapy［J］．J Ocul Pharmacol Ther，2009，25(3):249－258．

［29］Ulviye Y，Betul T，Nur TH，et al．Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine［J］．Indian J Ophthalmol，2013，61(4):168－171．

［30］Marmor MF，Hu J．Effect of disease stage on progression of hydroxychloroquine retinopathy［J］．JAMA Ophthalmol，2014，132(9): 1105－1112．

［31］Browning DJ．Impact of the revised American academy of ophthalmology guidelines regarding hydroxychloroquine screening on actual practice［J］．Am J Ophthalmol，2013，155(3):418－428．

［32］Farrell DF．Retinal toxicity to antimalarial drugs:chloroquine and hydroxychloroquine:a neurophysiologic study［J］．Clin Ophthalmol，2012，6:377－383．

Overview of the latest screening guidelines for hydroxychloroquine retinopathy in the United States

SUI Wen-Da，YU Wei-Hong
Department of Ophthalmology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedicalSciences，Beijing 100730，China

Hydroxychloroquine(HCQ)is used increasingly in the management of a variety of autoimmune disorders．However，taking HCQ and chloroquine(CQ)can cause retinal toxicity and lead to irreversible visual loss．After taking HCQ for more than 20 years，the prevalence rate of patients is nearly 20%．Therefore，early diagnosis is especially important．According to the latest guidelines of the AAO in 2016，We hereby review the morbidity，risk factors and screening methods of HCQ retinopathy．

hydroxychloroquine; chloroquine; screening; retinopathy

R595．3;R774．1

A

2095-6894(2017)08-13-04

2017－06－19;接受日期:2017－07－03

隨聞達(dá)．E-mail:276600297@qq．com

于偉泓．博士，副主任醫(yī)師，副教授．研究方向:眼底?。瓻-mail:536273640@qq．com