玻璃體替代物的研究進展

張鵬程，嚴(yán) 宏，2，郭辰峻

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院眼科，陜西西安710038;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，眼科學(xué)重慶市市級重點實驗室，重慶市眼科研究所，重慶400016)

玻璃體替代物的研究進展

張鵬程1，嚴(yán) 宏1，2，郭辰峻1

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院眼科，陜西西安710038;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，眼科學(xué)重慶市市級重點實驗室，重慶市眼科研究所，重慶400016)

由于玻璃體不可再生，當(dāng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜疾病如復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥及眼外傷需要行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療時必須有玻璃體替代物填充才能有效頂壓視網(wǎng)膜、重建視功能．目前的玻璃體替代物由于固有的問題僅能短期填充或術(shù)中應(yīng)用，故尋求理想的玻璃體替代物仍是眼科學(xué)界的研究熱點．本文就玻璃體替代物，尤其是智能水凝膠、可折疊囊袋式人工玻璃體等新型產(chǎn)品的研究進展作簡要綜述．

玻璃體替代物;水凝膠;折疊式人工玻璃體;視網(wǎng)膜疾病

0 引言

玻璃體是不可再生的透明凝膠體，當(dāng)行玻璃體切除術(shù)治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病時，術(shù)中切除玻璃體后的腔隙必須由玻璃體替代物填充，以此支撐視網(wǎng)膜、修復(fù)眼損傷、重建視功能并防止眼球萎縮．目前常用的玻璃體替代物缺點仍很明顯，一定程度上限制了玻璃體手術(shù)的技術(shù)和效果．追求理想的玻璃體替代物對擴大眼內(nèi)手術(shù)的適應(yīng)證，改善玻璃體-視網(wǎng)膜疾病的治療及預(yù)后意義重大．因此，尋求理想的玻璃體替代物一直是眼科領(lǐng)域的研究重點，屬于有趣而具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域［1］．本文就玻璃體替代物的研究進展作以綜述．

1 臨床使用的玻璃體替代物

現(xiàn)臨床使用的玻璃體替代物主要有兩類:氣體和液體．其生物力學(xué)特性好，可用于頂壓視網(wǎng)膜貼合，但尚達不到持久填充的目的．

1．1 氣態(tài)替代物 氣態(tài)代替物主要包括空氣和膨脹氣體如六氟化硫(SF6)、全氟丙烷(C3F8)［2］等．空氣無色無味，惰性且無毒．眼內(nèi)注入2 mL空氣5～7 d完全吸收［3］．膨脹氣體較空氣重、表面張力大、維持時間長．SF6眼內(nèi)可保留11～14 d．C3F8是眼內(nèi)最常用的填充氣體，它的溶解度低、吸收緩慢，眼內(nèi)存留時間可達2個月．氣體具有簡便微創(chuàng)、耐受性好、無需取出、表面張力高且術(shù)后并發(fā)癥輕微等優(yōu)點，首選于單純視網(wǎng)膜脫離的短期填充．但其最大問題是吸收較快使得頂壓時間短，而膨脹氣體與水接觸會釋放氟化氫致使晶狀體后囊膜混濁、快速膨脹引起眼壓不穩(wěn)定［4］，甚至導(dǎo)致視網(wǎng)膜中央動脈閉塞，且折光率低及術(shù)后需特殊頭位，不宜長期作眼內(nèi)填充．

1．2 液態(tài)替代物

1．2．1 全氟化碳液體(perfluorocarbon liquids，PFCLs)

PFCLs無色透明，粘滯度低，折光率接近人玻璃體，但其比重高，長期存留后會引起乳化、青光眼、視網(wǎng)膜毒性損傷等．因此臨床上僅在眼內(nèi)手術(shù)中作為臨時填充，輔助展開及固定視網(wǎng)膜，是玻璃體手術(shù)的“液體操作工具”．手術(shù)結(jié)束后必須盡量全部移除，不適合用作玻璃體替代物［5］．

1．2．2 硅油 硅油透光性好、毒性低，可牢靠頂壓視網(wǎng)膜，有效促進視網(wǎng)膜復(fù)位．臨床應(yīng)用的黏度1000～5000CS，表面張力50×10－7J/m2，適用于復(fù)雜視網(wǎng)膜疾病，如上方巨大視網(wǎng)膜裂孔、黃斑裂孔、伴嚴(yán)重增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)的視網(wǎng)膜脫離等，使部分病例能解剖復(fù)位并提高視力．但硅油長期填充眼內(nèi)會發(fā)生乳化、炎癥，繼而出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、角膜帶狀變性甚至可移行至視網(wǎng)膜下和視神經(jīng)，造成視神經(jīng)纖維脫髓鞘而導(dǎo)致視力喪失［6］．國外有報道［7］1例PVR并發(fā)復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離患者行玻璃體切除術(shù)+硅油填充，術(shù)后硅油進入前房黏貼于角膜內(nèi)皮細胞致使高度近視、屈光參差．為避免上述并發(fā)癥則需要手術(shù)取油，而這樣又內(nèi)在地增加視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險，也會帶來新的并發(fā)癥［8］，如視力下降、硅油殘留引起慢性視網(wǎng)膜炎癥等．Tode等［9］發(fā)現(xiàn)一些術(shù)前視力良好、未累及黃斑的單純視網(wǎng)膜脫離患者在接受硅油填充后超過1/3出現(xiàn)不明原因的視力下降(提示與硅油本身可能有關(guān))．黃仁良等［10］借助Meta分析得出以硅油為主的液體填充物相對以C3F8和SF6為主的氣體有效率高，但是硅油術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險高于其他類型的玻璃體替代物．總之，硅油作為玻璃體替代物仍有難以解決的問題，尚需不斷完善．

1．2．3 重硅油(heavy silicone oil，HSO) 臨床常用的玻璃體替代物比重均小于水，對下方視網(wǎng)膜頂壓效果欠佳，而HSO最大的特點則是密度大于水，因而可有效頂壓下方及后極部視網(wǎng)膜［11－12］．HSO由硅油與液體氟碳化合物以不同比例聚合而成，具有與硅油相似的透明性，但HSO化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與硅油相比不易乳化［13］．體外試驗［14］顯示，相比傳統(tǒng)硅油，HSO可更強地抑制金黃色葡萄球菌生長，故推測HSO可減少眼內(nèi)炎的發(fā)生率．目前已批準(zhǔn)用于臨床的有Oxane HD(硅油-重水混合物)，Densiron-68(硅油-氟化石蠟混合物)和HWS 46-3000．Oxane HD易引起乳化、高眼壓和白內(nèi)障［15］;Densiron-68稍重于水，可有效頂壓下方視網(wǎng)膜后抑制下方玻璃體腔積聚PVR增殖細胞，且可機械地阻止視網(wǎng)膜前膜的形成．Wong等［16］在42例硅油填充眼術(shù)后下方視網(wǎng)膜脫離的病例中應(yīng)用Densiron-68填充，復(fù)位率93%，66%的患者視力獲得提高．Densiron-68臨 床效果好，但 仍可能乳化［17－18］;HWS 46-3000促進視網(wǎng)膜重新貼合的成功率較高且無炎癥及乳化，但填充后晶狀體后囊下混濁的發(fā)生率幾乎高達100%［19］．HSO術(shù)后相比硅油仍有不少并發(fā)癥，如良好頂壓下方視網(wǎng)膜的同時又可對上方視網(wǎng)膜產(chǎn)生牽拉，引起上方視網(wǎng)膜脫離;HSO因高黏度難以完全取出，眼內(nèi)任何殘留可引起反應(yīng)性炎癥［20］、眼壓升高等．Romano課題組［21］通過隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與硅油填充眼相比，HSO填充眼的高眼壓發(fā)生率較高，這種差異在固定效應(yīng)模型中具有統(tǒng)計學(xué)意義(Mantel-Haenszel RR:1．55;95%CI: 1．06-2．28;P=0．02)，而在隨機效應(yīng)模型中無統(tǒng)計學(xué)意義(Mantel-Haenszel RR:1．51;95%CI:0．98－2．33; P=0．06)．總之，HSO可短期填充眼內(nèi)治療累及下方的視網(wǎng)膜脫離，但并不適用于長期替代玻璃體．

2 研究階段的玻璃體替代物

當(dāng)前處于研究階段的玻璃體替代物主要是水凝膠和可折疊囊袋式人工玻璃體(foldable capsular vitreous body，F(xiàn)CVB)．水凝膠一直是國內(nèi)外的研究熱點，分天然和合成兩類，天然材料機械性能差，易生物降解;而合成材料盡管力學(xué)性能良好且穩(wěn)定，但生物相容性較差．作為玻璃體替代物，水凝膠短期副作用不明顯，但長期填充后會參與眼內(nèi)代謝被生物降解吸收，頂壓效果不持久，而且長期毒性不確定［22］，因此，如何延長停留時間是玻璃體替代物研究的關(guān)鍵．從乳房假體植入的發(fā)明得到啟發(fā)，研究者們設(shè)計出一種可長期填充的新式裝置——FCVB．

2．1 水凝膠

2．1．1 聚合水凝膠 目前研究熱點主要為聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)水凝膠、聚丙烯酸(polyacrylic acid，PAA)水凝膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)水凝膠及聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)水凝膠等．該類水凝膠生物相容性好、可注射，還具有通透特性，電解質(zhì)、氧等物質(zhì)可彌散透過［23］．PVP水凝膠是第一個被用作玻璃體替代物的合成高聚物，其網(wǎng)狀支架對眼內(nèi)新陳代謝成分具有通透性，而良好的黏彈性使其可充分內(nèi)填充封閉裂孔、展平視網(wǎng)膜．有報道在特定條件下用PVA和三偏磷酸鈉(sodium trimetaphosphate，STMP)反應(yīng)，STMP可提高轉(zhuǎn)化溫度同時降低水凝膠約50%的吸水率，結(jié)果顯示，當(dāng)PVA比重占4．259%，STMP/PVA比為1:6．821及初始pH為9．424時為最佳條件，可獲得與玻璃體特性相似的水凝膠［24］．

2．1．2 新型水凝膠 目前以智能型水凝膠為研究焦點．智能型水凝膠(smart hydrogels)能對特定外界刺激(如溫度、pH、離子濃度、光、電磁場等改變)產(chǎn)生敏感響應(yīng)［25］．因而其在眼內(nèi)針對特定信號可做出反應(yīng)，進行自我組裝并產(chǎn)生定向生物活性［26］．智能水凝膠具有眾多的研究價值，可響應(yīng)外界刺激產(chǎn)生閉合式反饋回路，擴展應(yīng)用于給藥載體及其它臨床方面．目前諸如葡萄糖［27］、谷胱甘肽［28］、pH值［29］敏感型水凝膠均作為藥物緩釋載體進行研究．其中，溫敏水凝膠(即僅對溫度敏感)研究較早，在膠凝前黏度低易操作，而膠凝后無色透明、頂壓效果好且無明顯并發(fā)癥．相應(yīng)報道［30］主要有Pluronic F127和WTG-127，WTG-127能在室溫下以液態(tài)注入眼內(nèi)，隨后在生理體溫36℃下原位膠凝并保持透明．但Pluronic F-127可誘發(fā)嚴(yán)重視網(wǎng)膜毒性，而WTG-127降解時間短，完全膠凝前有滲入視網(wǎng)膜裂孔下的趨勢，因此智能水凝膠還需要兼顧“智能性”與黏彈性．總之，智能水凝膠雖仍處于研究初期，并發(fā)癥尚不確切，但將來可能成為理想的玻璃體替代物．新型水凝膠還具有可調(diào)節(jié)多孔基質(zhì)和可控降解潛能，使其可負載藥物，可能成為眼內(nèi)藥物釋放的載體．

2．2 可折疊囊袋式玻璃體(FCVB) 人眼玻璃體與眼內(nèi)組織并非直接接觸，而是由玻璃體皮層和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)組成的基底層包繞，Gao等［31］模擬玻璃體皮層最早提出一種替代玻璃體的新策略——FCVB，并在兔眼模型中測試8周顯示頂壓有效、眼部無明顯病理改變．FCVB由球囊和引流管閥系統(tǒng)組成，球囊是由聚乙烯基硅氧烷和聚氫硅氧烷在計算機的精細模擬下聚合而成的彈性薄膜，厚約0．01 mm，通過直徑1 mm的引流管與引流閥連接．折疊球囊可通過微切口植入眼內(nèi)，再注入流動介質(zhì)如平衡鹽液、硅油、水凝膠甚至藥物等擴張球囊達到支撐視網(wǎng)膜、控制眼內(nèi)壓的目的［32］，隨后引流閥埋于結(jié)膜下．與直接注入相比，F(xiàn)CVB避免了填充劑與視網(wǎng)膜的直接接觸，減少了眼內(nèi)毒性、乳化、高眼壓及角膜病變等，相對延長了存留時間［33］．

FCVB的光學(xué)、力學(xué)特性及生物相容性通過體外和體內(nèi)系列測試予以證實，Gao等［34］分析對比發(fā)現(xiàn)Gullstrand-Emsley模型眼可簡捷而準(zhǔn)確地預(yù)測玻璃體切除術(shù)+FCVB植入前后的屈光變化，F(xiàn)CVB內(nèi)注入平衡鹽液屈光改變不大．Yang等［35］分別將硅油、FCVB+硅油注入兔眼，持續(xù)觀察了180 d，對比兩組的變化，視網(wǎng)膜血管未見明顯的形態(tài)學(xué)異常，HIF-1α及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)未見明顯改變．Feng等［36］為填充于兔眼的FCVB注入PVA水凝膠，隨后進行γ輻射交聯(lián)，結(jié)果顯示3%PVA水凝膠體外無毒，與自然玻璃體有相似的流變及物理性能，超過180 d FCVB內(nèi)3%PVA保持良好．Chen等［37］檢查眼前節(jié)、眼底及眼壓等對兔眼FCVB+PEG注入作了臨床評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有并發(fā)白內(nèi)障不良反應(yīng)．Lin等［38］在臨床上對FCVB+硅油注入治療嚴(yán)重視網(wǎng)膜脫離的安全性及有效性作了為期12個月的隨訪研究，認為FCVB水解穩(wěn)定性好，能360°支撐視網(wǎng)膜而未見眼內(nèi)組織改變，隨后，其對3例復(fù)雜視網(wǎng)膜脫離患者行玻璃體切除術(shù)后眼內(nèi)FCVB+硅油注入，定期眼壓、眼底照相、裂隙燈顯微鏡、OCT及UBM檢查并密切隨訪3年，病眼恢復(fù)良好且隨訪期間無任何明顯后遺癥，證明了FCVB+硅油注入3年內(nèi)安全并有效．因此認為FCVB可發(fā)揮生物屏障功能，預(yù)防了硅油乳化，并減少義眼修復(fù)的需要，具有良好的應(yīng)用前景．新型FCVB亦可作為眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)囊袋薄膜的通透性，利用注入玻璃體內(nèi)的營養(yǎng)物、細胞、藥物(如蛋白激酶、磷酸地塞米松、左氧氟沙星)等可營養(yǎng)眼部或治療眼部疾?。?0－41］．盡管硅油乳化、流體移位等問題已解決，但如何避免術(shù)眼白內(nèi)障，確定合適的眼壓范圍，眼內(nèi)營養(yǎng)交換、氧彌散及有效清除有害物質(zhì)等問題仍亟待解決，F(xiàn)CVB能否投入臨床還需進一步研究．

上述玻璃體替代物種類眾多，為清晰對比依照其臨床應(yīng)用狀態(tài)進行分類，現(xiàn)將各自的優(yōu)缺點列表如下．

表1 玻璃體替代物優(yōu)缺點比較

3 玻璃體替代物的發(fā)展趨勢

3．1 填充支撐與藥物緩釋載體相結(jié)合 目前臨床眼內(nèi)用藥主要是玻璃體腔直接注射，但存在反復(fù)注射易引起眼內(nèi)炎、高眼壓、視網(wǎng)膜脫離等風(fēng)險，因此研究者試圖在填充玻璃體腔的同時能緩釋藥物治療疾病，達到雙重功效．能夠長期(＞3個月)填充并用于緩釋藥物的理想玻璃體替代物應(yīng)減少重復(fù)注射次數(shù)并提高患者的依從性和舒適性［42］．這方面水凝膠和FCVB都有相關(guān)進展，尤其是交聯(lián)半聚合或聚合水凝膠，其針對難控的蛋白藥物釋放具有良好的流變特性和生物力學(xué)特性，可抗膠黏、抗遷移，而且能抗增殖、保護神經(jīng)或發(fā)揮營養(yǎng)作用［43］．

3．2 細胞培養(yǎng)或基因治療:能否再生玻璃體? 玻璃體三維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性使得材料替代極為艱難，然而有研究提示通過基因克隆等誘導(dǎo)再生新的玻璃體也具有廣闊的前景．Sommer等［44］在體外不同劑量透明質(zhì)酸下培養(yǎng)玻璃體細胞，顯示抗壞血酸濃度在(0．1～3．0)mg/mL時可通過調(diào)節(jié)膠原蛋白的積聚及影響mRNA的表達來增強玻璃體細胞的增殖．而無規(guī)律的細胞增殖令人難以信服，學(xué)者們［45］又進一步利用bFGF/TGF-β1增強/抑制玻璃體細胞的增殖．Kashiwagi等［46］通過比較人和豬各自眼玻璃體細胞幾種基因的表達譜研究了細胞因子誘導(dǎo)透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，監(jiān)測了透明質(zhì)酸合成酶的表達亞型和透明質(zhì)酸產(chǎn)量，研究顯示，人眼玻璃體細胞具有類巨噬細胞特性，可能有利于研究眼內(nèi)疾?。C上可知，玻璃體細胞在體外能成功得到培養(yǎng)調(diào)控，為再生玻璃體帶來希望．

4 結(jié)語

理想的玻璃體替代物應(yīng)具備以下特性［47］:物理性能上持久透明便于視覺清晰，表面張力大以有效頂壓;生物特性上無毒、生物相容性良好，能自我更新但不宜過快，需要時允許藥物和電解質(zhì)的彌散滲透等．簡言之，其不僅要有人眼玻璃體的結(jié)構(gòu)功能，還必須能長期安全地使用．而臨床上至今只有硅油可長期填充玻璃體腔，但術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重影響術(shù)后視功能;氣體雖并發(fā)癥少、應(yīng)用便捷，但保留時間短;水凝膠是最有潛力的玻璃體替代物候選材料，尤其是原位交聯(lián)保證了聚合水凝膠結(jié)構(gòu)的完整，智能水凝膠可擴展應(yīng)用于更多功能，如利用其對特定外界刺激敏感可控制藥物濃度達到治療效果，構(gòu)建網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與眼內(nèi)新陳代謝、控制眼壓等;FCVB開辟了人工玻璃體的全新模式，為水凝膠減緩生物降解提供了切實可行的解決策略．隨著材料學(xué)等技術(shù)的不斷進步，理想的玻璃體替代物終將會得到臨床應(yīng)用．

［1］Baino F．Towards an ideal biomaterial for vitreous replacement: Historical overview and future trends［J］．Acta Biomater，2011，7(3):921－935．

［2］Dogramaci M．The effect of the anterior ocular structures on the fluid dynamics in eyes with gas tamponades［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2012，53(3):1324．

［3］Tan HS，Oberstein SY，Mura M，et al．Air versus gas tamponade in retinal detachment surgery［J］．Br J Ophthalmol，2013，97(1): 80－82．

［4］Hotta K，Sugitani A，Uchino Y．Pars plana vitrectomy without long-acting gas tamponade for primary rhegmatogenous retinal detachment［J］．Ophthalmologica，2004，218(4):270－273．

［5］Kirchhof B，Wong D，Van Meurs J，et al．Use of perfluorohexyloctane as a long-term internal tamponade agent in complicated retinal detachment surgery［J］．Am J Ophthalmol，2002，133(1): 95－101．

［6］Miller JB，Papakostas TD，Vawas DG．Complications of emulsified silicone oil after retinal detachment repair［J］．Semin Ophthalmol，2014，29(5－6):312－318．

［7］Vincent SJ，Vincent RA，Manning LM，et al．Persistent anterior chamber silicone oil and myopia［J］．J Cataract Refract Surg，2015，41(7):1527－1529．

［8］Inoue M，Iriyama A，Kadonosono K，et al．Effects of perfluorocarbon liquids and silicon oil on human retinal pigment epithelial cells and retinal ganglion cells［J］．Retina，2009，29(5):677－681．

［9］Tode J，Purtskhvanidze K，Oppermann T，et al．Vision loss under silicone oil tamponade［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2016，254(8):1465－1471．

［10］黃仁良，李雪來，陳獻花．眼內(nèi)填充物的有效性及安全性評價的Meta分析［J］．國際眼科雜志，2016，16(7):1265－1272．

［11］Levasseur SD，Schendel S，Machuck RW，et al．High-density silicone oil Densiron-68 as an intraocular tamponade for primary inferior retinal detachments［J］．Retina，2013，33(3):627－633．

［12］Macías-Murelaga B，Ruiz M，Bascarán L，et al．Heavy silicone oil (Densiron 68)in proliferative vitreoretinopathy:4 years of experience［J］．Arch Soc Esp Oftalmol，2013，88(11):445－449．

［13］Heimann H，Stappler T，Wong D．Heavy tamponade 1:a review of indications，use，and complications［J］．Eye(Lond)，2008，22(10):1342－1359．

［14］Ornek N，Apan T，Ogˇurel R，et al．Comparison of the antimicrobial effect of heavy silicone oil and conventional silicone oil against endophthalmitis-causing agents［J］．Indian J Ophthalmol，2014，62(4):388－391．

［15］ Wickham L，Tranos P，Hiscott P，et al．The use of silicone oil-RMN3(Oxane HD)as heavier-than-water internal tamponade in complicated inferior retinal detachment surgery［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2010，248(9):1225－1231．

［16］Wong D，Van Meurs JC，Stappler T，et al．A pilot study on the use of a perfluorohexyloctane/silicone oil solution as a heavier than water internal tamponade agent［J］．Br J Ophthalmol，2005，89(6): 662－665．

［17］Lappas A，F(xiàn)oerster AM，Kirchhof B．Use of heavy silicone oil(Dens-iron-68)in the treatment of persistent macular holes［J］．Acta Ophthalmol，2009，87(8):866－870．

［18］Caramoy A，Schrder S，F(xiàn)auser S，et al．In vitro emulsification assessment of new silicone oils［J］．Br J Ophthalmol，2010，94(4): 509－512．

［19］Rizzo S，Genovesi-Ebert F，Vento A，et al．A new heavy silicone oil (HWS 46-3000)used as a prolonged internal tamponade agent in complicated vitreoretinal surgery:a pilot study［J］．Retina，2007，27(5):613－620．

［20］Dresp JH，Menz DH．The phenomenon of“sticky”silicone oil［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2007，245(6):863－868．

［21］Romano V，Cruciani M，Semeraro F，et al．Development of ocular hypertension secondary to tamponade with light versus heavy silicone oil:A systematic review［J］．Indian J Ophthalmol，2015，63(3): 227－232．

［22］Leone G，Consumi M，Aggravi M，et al．PVA/STMP based hydrogels as potential substitutes of human vitreous［J］．J Mater Sci Mater Med，2010，21(8):2491－2500．

［23］Kleinberg TT，Tzekov RT，Stein L，et al．Vitreous substitutes:a comprehensive review［J］．Surv Ophthalmol，2011，56(4): 300－323．

［24］Morandim-Giannetti Ade A，Silva RC，Magalhes O Junior，et al．Conditions for obtaining polyvinyl alcohol/trisodium trimetaphosphate hydrogels as vitreous humor substitute［J］．J Biomed Mater Res B Appl Biomater，2016，104(7):1386－1395．

［25］Chaterji S，Kwon IK，Park K．Smart polymeric gels:redefining the limits of biomedical devices［J］．Prog Polym Sci，2007，32(8－9): 1083－1122．

［26］Nagarkar RP，Schneider JP．Synthesis and primary characterization of self-assembled peptide-based hydrogels［J］．Methods Mol Biol，2008，474:61－77．

［27］Kang SI，Bae YH．A sulfonamide based glucose-responsive hydrogel with covalently immobilized glucose oxidase and catalase［J］．J Control Release，2003，86(1):115－121．

［28］Koo H，Jin GW，Kang H，et al．A new biodegradable crosslinked polyethylene oxide sulfide(PEOS) hydrogel for controlled drug release［J］．Int J Pharm，2009，374(1－2):58－65．

［29］Chen SC，Wu YC，Mi FL，et al．A novel pH-sensitive hydrogel composed of N，O-carboxymethyl chitosan and alginate cross-linked by genipin for protein drug delivery［J］．J Control Release，2004，96(2):285－300．

［30］Katagiri Y，Iwasaki T，Ishikawa T，et al．Application of thermo-setting gel as artificial vitreous［J］．Jpn J Ophthalmol，2005，49(6): 491－496．

［31］Gao Q，Mou S，Ge J，et al．A new strategy to replace the natural vitreous by a novelcapsular artificial vitreous body with pressure-control valve［J］．Eye，2008，22(3):461－468．

［32］Wang P，Gao Q，Jiang Z，et al．Biocompatibility and retinal support of a foldable capsular vitreous body injected with saline or silicone oil implanted in rabbit eyes［J］．Clin Exp Ophthalmol，2012，40(1): e67－75．

［33］Gao QY，F(xiàn)u Y，Hui YN．Vitreous substitutes:challenges and directions［J］．Int J Ophthalmol，2015，8(3):437－440．

［34］Gao Q，Chen X，Ge J，et al．Refractive shifts in four selected artificial vitreous substitutes based on Gullstrand-Emsley and Liou-Brennan schematic eyes［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(7): 3529－3534．

［35］Yang W，Yuan Y，Zong Y，et al．Preliminary study on retinal vascular and oxygen-related changes after long-term silicone oil and foldable capsular vitreous body tamponade［J］．Sci Rep，2014，4:5272．

［36］Feng S，Chen H，Liu Y，et al．A novel vitreous substitute of using a foldable capsular vitreous body injected with polyvinylalcohol hydrogel［J］．Sci Rep，2013，3:1838．

［37］Chen H，F(xiàn)eng S，Liu Y，et al．Functional evaluation of a novel vitreous substitute using polyethylene glycol sols injected into a foldable capsular vitreous body［J］．J Biomed Mater Res A，2013，101(9): 2538－2547．

［38］Lin X，Wang Z，Jiang Z，et al．Preliminary efficacy and safety of a silicone oil-filled foldable capsular vitreous body in the treatment of severe retinal detachment［J］．Retina，2012，32(4):729－741．

［39］Lin X，Sun X，Wang Z，et al．Three-Year efficacy and safety of a silicone oil-filled Foldable-Capsular-Vitreous-Body in three cases of severe retinal detachment［J］．Transl Vis Sci Technol，2016，5(1):2．

［40］Mai S，Lin L，Yang W，et al．In vitro and in vivi release characteristics of Tacrolimus(FK506)from an episcleral drug-delivery implant［J］．J Ocul Pharmacol Ther，2014，30(8):670－680．

［41］Huang Z，Yang W，Zong Y，et al．A study of the dexamethasone sodium phosphaterelease properties from a periocular capsular drug delivery system［J］．Drug Deliv，2016，23(3):849－857．

［42］Yu L，Ding J．Injectable hydrogels as unique biomedical materials［J］．Chem Soc Rev，2008，37(8):1473－1481．

［43］Mariacher S，Szurman P．Artificial vitreous body:Strategies for vitreous body substitutes［J］．Ophthalmologe，2015，112(7):572－579．

［44］Sommer F，Kobuch K，Brandl F，et al．Ascorbic acid modulates proliferation and extracellular matrix accumulation of hyalocytes［J］．Tissue Eng，2007，13(6):1281－1289．

［45］Sommer F，Pollinger K，Brandl F，et al．Hyalocyte proliferation and ECM accumulation modulated by bFGF and TGF-beta1［J］．Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2008，246(9):1275－1284．

［46］Kashiwagi Y，Nishitsuka K，Takamura H，et al．Cloning and characterization of human vitreous tissue-derived cells［J］．Acta Ophthalmol，2011，89(6):538－543．

［47］Su X，Tan MJ，Li Z，et al．Recent progress in using biomaterials as vitreous substitutes［J］．Biomacromolecules，2015，16(10):3093－3102．

Research progress of vitreous substitutes

ZHANG Peng-Cheng1，YAN Hong1，2，GUO Chen-Jun1

1Department of Ophthalmology，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi'an 710038，China;2The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing Key Laboratory of Ophthalmology，Chongqing Eye Institute，Chongqing 400016，China

Vitreous body is not renewable．That is inevitable on vitreoretinal diseases，such as complicated retinal detachment，macular holes，complications of diabetic retinopathy，and ocular trauma．At this point，vitreous substitutes are needed for providing effective intraocular pressure for reattachment of retina and reconstruction of the visual function during vitreo-retinal surgery．Current available options，due to inherent problems，can only be used for short-term tamponade or temporary intraoperative application．And also because of non-renewable of vitreous body，the research for ideal vitreous substitutes still is a hot topic in ophthalmic field．Here we review the research progress of vitreous substitutes，especially new options such as smart hydrogels，foldable capsular vitreous body．

vitreous substitutes;hydrogel;foldable capsular vitreous body;retinal diseases

R776．4;R774．1

A

2095-6894(2017)08-67-05

2017－03－05;接受日期:2017－03－18

國家自然科學(xué)基金(30872837)

張鵬程．碩士生．研究方向:人工玻璃體．E-mail:zpc000cpz@163．com

嚴(yán) 宏．主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)．研究方向:白內(nèi)障和小兒眼病．E-mail:yhongb@fmmu．edu．cn