非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究進展

吳穎芳 王懿娜

非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究進展

吳穎芳 王懿娜

全球癌癥中肺癌病死率第一。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）因治療手段有限，5年生存率低。近年來，隨著對免疫系統(tǒng)的逐漸認識，免疫治療成為腫瘤治療的一種新手段。免疫治療中的腫瘤疫苗及免疫節(jié)點抑制劑在NSCLC當中有許多臨床研究新近被報道。這些研究進展對于指導NSCLC的臨床治療具有重要意義，如免疫節(jié)點抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于NSCLC的治療。本文闡述新近的免疫治療在NSCLC中的進展。

非小細胞肺癌 免疫治療 免疫節(jié)點抑制劑

肺癌在全球癌癥中病死率第一，約占所有腫瘤死亡數(shù)量的30%，按組織學類型可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩類。其中NSCLC約占85%，可再分為腺癌、鱗癌、大細胞癌等[1]。目前針對NSCLC的治療手段包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療，其中靶向治療被認為是近10年來腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破和進展。隨著表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑（克唑替尼）以及針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體（貝伐珠單抗注射液）等靶向藥物的開發(fā)，驅(qū)動基因突變率相對較高的腺癌患者在生活質(zhì)量和總生存期上均顯著獲益[2-4]。但非腺癌患者由于缺乏有效的靶向治療，總生存期獲益有限[5]，晚期NSCLC的5年總體生存率仍低于20%，迫切需要新的治療方法來改善預后。隨著對免疫系統(tǒng)認識的逐漸深入，近年開發(fā)的一些疫苗類新藥和免疫節(jié)點抑制劑，已經(jīng)在一部分NSCLC病例上證實了其療效，且療效不限于肺腺癌等特定病理類型，因此這些疫苗類新藥及免疫節(jié)點抑制劑逐漸成為肺癌新藥開發(fā)領(lǐng)域的研究熱點。本文對近年來NSCLC免疫治療的相關(guān)臨床研究進展作一綜述。

1 癌癥疫苗

癌癥疫苗利用腫瘤細胞裂解產(chǎn)物、腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤多肽或抗特異性抗體等誘導機體產(chǎn)生抗腫瘤的特異性免疫應答。其作用主要包括以下方面：（1）提高免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的識別能力，介導特異性抗腫瘤的主動免疫；（2）克服因腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制；（3）刺激特異性免疫攻擊腫瘤細胞；（4）增強腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。

1.1 BELAGENPUMATUCEL-L疫苗 BELAGENPUMATUCEL-L是一種從4株人類NSCLC細胞中制備的同種異體型腫瘤疫苗，可抑制腫瘤細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）。腫瘤細胞為了逃避免疫監(jiān)視，有時會分泌TGF-β來逃避免疫識別和攻擊。TGF-β可抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞激活，抑制樹突狀細胞、抗原遞呈細胞及自然殺傷細胞[6]。有關(guān)BELAGENPUMATUCEL-L的一項Ⅱ期臨床試驗使用皮膚內(nèi)注射疫苗，受試者為腫瘤負荷較低的Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示疫苗的耐受性較好。晚期腫瘤患者中接受大劑量疫苗治療的2年生存率優(yōu)于小劑量患者（47%vs18%，P=0.0069）[6]。STOP試驗納入了ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，實驗組總生存期長達20.3個月，優(yōu)于對照組的17.8個月，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在無進展生存期方面，實驗組的4.3個月與對照組的4.0個月，差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。同時，經(jīng)先前設(shè)定的Cox回歸分析表明，接受放化療的患者，實驗組與對照組的中位總生存期分別為28.4個月和16.0個月，差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.032）。STOP研究并未達到預設(shè)的主要研究終點，但這項研究表明非腺癌患者、ⅢB/Ⅳ期初始化療12周內(nèi)便接受疫苗治療以及之前接受過放療的亞組患者可獲得較長的總生存期，其亞組獲益的數(shù)據(jù)需要進一步的臨床試驗證明[7]。

1.2 人類黑色素瘤抗原（MAGE）疫苗 MAGE-A、MAGEB、MAGE-C同屬1個基因家族，是胚胎來源的正常表達抗原，表達于一些特殊的免疫組織部位[8]，包括黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、食管癌以及肺癌的腫瘤細胞，因而被認為是腫瘤相關(guān)性抗原。MAGE-A3是這個家族基因的亞型，在早期及晚期肺癌中的表達存在差異（35% vs 55%），被認為是免疫治療的良好靶點[9]。新近有研究評估了MAGE-A3疫苗在肺癌術(shù)后輔助治療中的作用，這項隨機、雙盲，并采用安慰劑對照的臨床試驗納入了182例手術(shù)切除的MAGE-A3陽性的ⅠB/Ⅱ期患者[10]，但兩組之間無病生存期及總生存期差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？赏瑫r分層分析表明，不同腫瘤分期、組織類型以及手術(shù)方案一致的前提下，使用MAGE-A3疫苗的患者預后明顯更好（P＜0.05）。2016年Vansteenkiste等[11]繼續(xù)報道了MAGE-A3疫苗在術(shù)后ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中的有效性，同時評估了該疫苗治療的安全性和毒性反應（MAGRITⅢ期臨床試驗）。約14 000例術(shù)后患者接受了篩查，4 210例（33%）患者MAGE-A3陽性表達，其中2 270例患者被隨機分配到實驗組和對照組。結(jié)果顯示，實驗組的無病生存期略優(yōu)于對照組（60.5個月vs 57.9個月），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；谠撗芯拷Y(jié)果，MAGE-A3針對NSCLC的進一步臨床研究目前已暫時被終止。

1.3 脂質(zhì)體疫苗（BLP25） BLP25，又稱Tecemotide或Stimuvax，是一種從免疫輔助單磷脂酰脂 A（CPA）以及3種脂質(zhì)成分（膽固醇，豆蔻甘油以及磷脂酰甘油）中獲得的針對MUC-1分子的脂類疫苗，可誘導小鼠肺腫瘤模型以及肺癌患者的T淋巴細胞免疫反應。MUC-1分子是一種在上皮惡性腫瘤的細胞表面過度表達的糖蛋白[12]。Butts等[12]于2005年報道了BLP25治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗，試驗納入了171例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，這些患者在一線化療或放化療中療效評估為部分緩解或穩(wěn)定，被分為實驗組（BLP25治療）和對照組（最佳支持治療）。結(jié)果表明兩組的中位總生存期差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但實驗組的3年生存率顯著優(yōu)于對照組（31%vs17%，P=0.035）。STARTⅢ期臨床試驗評估了BLP25對Ⅲ期不可切除NSCLC的療效[13]。這項研究始于2007年，納入了1 513例患者。研究結(jié)果顯示，BLP25實驗組總生存期為25.6個月，安慰劑對照組總生存期為22.3個月。盡管這兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但在預先設(shè)定接受同步放化療的亞組中，實驗組總生存期獲益顯著，延長了10.2個月（30.8個月vs 20.6個月）。START研究還發(fā)現(xiàn)，實驗組中高MUC-1與總生存期獲益相關(guān)，有望成為預測療效的生物標志物之一。但近期日本報道了一項類似臨床研究的小規(guī)模結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示同步放化療組的臨床獲益并不顯著。

1.4 TG4010疫苗 MUC-1分子在多種惡性腫瘤中過度表達，被認為與不良預后相關(guān)。TG4010是一種靶向MUC-1分子的重組病毒疫苗，同時編碼IL-2。2008年Ramlau等[14]報道了一項關(guān)于TG4010的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，65例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者被分為兩組，第1組接受TG4010聯(lián)合化療治療；第2組接受TG4010治療直到疾病進展，隨后接受TG4010聯(lián)合化療（方案同第1組）。結(jié)果顯示，第1組和第2組的中位總生存期及1年生存率分別為12.7、14.9個月及53%、60%。在另一項Ⅱ期臨床試驗中，148例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受TG4010聯(lián)合化療或者單用化療，在無進展生存期及總生存期方面，兩組數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但是對TG4010有反應的患者總生存期更長[15]。之后TIME試驗研究將222例MUC-1分子表達＞50%的Ⅳ期NSCLC初治患者，隨機分為接受TG4010聯(lián)合化療方案及接受安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果顯示，接受TG4010聯(lián)合化療方案組的無進展生存期（5.9個月）長于接受安慰劑化療組（5.1個月），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。亞組分析表明，兩組中CD16、CD56、CD69表達水平低于正常上限的非鱗癌患者，無進展生存期（6.0個月vs 4.9個月）和總生存期（15.1個月vs10.3個月）差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。因此，CD16、CD56、CD69的表達水平被認為是一種預測療效的生物學指標[16]。這一結(jié)果尚需更大樣本的臨床試驗加以進一步驗證。

1.5 其他腫瘤疫苗 目前還有一些其他疫苗正在進行臨床前試驗或早期人體臨床試驗，如利用腫瘤疫苗聯(lián)合免疫節(jié)點抑制劑Nivolumab治療晚期黑色素瘤。Gibney等[17]報道了一項單臂臨床試驗，33例晚期黑色素瘤患者接受了Nivolumab聯(lián)合混合疫苗的治療，首要觀察終點為最大耐受劑量。結(jié)果顯示，Nivolumab聯(lián)合混合疫苗治療有較好的耐受性，但其免疫活性是否能讓上述患者獲得顯著的生存獲益還有待觀察。

2 免疫節(jié)點抑制劑

為了抵御有害的炎癥反應和自身免疫，機體中存在許多免疫節(jié)點以抑制免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，免疫節(jié)點在惡性腫瘤中可促進腫瘤耐受和進展。其中細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序化死亡受體-1（PD-1）是目前已知免疫節(jié)點中的兩大熱點。CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族，在T淋巴細胞激活的早期調(diào)節(jié)T淋巴細胞的活性。樹突狀細胞提呈抗原后，其細胞表面的B7-2與T淋巴細胞表面的CD28結(jié)合，T淋巴細胞被激活，從而發(fā)揮免疫活性。為了避免自身免疫，T淋巴細胞激活后通過CTLA-4負反饋調(diào)節(jié)來抑制T淋巴細胞的增殖。CTLA-4與B7-2分子的親和力較CD28更高，因此CTLA-4可影響T淋巴細胞的免疫效應[18]。PD-1分子是另外一種被廣泛研究的免疫反應節(jié)點調(diào)節(jié)因子，其表達存在于T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞和T調(diào)節(jié)細胞的表面，配體PD-L1表達在巨噬細胞表面，可在上皮、內(nèi)皮以及腫瘤細胞中被誘導激活。PD-1被T淋巴細胞所激活，可使T淋巴細胞的活性下調(diào)[18]。CTLA-4和PD-1均可通過抑制性抗體實現(xiàn)調(diào)控，從而增強T淋巴細胞的活化。但與CTLA-4的負反饋調(diào)節(jié)機制不同，PD-1/PD-L1的作用靶點主要是外周組織或者腫瘤組織中的效應T細胞。

2.1 易普利姆瑪（Ipilimumab） Ipilimumab又名MDX-010或MDX-101，是一種抗CTLA-4的小分子單克隆抗體，可阻斷CTLA-4與其配體B7-2的結(jié)合，從而引發(fā)T淋巴細胞的活化增殖、細胞毒性因子的誘導以及腫瘤抑制[19]。Ⅲ期臨床試驗已證實，Ipilimumab可顯著提高黑色素瘤患者的總生存期[20]，2011年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于黑色素瘤的治療。目前針對廣泛期SCLC以及晚期NSCLC共有兩項Ⅱ期臨床試驗，隨機分組均為安慰劑聯(lián)合化療6周期、同步Ipilimumab聯(lián)合化療（4周期Ipilimumab聯(lián)合化療后2周期安慰劑聯(lián)合化療）、序貫Ipilimumab聯(lián)合化療（2周期安慰劑聯(lián)合化療后4周期Ipilimumab聯(lián)合化療）[21-22]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫Ipilimumab治療而非同步治療，可顯著提高SCLS及NSCLC患者的免疫相關(guān)無進展生存期（HR= 0.64、0.72，P=0.03、0.05）。SCLC患者中，序貫Ipilimumab、同步治療及安慰劑組的中位免疫相關(guān)無進展生存期分別為6.4、5.7和5.3個月，3組中位無進展生存期分別為5.2、3.9和5.2個月，中位總生存期分別為12.9、9.1和9.9個月。NSCLC患者中，序貫Ipilimumab、同步治療及安慰劑對照組的中位免疫相關(guān)無進展生存期分別為5.7、5.5和4.6個月，中位無進展生存期為5.1、4.1和4.2個月，中位總生存期分別為12.2、9.7和8.3個月。值得注意的是，序貫Ipilimumab治療的主要獲益人群是鱗癌患者，這為處于困境中的鱗癌治療帶來了希望的曙光。為了證實這個結(jié)果，目前有兩項Ⅲ期臨床試驗正在進行，旨在評估Ipilimumab在Ⅳ期或者復發(fā)鱗癌患者中的療效，目前研究尚未得到初步數(shù)據(jù)，還需進一步的臨床觀察[23-24]。

2.2 Nivolumab Nivolumab是完全的人源化抗體，通過阻斷活化T淋巴細胞表面的PD-1與其配體PD-L1/2結(jié)合，隨后解除PD-1的抑制信號來增強T淋巴細胞的活化[25]。由于PD-L1主要表達在特定的腫瘤細胞上，藥物的不良反應理論上要輕于Ipilimumab。兩項Ⅰ期臨床試驗證實了Nivolumab在實體瘤治療中的安全性。各種實體瘤的客觀緩解率在 16%～31%[26-27]。Checkmate-017Ⅲ期臨床研究比較了Nivolumab和多西他賽在晚期肺鱗癌中的總生存期獲益，結(jié)果顯示中位總生存期分別為9.2個月和6.0個月；1年存活率分別為42%和24%；而中位無進展生存期分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）[28]。正是基于此研究結(jié)果，2015年FDA批準Nivolumab用于肺鱗癌的二線治療。文章同時評估了PD-L1在晚期肺鱗癌患者中的生物學意義，結(jié)論是PD-L1既非療效預測因子也非疾病預后因子，因為無論PD-L1的陽性表達率如何，均與患者的無進展生存期、總生存期和緩解率無關(guān)。Borghaei等[29]新近又報道了Nivolumab與多西他賽治療晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。此項隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗（checkmate-057）共有 582例患者進入隨機化分組，292例接受3mg/kg每2周1次的Nivolumab治療，290例接受75mg/m2每3周1次的多西他賽治療。結(jié)果顯示：Nivolumab組的總生存期顯著優(yōu)于多西他賽組，中位總生存期分別為12.2個月和9.4個月（HR=0.73，95%CI：0.59～0.89，P=0.002），1年生存期分別為 51%和39%，RR率分別為19%和12%（P=0.02）。582例患者中有455例（78%）檢測到PD-L1表達，兩組PDL1表達率相似。在中期評估時，PD-L1表達水平顯示出對臨床預后有預測價值。PD-L1表達水平高的患者，接受Nivolumab治療的總生存期、無進展生存期以及反應時間均長于多西他賽治療組?；诖隧椦芯?，2015年10月FDA將其治療NSCLC的適應證擴大到非鱗癌的患者。Checkmate-057研究表明，在接受Nivolumab治療的非鱗癌患者中，表達PD-L1的患者較不表達者獲益更大，這為PD-L1作為檢測的生物標志物提供了線索。

2.3 Pembrolizumab Pembrolizumab是一個有著高度選擇性的人源化PD-1抗體。2015年10月Pembrolizumab獲得FDA審批，用于表達PD-L1的含鉑方案治療后進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，并于2016年10月批準用于一線治療PD-L1高表達且非EGFR突變、非ALK基因融合的NSCLC。在keynote-010這個臨床試驗中入組了1 034例非初治的NSCLC患者，其腫瘤細胞至少表達1%PD-L1，分別接受2mg/kg及10mg/kg的Pembrolizumab和多西他賽治療[30]。3組的總生存期分別為10.4、12.7和8.5個月。2mg/kg的Pembrolizumab組的總生存期較多西他賽組總生存期有明顯延長（HR=0.71，95%CI0.58～0.88，P=0.0008）。10mg/kg的Pembrolizumab組較多西他賽組的總生存期有更顯著的延長（HR=0.61，95%CI：0.49～0.75，P＜0.0001）。此外，亞組分析顯示，腫瘤細胞PD-L1表達＞50%患者總生存期延長更加顯著。3組的中位生存期分別為14.9、17.3及8.2個月，中位無進展生存期分別為5.0、5.2及4.1個月，2mg/kg、10mg/kg的Pembrolizumab組與多西他賽組的中位生存期、中位無進展生存期比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。該研究表明，Pembrolizumab與化療相比，無論患者的PD-L1表達水平如何，均明顯改善了患者的總生存期。PD-L1高表達（定義為腫瘤細胞PD-L1表達＞50%）的人群總生存期和無進展生存期的延長較低表達人群更為顯著。亞組中，PD-L1高表達人群較低表達人群無論總生存期還是無進展生存期的延長都更顯著，這為PD-L1作為治療的生物標志物提供了有力證據(jù)。2016年10月，Pembrolizumab被FDA批準用于肺癌的一線治療，成為具有跨時代意義的決策?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》發(fā)表了Pembrolizumab的隨機開放的Ⅲ期臨床研究（keynote-024）[31]，納入了305例腫瘤細胞至少表達50%PD-L1的初治非EGFR突變、非ALK基因融合的NSCLC患者，所有患者接受Pembrolizumab或者以鉑類為基礎(chǔ)的化療?；熃M的無進展生存期為6.0個月，實驗組的無進展生存期較化療組顯著延長，為10.3個月，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。實驗組的6個月總生存率為80.2%，而化療組為72.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）。而且，實驗組的任何等級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率都低于化療組。正是這個鼓舞人心的Ⅲ期臨床試驗，使Pembrolizumab成為首個一線治療肺癌的免疫治療藥物。

2.4 其他免疫節(jié)點抑制劑 PD-1和CTLA-4是目前最為主要的兩種免疫節(jié)點蛋白，但在腫瘤微環(huán)境中仍存在大量的其他免疫節(jié)點蛋白，這些免疫節(jié)點蛋白各自在腫瘤的免疫發(fā)生機制中起到一定的作用。無氧糖酵解所致的高濃度腺苷對于T淋巴細胞具有直接的抑制作用，可在腫瘤微環(huán)境中干擾抗腫瘤免疫活性發(fā)揮關(guān)鍵效應[32]。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷損傷T淋巴細胞的主要作用機制是產(chǎn)生了腺苷A2ARs（一種T細胞表面免疫節(jié)點蛋白），因而A2ARs很可能是潛在的腫瘤免疫治療靶點[33-35]。此外，表達在T淋巴細胞上的其他免疫節(jié)點蛋白還包括BTLA、LAG3和TIM3等，目前已有針對這些分子的抗體，預計不久即可進入臨床試驗階段。

3 免疫節(jié)點抑制劑聯(lián)合應用的研究

基于先前研究的顯著臨床獲益，聯(lián)合使用免疫節(jié)點抑制劑成為抗腫瘤治療的新方向。目前已有研究表明，在初治的晚期黑色素瘤患者當中，腫瘤組織PD-L1表達陰性的亞組，聯(lián)合使用PD-1和CTLA-4抑制劑（即Nivolumab和Ipilimumab）較兩者單獨使用PFS有顯著改善[36]。

4 小結(jié)

過去，肺癌一直被認為與免疫調(diào)控無關(guān)，但是隨著對腫瘤和免疫系統(tǒng)相互作用的逐漸認識，針對肺癌患者的腫瘤疫苗和免疫節(jié)點抑制劑在臨床試驗中證實了自己的療效和價值，使得過去2年成為癌癥免疫治療初見成效的爆發(fā)階段。這一領(lǐng)域的研究已成為熱點，新藥物不斷被研發(fā)出來。Nivolumab成為了肺鱗癌免疫治療的新起點，而Pembrolizumab顯著延長了PD-L1表達陽性的晚期NSCLC的總生存期。之前的一些臨床試驗的數(shù)據(jù)表明腫瘤組織的PD-L1表達水平與藥效有關(guān)，然而checkmate-057研究數(shù)據(jù)不能證實PD-L1表達的預后或者療效預測價值。但在keynote-010研究中，PD-L1表達陽性率超過50%的患者有顯著的臨床獲益。目前，這些臨床研究的結(jié)果有些自相矛盾，因而PD-L1的生物標志價值目前尚無定論。新近一項meta分析顯示，PD-L1表達陽性患者的客觀緩解率為29.6%，而陰性患者為13.5%，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）[37]。由于現(xiàn)階段進行的臨床試驗樣本量有限，PD-L1是否為可靠的生物學指標，仍需長期的臨床觀察和驗證。此外，目前各中心檢測手段、抗體和檢測靈敏度之間都存在差異，檢測方法的不統(tǒng)一性會可能導致檢測結(jié)果的不均一性，最后的分析數(shù)據(jù)是否完全可信仍有待商榷。由于免疫系統(tǒng)調(diào)控機制的復雜性，要想短期內(nèi)找到一個簡便易測、適用于各種臨床狀態(tài)的生物學指標并不一定可行，仍需大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實。免疫治療究竟能否像靶向治療那樣成為抗腫瘤領(lǐng)域的里程碑，能否引領(lǐng)全新的抗腫瘤治療思路和方向，抑或只能成為目前已有治療手段的補充和優(yōu)化？這些問題仍需等待。但目前的多項臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，免疫治療具有改變腫瘤治療模式的潛力，未來很有可能成為肺癌乃至腫瘤治療領(lǐng)域的新支柱。

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2016-04-24）

（本文編輯：楊麗）

310003 杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胸部腫瘤科

吳穎芳，E-mail：zjuoncology@163.com