結(jié)核性腦膜炎早期診斷的研究進(jìn)展

常璐 徐勇明

結(jié)核性腦膜炎早期診斷的研究進(jìn)展

常璐 徐勇明

結(jié)核性腦膜炎（TBM）是由結(jié)核桿菌導(dǎo)致的腦膜發(fā)生非化膿性的炎癥。TBM發(fā)病率占人體全身結(jié)核病的1%左右，可導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，其死亡率和致殘率有逐年升高的趨勢(shì)。由于兒童抵抗力差，TBM發(fā)病率常高于成人，同時(shí)TBM合并HIV感染的患兒死亡率更高。但目前TBM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，而且由于病初無異狀、診斷技術(shù)落后等原因經(jīng)常導(dǎo)致誤診，從而沒有及時(shí)行抗核治療而延誤病情。為此，尋求更為先進(jìn)的TBM早期診斷方法對(duì)臨床治療和改善患者預(yù)后具有重要意義。本文將對(duì)近年來TBM的早期診斷方法進(jìn)行較全面的總結(jié)和闡述。

結(jié)核性腦膜炎；診斷；早期

結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）屬于一種肺外結(jié)核病，常累及蛛網(wǎng)膜、腦實(shí)質(zhì)以及腦血管等，常繼發(fā)于粟粒性肺結(jié)核或體內(nèi)其他部位結(jié)核病嚴(yán)重破壞人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年感染結(jié)核的人數(shù)約有2億，其中TBM約占10%；感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者中約1/3并發(fā)結(jié)核病，且極易誘發(fā)TBM。在發(fā)病率較高的15個(gè)的國(guó)家里，有13個(gè)在落后貧困的非洲，這與非洲地區(qū)艾滋病的流行及衛(wèi)生條件有關(guān)，HIV+TBM患者的死亡率較HIV-高。在成人TBM中，HIV-患者死亡率約為25%，而HIV+患者死亡率高達(dá)67%[2]。

近年來，因結(jié)核桿菌的基因變異、艾滋病患者增多、免疫功能抑制及類固醇類藥物的廣泛應(yīng)用及部分地區(qū)抗結(jié)核藥物的不規(guī)范使用,再加上診斷方法的匱乏，使得臨床表現(xiàn)不典型的TBM患者越來越多,給臨床醫(yī)生診斷和治療TBM帶來了極大的困惑，以致TBM的病死率居高不下[3]。

因此，在臨床上迫切需要找到特異性強(qiáng)、靈敏度高、耗時(shí)短又簡(jiǎn)便的TBM早期診斷方法，以便早期行預(yù)防性治療。經(jīng)不斷研究和實(shí)驗(yàn)，已有新的早期診斷方法，如酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）、PCR檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA等，但應(yīng)用于臨床還有待時(shí)日，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就TBM診斷技術(shù)取得的進(jìn)展綜述如下。

一、臨床表現(xiàn)

TBM的臨床表現(xiàn)無特異性，對(duì)李小波[4]收集西京醫(yī)院2010年6月至2015年7月住院確診的173例TBM患者的臨床資料進(jìn)行分析，頭痛60.1%（104/173），發(fā)熱55.5%（96/ 173），惡心、嘔吐占19.9%（35/173），頭暈5%（9/173），意識(shí)障礙4%（7/173），顱神經(jīng)損害22.5%（39/173），少數(shù)患者繼發(fā)癲癇10.4%（18/173），頸強(qiáng)直、克尼格征及布魯津斯基征等腦膜刺激征陽性占所有病人27.7%（48/173）。Thwaites等[5]對(duì)越南143例TBM患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)TBM的常見癥狀有：頭痛（50%～80%），發(fā)熱（60%～95%），嘔吐（30%～60%）等；常見的體征有：頸部抵抗（40%～80%），神志改變（30%～60%），顱神經(jīng)損害（30%～50%），偏癱（10%～20%）等。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，TBM的典型臨床癥狀是頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐，體征以頸強(qiáng)直、顱神經(jīng)損害為主，但是其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染也會(huì)出現(xiàn)類似癥狀。單純依靠臨床表現(xiàn)不能確診為TBM，因此需要通過其他更精準(zhǔn)的檢測(cè)方法來進(jìn)行輔助診斷。

二、診斷技術(shù)

（一）影像學(xué)檢查

常用的影像學(xué)檢查方法為CT和MRI，其對(duì)患者基底池、鞍池或側(cè)裂池狹窄與閉塞、腦結(jié)核瘤、腦梗死等的檢出率較高，部分TBM患者頭顱CT掃描可見腦膜炎滲出物呈明顯強(qiáng)化，有絨毛、斑片、團(tuán)塊和環(huán)形強(qiáng)化等[6]。而MRI能更好的顯示出腦干及周邊的病變情況，可以檢測(cè)出顱內(nèi)不易發(fā)現(xiàn)的微小病變，檢測(cè)靈敏度更高，能為臨床診斷提供依據(jù)，特征性表現(xiàn)主要包括強(qiáng)化的腦膜炎癥、腦膜增厚及腦實(shí)質(zhì)中粟粒性結(jié)節(jié)的特殊信號(hào)改變，病灶多位于顱底，上述這些病理變化可以為TBM的早期確診提供依據(jù)[7]。有學(xué)者對(duì)TBM患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示，CT平掃或增強(qiáng)掃描，陽性檢出率為67.44%，MRI平掃或增強(qiáng)掃描，陽性檢出率為82.56%[8]。因此應(yīng)用MRI技術(shù)對(duì)TBM具有較高的陽性檢測(cè)率，而且是三維成像，分辨率高，特異性敏感性均高于CT檢測(cè)，優(yōu)先選擇MRI檢測(cè)可對(duì)患者早期TBM給予及時(shí)診斷。

（二）腦脊液檢測(cè)

1.腦脊液常規(guī)生化檢查

大多數(shù)TBM患者腦脊液外觀清亮，病理特征的改變包括細(xì)胞種類、數(shù)量以及糖、氯化物、蛋白含量的改變，細(xì)胞數(shù)量增多，白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般（100～200）×106/l，部分患者可少于10×106/l或高于1 000×106/l，細(xì)胞種類早期大多以中性粒細(xì)胞升高為主，后期則以淋巴細(xì)胞為主。蛋白含量明顯升高，一般在（0.45～3）g/l，氯化物降低，糖含量可降低或正常，95%的TBM患者腦脊液和血漿葡萄糖比值＜0.5，腦脊液和血糖檢測(cè)可作為患者確診的輔助手段[9]。巨立中等[10]等探索建立TBM早期診斷模型。得出TBM早期診斷的相關(guān)因素包括：頭痛時(shí)間≥6 d、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜14×109/l、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜600×106/l、CSF中性粒細(xì)胞比例＜0.75。用這4個(gè)指標(biāo)建立的TBM早期診斷模型對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積為0.999（95% CI：0.998～1.000），它們具有較高的診斷價(jià)值。

2.腦脊液中腺苷脫氨酶檢測(cè)

腺苷脫氨酶（adenosine deamianse，ADA）在淋巴組織尤其是活動(dòng)性T淋巴細(xì)胞中水平增高，被認(rèn)為是細(xì)胞免疫的標(biāo)志物，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，局部的細(xì)胞免疫被激活，T淋巴細(xì)胞分化和增殖，腦脊液中ADA活性增高，國(guó)內(nèi)鄒永紅等[11]研究認(rèn)為，ADA＞8 U/l是診斷TBM的陽性界限，其敏感性是57.2%，特異性是96.0%。Moghtaderia等[12]研究認(rèn)為在TBM和非TBM中樞神經(jīng)感染性疾病中，ADA均可增高，但TBM時(shí)ADA增高更顯著。認(rèn)為腦脊液中ADA＞10.5 U/l是診斷TBM的切分點(diǎn)，診斷TBM的敏感性是81%，特異性是86%。但是ADA不推薦作為TBM的常規(guī)診斷方法，因?yàn)檫@個(gè)檢測(cè)方法還不夠規(guī)范，而且ADA檢測(cè)不能區(qū)分臨床上有相似的神經(jīng)疾病患者和HIV感染的TBM患者。

3.腦脊液中干擾素-γ檢測(cè)

干擾素-γ是由結(jié)核桿菌活化的特異性Ⅰ型輔助性T細(xì)胞（helper T cellⅠ，Th1）產(chǎn)生的，在TBM的免疫保護(hù)中發(fā)揮重要的作用，當(dāng)發(fā)生結(jié)核桿菌感染時(shí)，它會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞增殖分化，從而殺傷結(jié)核桿菌[13]。趙慶昌和王金蘭[14]用ELISA法檢測(cè)47例TBM患者腦脊中干擾素-γ表達(dá)水平，對(duì)TBM診斷的靈敏度100%，特異度96.20%，診斷符合率達(dá)98%，檢測(cè)不同標(biāo)本干擾素-γ水平對(duì)TBM診斷價(jià)值比較，所以干擾素-γ目前也被認(rèn)為是TBM早期診斷的敏感指標(biāo)。

4.腦脊液培養(yǎng)

診斷TBM的金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液中找到結(jié)核分支桿菌，但是腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率約為20%，且培養(yǎng)時(shí)對(duì)于培養(yǎng)基要求高、耗時(shí)長(zhǎng)（4～8周），不能用于臨床指導(dǎo)[15]。東京都立保健科學(xué)大學(xué)微生物學(xué)系對(duì)100例疑似TBM患兒進(jìn)行觀察研究，利用BACTEC分枝桿菌生長(zhǎng)指示管（mycobacteria growt indicator tube，MGIT）960系統(tǒng)進(jìn)行腦脊液分析，結(jié)果為陽性者行一線抗結(jié)核藥物敏感試驗(yàn)，并與基于臨床特征的診斷結(jié)果對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100份腦脊液標(biāo)本中只有14份標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為陽性，提示基于臨床特征的TBM診斷結(jié)果并不可靠；而MGIT960系統(tǒng)與腦脊液生化檢查對(duì)TBM的診斷價(jià)值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=2.260），但與腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)TBM的診斷價(jià)值間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），提示MGIT960系統(tǒng)可作為一種快速有效的肺外結(jié)核診斷技術(shù)。此外，通過自動(dòng)化系統(tǒng)radiometric Bactec 460、MB Bact和ESP II也可以快速得到診斷結(jié)果，但是由于其成本過高他們不適合作為常規(guī)診斷。最近研究發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下觀察藥物敏感法提供了一個(gè)低成本而且迅速診斷的方法，其使用Middlebrook 7H9液體培養(yǎng)基，但是也受到了無菌條件的限制，暫時(shí)不能廣泛應(yīng)用于臨床診斷。

5.腦脊液涂片

常規(guī)的抗酸染色法檢出腦脊液中結(jié)核分枝桿菌常需要大量腦脊液標(biāo)本，大約10～15 ml，但是兒童腦脊液總量就比較少，再取大量的腦脊液就比較困難，而且檢測(cè)陽性率極低，從10%～60%不等[16]。之后，開發(fā)出一種改良抗酸染色法，針對(duì)結(jié)核桿菌為胞內(nèi)寄生菌，采用細(xì)胞離心涂片及Triton破膜技術(shù)進(jìn)行標(biāo)本處理，只需要0.5 ml腦脊液，該方法不僅提高了細(xì)胞外結(jié)核桿菌陽性檢出率，還能清晰顯示中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌，其較常規(guī)抗酸染色法更高效、更靈敏，顯著提高腦脊液細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌的檢出率，是一項(xiàng)方便而準(zhǔn)確的TBM快速診斷技術(shù)。但是，該方法在被確立為一種早期診斷方法之前還是需要進(jìn)行大量的重復(fù)研究。

（三）抗原抗體檢測(cè)

抗體檢測(cè)方法如ELISA、酶聯(lián)免疫、免疫熒光法等是快速檢測(cè)腦脊液中結(jié)核分支桿菌特異性抗體的方法，結(jié)核分枝桿菌特異性抗原檢測(cè)的靈敏度和特異性分別為35%～95%和95%～100%[17]。但是抗體檢測(cè)無法區(qū)分感染前的急性感染和交叉反應(yīng)的問題，所以抗體和抗原檢測(cè)不能作為TBM的常規(guī)診斷方法。

（四）聚合酶鏈?zhǔn)絇CR反應(yīng)

常規(guī)PCR也已用于結(jié)核分枝桿菌DNA的檢測(cè)，其敏感性為31%～100%，特異性為66%～100%[18]。但是腦脊液中結(jié)核分枝桿菌量少且腦脊液中存在擴(kuò)增抑制劑標(biāo)本是目前該技術(shù)所面臨的重要挑戰(zhàn)。此外，結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁有一個(gè)不透水的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使細(xì)胞溶解困難，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)量差、核酸產(chǎn)量低，用Triton X-100處理后，進(jìn)行DNA提取，可以從結(jié)核分枝桿菌中高效分離出核酸，提高核酸產(chǎn)量用于PCR檢測(cè)[19]。

通過對(duì)傳統(tǒng)PCR法改進(jìn)后，也被用來檢測(cè)TBM，巢式PCR旨在提高擴(kuò)增效率和降低非特異性擴(kuò)增產(chǎn)物，相比常規(guī)PCR有較高的敏感性和特異性，介于90%～100%，靈敏度約是傳統(tǒng)PCR檢測(cè)方法的1 000～1 0000倍，巢式PCR也與實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real-time PCR，RT-PCR）相結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)，RT-PCR是在常規(guī)PCR的基礎(chǔ)上，加入熒光探針，巧妙地把核酸擴(kuò)增、雜交及光譜技術(shù)結(jié)合在一起。整個(gè)過程在單管中進(jìn)行，不需打開管蓋，基本杜絕了PCR產(chǎn)物對(duì)實(shí)驗(yàn)室的污染，RT-PCR的實(shí)時(shí)監(jiān)控，有效地解決了傳統(tǒng)定量只能終點(diǎn)檢測(cè)的局限性[20]。通過對(duì)每個(gè)樣品Ct值的計(jì)算，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得定量結(jié)果。楊柳等[21]分別采用涂片法、RT-PCR法對(duì)TBM、疑似TBM以及非TBM患者的腦脊液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果涂片法共檢出10例陽性，其中TBM 7例（70.00%），疑似TBM 3例（30.00%）；RT-PCR法共檢出46例陽性，其中TBM 31例（67.39%），疑似TBM 15例（32.61%）。對(duì)TBM患者檢測(cè)，涂片法陽性率（12.28%）低于RT-PCR法陽性率（54.39%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)疑似TBM患者檢測(cè)，涂片法陽性率（2.91%）低于RT-PCR法陽性率（14.56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腦脊液涂片法檢測(cè)TBM的靈敏度為12.28%，漏診率為87.72%，RT-PCR法檢測(cè)的靈敏度為54.39%，漏診率為45.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所以RT-PCR法診斷TBM具有靈敏度好、準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)。雖然巢式PCR和RT-PCR檢測(cè)有較高的敏感性和特異性，但這些檢測(cè)方法很少被用于診斷TBM，不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且需要高成本和先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備。

（五）GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)檢測(cè)

GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)是一項(xiàng)完全自動(dòng)化，保證樣品不受污染，自動(dòng)進(jìn)行核酸擴(kuò)增，和實(shí)時(shí)熒光定量PCR的綜合技術(shù)[22]。GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)在痰標(biāo)本中對(duì)結(jié)核分枝桿菌的檢測(cè)已被世界衛(wèi)生組織承認(rèn)，但其診斷價(jià)值對(duì)于非呼吸系統(tǒng)結(jié)核病的檢測(cè)不確定[23]。一項(xiàng)meta分析表明GeneXpert對(duì)于肺外結(jié)核檢測(cè)的敏感性隨著樣本的不同而不同，其對(duì)于TBM檢測(cè)的敏感性處于中等水平[24]。Nhu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，GeneXpert MTB/RIF對(duì)于TBM診斷的敏感性低于涂片和培養(yǎng)（59.3%vs 78.6%and 66.5%），但是大部分研究認(rèn)為GeneXpert MTB/RIF對(duì)于TBM的診斷還是必要的。

三、展望

TBM不能單純依靠一種方法來確診，須結(jié)合不同的方面綜合診斷。影像學(xué)檢查是臨床上檢查疾病的一種非常重要的檢測(cè)手段，包括X線、CT、MRI、超聲、核醫(yī)學(xué)等，其中MRI、CT對(duì)TBM的診斷意義重大且無創(chuàng)傷，MRI比CT有更高的TBM陽性檢出率。腦脊液涂片及培養(yǎng)是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的常用檢查方法，因其診斷過程復(fù)雜、耗時(shí)，診斷TBM的靈敏度較低，只作為TBM的輔助診斷依據(jù)。

腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查出結(jié)核分枝桿菌仍是診斷TBM的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但腦脊液涂片和培養(yǎng)陽性檢出率低，培養(yǎng)周期長(zhǎng)，改良抗酸染色法及MGIT 960系統(tǒng)對(duì)傳統(tǒng)腦脊液涂片方法有所改進(jìn)，針對(duì)結(jié)核桿菌為胞內(nèi)寄生菌，通過腦脊液玻片離心沉淀法保留細(xì)胞的完整性，并在萋尼染色同時(shí)使用去垢劑Triton提高細(xì)胞膜通透性，從而顯著提高腦脊液細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌的檢出率，敏感度更高[26]。

腦脊液中血清ADA、干擾素-γ等生化指標(biāo)檢測(cè)是近年來研究的熱點(diǎn)，對(duì)診斷TBM也有一定幫助。但是ADA檢測(cè)不能將HIV感染的TBM患者與有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者區(qū)分開?？乖贵w檢測(cè)法雖然簡(jiǎn)便快速，靈敏度和特異性也比較高，但是抗體檢測(cè)無法區(qū)分感染前的急性感染和交叉反應(yīng)的問題，對(duì)TBM的診斷有局限性，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

目前PCR技術(shù)已非常成熟，且應(yīng)用廣泛，檢測(cè)腦脊液中的結(jié)核桿菌特異性接近90%，且靈敏度高，但核酸擴(kuò)增過程中可能產(chǎn)生假陽性、價(jià)格昂貴，所以診斷具有一定局限性，尚未用于臨床診斷。而GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)剛好彌補(bǔ)了這一缺陷，其操作簡(jiǎn)單，完全自動(dòng)化，能使樣品不受污染，避免了假陽性的出現(xiàn)，可以自動(dòng)核酸擴(kuò)增，進(jìn)行RT-PCR，提高了靈敏度、特異性，是比較有前景的一種TBM早期診斷方法。

改進(jìn)的巢式PCR可以提高擴(kuò)增效率和降低非特異性擴(kuò)增產(chǎn)物，相比常規(guī)PCR有較高的敏感性和特異性，結(jié)合RTPCR法，在常規(guī)PCR的基礎(chǔ)上，加入熒光探針，把核酸擴(kuò)增、雜交及光譜技術(shù)結(jié)合在一起，對(duì)診斷TBM具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、重復(fù)性好的特點(diǎn)。

綜上所述，隨著對(duì)TBM診斷方法的不斷深入研究，診斷技術(shù)水平不斷提高，TBM的診斷有了進(jìn)一步發(fā)展，但仍然缺乏一種簡(jiǎn)單、快捷、經(jīng)濟(jì)、可靠的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)，目前，TBM發(fā)病的具體分子機(jī)制尚不清楚，可以先研究其致病機(jī)制，從分子機(jī)制方面入手來進(jìn)一步探究靈敏度高、特異性強(qiáng)的診斷技術(shù)，也可以開發(fā)新的疫苗防止結(jié)核分枝桿菌感染。

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Progress in early diagnosis of tuberculous meningitis

Chang Lu,Xu Yongming.Graduate School, Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Xu Yongming,Email:xym.2008.cool@163.com

Tuberculous meningitis(TBM)is caused by Mycobacterium tuberculosis meningitis inflammation occurred non suppurative,about the human body tuberculosis accounted for 1%,it can lead to serious central nervous system disease,its mortality and high morbidity and increased year by year. The incidence of children with poor resistance was higher than that of adults,and the mortality rate of children with TBM complicated with HIV infection was very high.Not only that,the pathogenesis of TBM is unclear,no abnormal disease early diagnosis,backward technology,so often leads to misdiagnosis,causing no timely treatment for anti nuclear and delay treatment.To this end,to seek more advanced TBM early diagnosis methods for clinical treatment and improve the prognosis of patients.In this paper,the early diagnosis methods of TBM in recent years are described.

Tuberculous meningitis;Diagnosis;Early

2017-04-17）

（本文編輯:張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.04.014

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)研究生院

徐勇明，Email：xym.2008.cool@163.com

常璐,徐勇明.結(jié)核性腦膜炎早期診斷的研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(4):243-246.