長鏈非編碼RNA在免疫調(diào)節(jié)及風(fēng)濕性疾病中的作用

賈　媛，張莉蕓，張改連，許　珂，馬　丹，李　娟

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 太原 030001)

長鏈非編碼RNA[1](long non-coding RNA，lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200個核苷酸，多由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄且不編碼蛋白的RNA，在真核細(xì)胞中普遍表達(dá)。它呈現(xiàn)mRNA樣結(jié)構(gòu)，含有內(nèi)含子和外顯子，具有5′帽子結(jié)構(gòu)和3′多聚腺苷酸尾，序列中常缺乏明顯的開放閱讀框，轉(zhuǎn)錄后也存在選擇性剪接的現(xiàn)象，在表達(dá)上具有組織和時空特異性。起初lncRNA被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”[2]，不具有生物學(xué)功能，然而近年研究表明lncRNA能在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)，廣泛參與機體各種生理病理過程[3]。

根據(jù)在基因組中相對于編碼基因位置和方向的不同，將lncRNA分為5類[4]：正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA(lincRNA)和基因內(nèi)lncRNA。目前研究最多的是lincRNA，它位于編碼基因附近，可正向或負(fù)向調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄以發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。

lncRNA在免疫調(diào)節(jié)中的作用

在免疫應(yīng)答過程中，參與機體固有免疫和適應(yīng)性免疫相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞的分化及激活在絕大程度上是一系列基因在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平快速調(diào)控的協(xié)調(diào)過程，而研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，這表明lncRNA在調(diào)控免疫細(xì)胞的分化及激活過程中起重要作用[5]。

lncRNA與固有免疫應(yīng)答

固有免疫是機體抵御病原微生物入侵的首道防線，也是機體有效驅(qū)動和維持免疫反應(yīng)的重要參與者。當(dāng)機體受到病原體入侵時，固有免疫細(xì)胞可表達(dá)特定lncRNA，因此認(rèn)為lncRNA可能具有調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)及免疫應(yīng)答的作用[6]。固有免疫應(yīng)答主要涉及巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞等。

研究表明，巨噬細(xì)胞在受到Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)激動劑等因素的刺激可使某些lncRNA異常表達(dá)，從而調(diào)節(jié)IL1β-eRNA、lnc-IL17R、TNFα與異質(zhì)核糖核蛋白L免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的LincRNA(TNFα and hnRNPL related immunoregulatory lincRNA,THRIL)等表達(dá)；而Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)THRIL在人類先天免疫反應(yīng)和炎性疾病中發(fā)揮重要作用。此外，Hu等[8]新近發(fā)現(xiàn)lincRNA-Cox2還可作為NF-κB的激活因子，在巨噬細(xì)胞晚期炎癥基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起作用。

我們熟知的樹突狀細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁。Wang等[9]采用RNA測序技術(shù)篩選出一種lincRNA，將其命名為lnc-DC。Lnc-DC是一種特異性表達(dá)在樹突狀細(xì)胞中的lncRNA，在小鼠和人單核細(xì)胞分化成樹突狀細(xì)胞中起重要作用。當(dāng)抑制lnc-DC的表達(dá)時，與樹突狀細(xì)胞功能相關(guān)的基因表達(dá)下降，樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能降低，控制樹突狀細(xì)胞對抗原的攝取，從而影響T細(xì)胞的增殖及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

lncRNA與適應(yīng)性免疫應(yīng)答

T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞是調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要免疫細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞通過分化成不同亞型的效應(yīng)細(xì)胞如Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)從而啟動機體適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程。研究發(fā)現(xiàn)在Th1和Th2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有許多l(xiāng)ncRNA的特異性表達(dá)[10]。T細(xì)胞中非編碼轉(zhuǎn)錄本(non-coding transcript in T cells，NTT)及活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)抑制子(noncoding repressor of NFAT，NRON)是最早發(fā)現(xiàn)于T淋巴細(xì)胞的lncRNA[11- 12]。NTT主要表達(dá)于活化的 CD4+T細(xì)胞，推測其功能可能與γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)受體基因的表達(dá)相關(guān)，NRON可能在活化的T細(xì)胞中調(diào)控白細(xì)胞介素2(interleukin 2,IL- 2)的表達(dá)。Tmevpg1(又名NeST)[12]是在抵抗Theiler病毒過程中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)的一種lncRNA分子，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，Tmevpg1能特異性表達(dá)于Th1細(xì)胞中，通過STAT4與T-bet轉(zhuǎn)錄基因的共轉(zhuǎn)錄活化，從而促進(jìn)編碼IFN-γ基因的表達(dá)。LincRNA-Ccr2- 5’AS[13]是一種能夠特異性表達(dá)于Th2細(xì)胞中的lncRNA分子，它在T細(xì)胞的分化中以高度的動態(tài)細(xì)胞特異性模式發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，能與GATA3共同作用調(diào)控Th2細(xì)胞中免疫基因的表達(dá)，從而進(jìn)一步調(diào)控Th2細(xì)胞的增殖。

Petri等[14]在研究中指出lncRNA參與人類B淋巴細(xì)胞的分化及發(fā)育，lncRNA可能通過結(jié)合B淋巴細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子配對盒基因5(paired box gene 5,PAX5)來調(diào)控B細(xì)胞的分化。

lncRNA與風(fēng)濕性疾病的關(guān)系

大量研究表明，lncRNA的突變或異常表達(dá)可能在一系列疾病中起重要作用，腫瘤細(xì)胞中有關(guān)lncRNA的研究最為常見。在人類基因組研究中證實，lncRNA在腫瘤的形成過程中發(fā)揮重要作用[15]。同樣，國內(nèi)外大量學(xué)者也在針對lncRNA分子參與免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機制及靶向治療的研究中進(jìn)行了探索。

LncRNA和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病，已證實炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL- 1β、IL- 6等在RA的發(fā)病中起重要作用。Müller等[16]利用芯片測序技術(shù)檢測RA患者外周血中CD14+單核細(xì)胞中l(wèi)ncRNA的表達(dá)變化，在不同治療組中的患者樣本中，既往研究已證實細(xì)胞因子IL- 6與TNF-α均在固有免疫應(yīng)答中調(diào)節(jié)細(xì)胞的lncRNA轉(zhuǎn)錄。在抗IL- 6R(托珠單抗)和抗TNF-α(阿達(dá)木單抗)治療前后，共有7 419個lncRNA分子在外周血CD14+單核細(xì)胞中表達(dá)，其中有85個lncRNA分子的表達(dá)發(fā)生明顯變化，表明在RA的分子水平病變過程中，lncRNA發(fā)揮特異性調(diào)節(jié)的作用；同時分析發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的lncRNA在兩種治療中無重疊，這也進(jìn)一步說明了在RA發(fā)病中l(wèi)ncRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的高度特異性。Song等[17]通過芯片篩選發(fā)現(xiàn)lncRNA分子Hotair的過表達(dá)可以吸引已活化的巨噬細(xì)胞遷移；同時發(fā)現(xiàn)在RA的滑膜細(xì)胞及破骨細(xì)胞中Hotair表達(dá)受抑制，從而使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)- 2和MMP- 3的活化，由此推斷其可能成為RA的診斷標(biāo)志物及治療靶點。另一個與RA相關(guān)的lncRNA為H19[18]，據(jù)研究報道，H19在RA滑膜組織中的表達(dá)水平明顯高于正常人群、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷者、骨關(guān)節(jié)炎及反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織；微陣列分析發(fā)現(xiàn)，相比正常人骨髓細(xì)胞，H19在RA骨髓細(xì)胞中高表達(dá)，而在血清中兩者并無顯著差異。夏燕等[19]應(yīng)用Agilent human lncRNA+mRNA芯片技術(shù)檢測RA患者及正常人群中外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中l(wèi)ncRNA表達(dá)譜的差異，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)在RA患者中共有1 615條lncRNA差異性表達(dá)；進(jìn)一步經(jīng)順式(Cis-)和反式(Trans-)靶基因基因本體論(GO)預(yù)測發(fā)現(xiàn)NONHSAG027875、FR378506、NONHSAT031501這3種lncRNA可能參與了RA的發(fā)生；這3條lncRNA在擴大樣本中得到了較好的驗證，定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction,qRT-PCR)技術(shù)與芯片結(jié)果基本一致。

lncRNA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種既涉及先天性免疫系統(tǒng)又涉及獲得性免疫系統(tǒng)的復(fù)雜自身免疫性疾病[20]，該疾病的主要特征是產(chǎn)生抗雙鏈DNA(double stranded DNA,dsDNA)和抗其他自身核抗原的抗體。目前其確切的發(fā)病機制尚不清楚，但近年越來越多的研究認(rèn)為表觀遺傳學(xué)在該病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[21]。最初在一項以小鼠為模型的研究中顯示，lncRNA GAS5與SLE的易感性相關(guān)[22]，GAS5可能是SLE相關(guān)染色體1q25的主要候選位點，研究認(rèn)為GAS5啟動子區(qū)Sp1蛋白結(jié)合位點的缺失導(dǎo)致GAS5的表達(dá)下調(diào)，從而抑制細(xì)胞凋亡，自身抗原暴露，致使自身抗體產(chǎn)生。研究認(rèn)為與其他種類RNA相比，lncRNA在SLE中很少改變，因此當(dāng)出現(xiàn)位置明顯改變的lncRNA被認(rèn)為參與SLE的發(fā)病，該研究發(fā)現(xiàn)HIVEP2和一個長約800～1 000個堿基的lncRNA的轉(zhuǎn)錄起始點上游在SLE中顯著上調(diào)；有趣的是，在SLE單核細(xì)胞中位于染色體6q25.3的lncRNA普遍失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，SLE中有確切的lncRNA表達(dá)變化，SLE患者中l(wèi)inc0949和linc0597的表達(dá)顯著低于RA患者及健康對照組，研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)linc0949與SLEDAI- 2K評分、補體成分(C3)水平及器官損傷程度相關(guān)；此外linc0949在狼瘡腎炎患者中表達(dá)下調(diào)，因此可認(rèn)為這一lncRNA可能成為SLE的生物標(biāo)志物[23]。

lncRNA和干燥綜合征

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是以累及唾液腺、淚腺等全身外分泌腺為主的自身免疫性疾病[24]，其發(fā)病機制可能與免疫耐受缺損，T、B淋巴細(xì)胞功能障礙，特異性細(xì)胞因子減少等有關(guān)。一項對小唾液腺(minor salivary gland，MSG)RNA樣品的研究中發(fā)現(xiàn)該腺體主要產(chǎn)生的是柯薩奇病毒B4(CVB4)P2A基因的堿基94片段[25]，這可能說明該片段在原發(fā)性SS的誘導(dǎo)和維持中發(fā)揮作用。另有研究納入30例SS患者及16名健康志愿者，收集其唇腺活檢標(biāo)本，使用微陣列實驗分析發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，SS患者的唇腺組織中有1 243個lncRNA顯著差異性表達(dá)，上調(diào)的有890個，下調(diào)的有353個，其中深入探究發(fā)現(xiàn)ENST00000455309.1這一lncRNA與SS的疾病活動狀態(tài)顯著相關(guān)，它與紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A表達(dá)水平強相關(guān)[26]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在SS患者PBMC中IFN應(yīng)答基因過表達(dá)，經(jīng)過IFN-α處理后，人肝細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-CMPK2表達(dá)上調(diào)[27]。

lncRNA和原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種免疫系統(tǒng)對自身肝臟進(jìn)行攻擊而引起的慢性膽汁淤積性肝臟自身免疫性疾病[28]。伴隨外周血清中出現(xiàn)高滴度抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)、膽汁淤積相關(guān)的生化指標(biāo)升高，并有外周血淋巴細(xì)胞亞群和多種細(xì)胞因子的變化，而對于早期肝臟生化指標(biāo)正常但AMA陽性的患者或AMA陰性但膽管酶增高的患者，則必須通過肝穿刺才能明確診斷，因較大創(chuàng)傷性、風(fēng)險及花費常使診斷受到很大限制。因而目前僅血清中特異性自身抗體已經(jīng)無法滿足臨床需求，積極尋找與疾病診斷和預(yù)后相關(guān)的新的疾病標(biāo)志物，將有助于臨床診斷和治療水平。張蕾等[29]驗證了其前期工作中發(fā)現(xiàn)PBC中表達(dá)升高的lncRNA AK053349，研究納入42例PBC患者及40例年齡、性別匹配的健康對照者，研究發(fā)現(xiàn)PBC患者PBMC中l(wèi)ncRNA AK053349的相對表達(dá)量較健康對照組升高約4.3倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；同時研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA AK053349的表達(dá)和PBC患者的組織學(xué)分期Mayo危險評分呈正相關(guān)，進(jìn)一步驗證了lncRNA AK053349參與PBC發(fā)病機制的結(jié)論，對深入研究PBC發(fā)病的分子機制及提供新的治療方案具有十分重要的價值。

lncRNA與皮肌炎/多肌炎

特發(fā)性炎性肌病[30]是一類主要累及骨骼肌組織的自身免疫性疾病，多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎(dermatomyositis，DM)是最常見的兩個疾病亞型。此類疾病突出表現(xiàn)為肌無力與肌肉耐力降低、血清肌酸激酶升高、產(chǎn)生自身抗體、肌肉組織中發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤，還會累及肺臟、心臟、腎臟、皮膚等多個臟器。Satoh等[31]確定了一種與DM/PM相關(guān)的lncRNA：7SLRNA，其全稱為信號識別顆粒7SLRNA，研究評估了目前在DM/PM患者中的抗7SLRNA抗體，它是由7SLRNA和6種蛋白質(zhì)成分組成，同時還分析了抗7SLRNA抗體在臨床表現(xiàn)和血清學(xué)水平之間的關(guān)聯(lián)，由此認(rèn)為7SLRNA抗體是DM/PM的新型血清學(xué)標(biāo)志物。

lncRNA與其他風(fēng)濕性疾病

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是[32]一種以累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)為特征的慢性炎性疾病，炎癥累及滑膜關(guān)節(jié)和軟骨關(guān)節(jié)以及肌腱、韌帶附著于骨的部位，常引起纖維和骨性強直。在一項研究中比較了AS間充質(zhì)干細(xì)胞(ankylosing spondylitis mesenchyma stem cell,ASMSC)與正常人MSC中的lncRNA表達(dá)差異，共發(fā)現(xiàn)有520個 lncRNA在成骨分化中差異性表達(dá)，使用生物信息學(xué)分析顯示有64條信號通路有顯著差異，其中包括轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路，研究發(fā)現(xiàn)lnc-ZNF354A- 1、lnc-LIN54- 1、lnc-FRG2C- 3和lnc-USP50- 2這4個差異性表達(dá)的lncRNA與ASMSC的異常成骨分化有關(guān)，該結(jié)果為探討AS病理性成骨的發(fā)病機制提供依據(jù)[33]。

系統(tǒng)性硬化癥[34]是一類病因不明的自身免疫性疾病，以廣泛纖維化、血管病變以及針對多種細(xì)胞抗原的自身抗體為主要特點，全身多器官進(jìn)行性纖維化是系統(tǒng)性硬化癥高死亡率的主要原因，盡管迄今為止還沒有關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥中l(wèi)ncRNA表達(dá)情況的研究，但在由尿路梗阻引起的腎纖維化模型中[35]，Smad- 3介導(dǎo)的纖維化顯示了2種差異性表達(dá)的lncRNA，其中一個為np5318。此外在肺纖維化中[36]也被證實有l(wèi)ncRNA的差異性表達(dá)。

結(jié)　　語

近年來，越來越多的lncRNA得到鑒定，并成為病因?qū)W研究和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中的一個全新熱點，同時lncRNA在免疫調(diào)節(jié)中的作用也逐步得到認(rèn)知，T細(xì)胞和B細(xì)胞作為免疫應(yīng)答中重要參與者受到多種lncRNA的調(diào)控。而目前對于lncRNA在風(fēng)濕性疾病中的研究還相對較少，其作用機制錯綜復(fù)雜，lncRNA在風(fēng)濕性疾病中影響信號通路的哪些環(huán)節(jié)，是否能成為疾病早期診斷的生物標(biāo)志物，能否為開啟新的治療途徑作出貢獻(xiàn)，仍有待更為深入的探究。

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