卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

卒中后癇性發(fā)作（post-stroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy）作為卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生與發(fā)展可能會(huì)進(jìn)一步影響卒中患者的預(yù)后[1-6]。由于流行病學(xué)、預(yù)防及治療方面的研究非常缺乏，目前尚無(wú)明確的關(guān)于卒中后癇性發(fā)作和卒中后癲癇的治療共識(shí)或指南，也沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的強(qiáng)力支持。本文對(duì)卒中后癇性發(fā)作及癲癇的定義、流行病學(xué)、治療及預(yù)后的研究進(jìn)行概述，有助于臨床醫(yī)師更好認(rèn)識(shí)這一疾病。

1 定義與分類

卒中后癇性發(fā)作是指卒中前無(wú)癲癇發(fā)作的病史，并排除腦部和其他代謝性病變等誘因后在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作[7]。根據(jù)首次癇性發(fā)作事件在卒中后出現(xiàn)的時(shí)間，可分為早發(fā)性癇性發(fā)作（early seizure，ES）和遲發(fā)性癇性發(fā)作（late seizure，LS），通常認(rèn)為兩者分界點(diǎn)為卒中急性期兩周后，一些學(xué)者及國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）則將分界點(diǎn)定為卒中后一周[8]。2014年ILAE對(duì)癲癇定義進(jìn)行了修訂:①間隔超過(guò)24 h發(fā)生、至少2次的非誘發(fā)性（或反射性）癇性發(fā)作；②未來(lái)10年內(nèi)，與2次非誘發(fā)性癇性發(fā)作總體再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（至少60%）有近似再發(fā)可能性的、單次非誘發(fā)性（或反射性）癇性發(fā)作；③診斷為癲癇綜合征[9]。根據(jù)定義，在卒中后出現(xiàn)2次及以上非誘發(fā)性癇性發(fā)作（間隔24 h）即可被定義為卒中后癲癇。

2 流行病學(xué)

目前，由于不同研究中研究對(duì)象的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人群中卒中類型的比例、隨訪年限以及對(duì)卒中后癇性發(fā)作及癲癇的定義不盡相同，所統(tǒng)計(jì)的卒中后癇性發(fā)作及癲癇的發(fā)生率差異較大。整體來(lái)說(shuō)，卒中后癇性發(fā)作及癲癇的發(fā)生概率為3%～30%[10]。早期癇性發(fā)作的高峰期大多出現(xiàn)于卒中后24 h內(nèi)[11]，晚期癇性發(fā)作高峰期為卒中后6～12個(gè)月[12]。研究表明，早期癇性發(fā)作可能預(yù)示著晚期癇性發(fā)作的發(fā)生[13-14]，而晚期癇性發(fā)作較早期癇性發(fā)作更容易復(fù)發(fā)，從而發(fā)展成為卒中后癲癇[13，15]。此外，有研究報(bào)道在老年癲癇患者中（37%病因診斷為缺血性卒中），住院期間癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生率約為8%[16]，也有研究報(bào)道這一發(fā)生率小于1%[12]。與晚期發(fā)生的癲癇持續(xù)狀態(tài)相比，早期發(fā)生卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者具有更高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及致死、致殘率。2015年ILAE又再次更新了癲癇持續(xù)狀態(tài)的最新定義[17]，根據(jù)這一定義相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可能將會(huì)發(fā)生改變。目前在中國(guó)尚缺乏對(duì)卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇大規(guī)模的流行病學(xué)研究。

3 治療進(jìn)展

對(duì)于卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇的治療應(yīng)包括兩個(gè)方面，一是針對(duì)病因的治療，二是使用抗癲癇藥物治療。在針對(duì)卒中的病因的治療上，規(guī)范的二級(jí)預(yù)防策略，控制卒中危險(xiǎn)因素，可以降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。目前在卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇的治療上，尚缺乏相關(guān)的治療指南或?qū)＜乙庖?jiàn)共識(shí)。對(duì)于抗癲癇治療開(kāi)始的時(shí)機(jī)以及持續(xù)時(shí)間、使用藥物的種類尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[18-21]。

3.1 預(yù)防性治療 對(duì)于卒中后并發(fā)癥的早期干預(yù)及預(yù)防可能是一種能改善卒中患者整體預(yù)后的有效手段，但是否應(yīng)該針對(duì)卒中后癲癇高危人群預(yù)防性使用抗癲癇藥物，目前尚有爭(zhēng)議且證據(jù)不足。有研究表明，在癥狀性腦出血的患者中預(yù)防性使用抗癲癇藥物（丙戊酸）和安慰劑相比并沒(méi)有阻止癇性發(fā)作事件的發(fā)生，但能降低癇性發(fā)作事件的次數(shù)[22]，但目前指南并不推薦在卒中患者中常規(guī)預(yù)防性使用抗癲癇藥物來(lái)減少卒中后癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，而建議出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的癇性發(fā)作事件才開(kāi)始抗癲癇藥物治療[20]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道他汀類藥物可能是一種具有多效作用的神經(jīng)保護(hù)劑?；仡櫵☆愃幬锱c癲癇的相關(guān)研究，既往就曾有研究者發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的人群發(fā)生癲癇的比率降低[23]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，研究者也報(bào)道他汀類藥物的使用可以降低住院患者癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。但是在這些研究中癲癇患者的病因?qū)W診斷不明確或包括多種，其結(jié)果可能仍然需要進(jìn)一步予以證實(shí)。2015年的一項(xiàng)研究在首次明確診斷為缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，卒中急性期使用他汀類藥物可以降低卒中后早期癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[25]。這項(xiàng)研究表明在卒中急性期使用他汀可能為更多的患者帶來(lái)獲益，但一旦出現(xiàn)卒中后癇性發(fā)作或發(fā)展成為卒中后癲癇的患者仍然需要使用抗癲癇藥物。

3.2 抗癲癇治療 卒中后首次癇性發(fā)作較易控制，對(duì)于早期癇性發(fā)作的患者可以使用短期（3～6個(gè)月）的抗癲癇藥物治療，但目前尚無(wú)研究報(bào)道早期癇性發(fā)作患者接受短期和長(zhǎng)期抗癲癇治療效果的比較[4]。對(duì)于晚發(fā)性癇性發(fā)作，由于再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高因此容易發(fā)展成為卒中后癲癇，故一般認(rèn)為需要盡早開(kāi)始并接受更長(zhǎng)時(shí)間的抗癲癇藥物治療[21]。目前臨床上使用的抗癲癇藥物種類較多，包括常用的經(jīng)典抗癲癇藥物（苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平及丙戊酸鈉）以及新型抗癲癇藥物（拉莫三嗪、加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯等）。老年人是卒中后癲癇的主要患病人群，由于生理和病理變化對(duì)藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，通常對(duì)抗癲癇藥物較敏感[26]，研究也表明單一抗癲癇藥物就可以較好控制癲癇發(fā)作[1，18，27]。同時(shí)需注意的是，老年人基礎(chǔ)疾病較多，聯(lián)用其他藥物很常見(jiàn)，抗癲癇藥物的選擇和劑量不應(yīng)以最大治療效能為目的，還應(yīng)考慮不良反應(yīng)等其他因素和遵循個(gè)體化原則。

既往有研究者使用加巴噴丁治療卒中后癲癇，平均隨訪30個(gè)月，81%患者可達(dá)到無(wú)癇性發(fā)作[28]。針對(duì)卒中后癲癇的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，使用拉莫三嗪治療1年后，72%患者可達(dá)到無(wú)癇性發(fā)作，其治療效果優(yōu)于卡馬西平且不良反應(yīng)更少[29]。目前，ILAE指南推薦拉莫三嗪和加巴噴丁作為老年人部分性發(fā)作的一線單藥治療藥物（A級(jí)證據(jù)），但是對(duì)于卒中后癲癇的治療尚無(wú)推薦意見(jiàn)[30]。近年來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦用于老年卒中后癲癇單藥治療是安全有效的。有研究使用左乙拉西坦單藥治療后平均隨訪17個(gè)月，82%患者可以達(dá)到無(wú)癇性發(fā)作[31]。另一項(xiàng)研究報(bào)道左乙拉西坦單藥治療卒中后癲癇，89%患者可以在隨訪6個(gè)月達(dá)到無(wú)癇性發(fā)作[32]。與傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平相比，左乙拉西坦對(duì)患者認(rèn)知功能影響較小[33]。這些研究表明，對(duì)于卒中后癲癇的治療左乙拉西坦可能是相對(duì)安全有效的選擇。但傳統(tǒng)和新型抗癲癇藥物種類眾多，仍需要更多的臨床隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)比較不同藥物的療效和安全性。同時(shí)，對(duì)應(yīng)用抗癲癇藥物治療的患者，也需要考慮癲癇再發(fā)的相關(guān)因素[34-35]。

4 卒中后癇性發(fā)作與卒中預(yù)后

盡管針對(duì)卒中后癇性發(fā)作或癲癇患者預(yù)后的研究報(bào)道不多，目前大多數(shù)研究的結(jié)果都發(fā)現(xiàn)卒中后癇性發(fā)作或卒中后癲癇的發(fā)生與發(fā)展不同程度影響著卒中患者的預(yù)后。

有研究表明，有卒中后癇性發(fā)作的患者死亡率增加[1-3]，出現(xiàn)急性期卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)將增加卒中患者住院期間的死亡率、加重神經(jīng)功能的惡化以及癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。但也有研究者發(fā)現(xiàn)早期癇性發(fā)作與卒中患者出院時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)較差沒(méi)有明顯相關(guān)性，并且未顯著增加出院后1個(gè)月及1年隨訪的死亡率[36]。近期一項(xiàng)研究采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）對(duì)卒中后發(fā)生癇性發(fā)作患者神經(jīng)功能恢復(fù)的情況進(jìn)行評(píng)估，研究者對(duì)首次卒中后患者基線的mRS評(píng)分和首次癇性發(fā)作事件后的mRS評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中后癇性發(fā)作患者不僅短期內(nèi)神經(jīng)功能恢復(fù)差、長(zhǎng)期隨訪殘疾率也更高[5]。除此之外，有研究也認(rèn)為癲癇與卒中的風(fēng)險(xiǎn)是存在相關(guān)性的。既往就有研究報(bào)道在癲癇患者中，卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3倍[37]。最近一項(xiàng)研究對(duì)缺血性卒中后伴有急性癥狀性癲癇的104例患者平均隨訪6年，發(fā)現(xiàn)癇性發(fā)作事件的復(fù)發(fā)主要集中在急性期，而在之后接近4年的隨訪中癲癇的再發(fā)常伴有卒中的復(fù)發(fā)，因此推薦對(duì)部分卒中病因不明的患者應(yīng)該使用長(zhǎng)達(dá)4年的抗癲癇藥物[6]。但目前在卒中二級(jí)預(yù)防中，卒中后癇性發(fā)作或癲癇是否也是卒中復(fù)發(fā)潛在的危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究證據(jù)并不充足。

綜上所述，卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇作為卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，不同程度影響著卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)及預(yù)后，也逐漸受到國(guó)際學(xué)者們的關(guān)注[10，38-39]。在這些患者中，部分是需要接受短期或是長(zhǎng)期抗癲癇藥物治療的，但到目前為止國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的關(guān)于卒中后癇性發(fā)作和卒中后癲癇的治療的專家意見(jiàn)或共識(shí)，也缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)、臨床治療等研究。如何做好這類患者的卒中二級(jí)預(yù)防，以及如何更安全有效地使用抗癲癇藥物來(lái)使患者獲益最大，是今后探索的重要方向。

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【點(diǎn)睛】卒中后癇性及癲癇發(fā)作是影響卒中預(yù)后的并發(fā)癥之一，本文對(duì)其定義、流行病學(xué)、治療及預(yù)后研究進(jìn)行概述。