血清鎂與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)性的研究進展

褚 晨，王從容

(1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，蘇州 215006; 2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點實驗室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200233)

鎂離子(Mg2+)是維持人體生命活動必需的宏量元素，是細胞內(nèi)含量僅次于鉀離子的第二大常見陽離子。Mg2+作為多種酶系的輔助因子或激活劑，參與人體內(nèi)600余種酶促反應(yīng)。Mg2+還參與蛋白質(zhì)和核酸合成、細胞周期和細胞增殖的調(diào)控及細胞結(jié)構(gòu)完整性的維持[1]。大量流行病學(xué)研究表明低血鎂與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)，低血鎂可能通過影響胰島素抵抗、胰島素分泌、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能、肌醇代謝等參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就血清鎂與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)性的研究進展綜述如下。

1 鎂的分布與調(diào)節(jié)

正常人體內(nèi)Mg2+總量約24 g，其中99%儲存于骨骼、肌肉及其他軟組織中，僅1%存在細胞外。健康人體內(nèi)血清Mg2+濃度穩(wěn)定在0.7～1.05 mmol/L，Mg2+濃度的恒定有賴于多種因素的精密調(diào)節(jié)。機體內(nèi)Mg2+平衡通過腸道吸收、骨儲存及腎排泄等途徑維持，當腸道吸收受損及腎排泄過多會導(dǎo)致低鎂血癥[1]。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，目前已有研究表明溶質(zhì)載體家族41(solute carrier 41A1,SLC41A1)、鎂轉(zhuǎn)運蛋白1(magnesium transporter 1, MAGT1)及瞬時受體電位通道7(transient receptor potential channel,TRPC7)等多種表達在細胞膜上的鎂轉(zhuǎn)運蛋白參與Mg2+的跨膜運輸[2]。深入研究機體內(nèi)Mg2+平衡的調(diào)節(jié)機制對臨床治療具有重要意義。

2 低血鎂與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)性的流行病學(xué)研究

2.1 低血鎂與糖尿病

Xu等[3]在中國東北地區(qū)人群中進行的一項橫斷面研究結(jié)果表明，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、空腹血糖受損及糖耐量異常組血鎂水平均較正常對照組降低。此外，補鎂對糖尿病高危發(fā)病人群可能具有潛在保護作用。一項在中國南方人群中進行的巢式病例對照研究表明，高鎂組患者出現(xiàn)糖尿病前期和糖尿病風(fēng)險均較低鎂組顯著降低，且隨訪3年后糖尿病組血鎂值明顯低于入組時水平[4]。Hruby等[5]對2582例糖尿病高危人群進行的一項長達7年的隨訪研究表明，高鎂攝入組發(fā)生糖尿病的比例較低鎂攝入組顯著下降。

2.2 低血鎂與糖尿病大血管病變

糖尿病大血管病變是目前糖尿病患者最主要的死亡原因，尋求有效的治療策略具有重要的臨床價值。Wang等[6]對上海地區(qū)50例糖尿病合并大血管病變和243例單純糖尿病受試者進行的橫斷面研究結(jié)果表明，校正年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等混雜因素后，糖尿病合并大血管病變組的血鎂水平明顯低于單純糖尿病組。Zhang等[7]對34個研究進行Meta分析評價口服鎂的降壓效果，發(fā)現(xiàn)相較于對照組，口服鎂(平均368 mg/d)3個月可顯著降低收縮壓及舒張壓。然而另外一些研究表明糖尿病合并大血管病變組患者血鎂水平與無并發(fā)癥組間無明顯差異。研究結(jié)果的不一致性可能是由人種及糖尿病病程所致[3]。以上臨床研究表明，血鎂水平與糖尿病大血管并發(fā)癥存在一定聯(lián)系，補鎂對糖尿病患者合并大血管并發(fā)癥的保護及治療作用還有待進一步研究。

2.3 低血鎂與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，亦是成年人主要的致盲原因。Hamdan等[8]的研究納入非洲地區(qū)50例T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者及50例年齡、BMI與之匹配的單純糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者血鎂水平較對照組顯著下降。有印度學(xué)者對34例伴視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者、30例不伴有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者及 30例健康對照進行橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者血鎂水平顯著低于其余兩組[9]。Lu等[10]對來自上海地區(qū)的3100例血鎂正常的糖尿病受試者進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)伴有視網(wǎng)膜病變患者血鎂水平較不伴視網(wǎng)膜病變組明顯降低，且多元回歸分析結(jié)果顯示血鎂濃度每增加0.1 mmol/L，視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險下降約20%。綜上，對于不同地區(qū)、不同種族人群的研究均表明低血鎂與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，進一步研究其作用機制對未來糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防和治療具有一定的指導(dǎo)意義。

2.4 低血鎂與糖尿病腎病

糖尿病腎病是終末期腎病(end-stage renal diseases, ESRD)的主要成因之一，T2DM患者中約20%的患者最終發(fā)生ESRD。Bherwani等[11]對50例合并糖尿病腎病和50例不伴糖尿病腎病的糖尿病患者進行臨床檢測，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病組患者低鎂血癥發(fā)生率顯著高于不伴糖尿病腎病組。一項回顧性研究結(jié)果表明，在糖尿病腎病患者中，低鎂組患者發(fā)生ESRD的風(fēng)險是高鎂組的2.12倍，提示低血鎂可作為早期預(yù)測糖尿病腎病患者進展為ESRD的臨床標志物[12]。一項針對T2DM合并慢性腎臟病變2～4期患者的橫斷面研究結(jié)果表明，高尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin-creatinine ratio, UACR)組患者血鎂水平較低UACR組患者顯著下降；進一步多元線性回歸分析結(jié)果表明血鎂水平與UACR顯著負相關(guān)[13]。以上臨床研究結(jié)果證實，維持人體內(nèi)鎂平衡可延緩糖尿病腎病的進展。

2.5 低血鎂與糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neurophathy， DPN)雖較為常見，但因缺乏統(tǒng)一的診斷標準和檢測方法[14]，目前關(guān)于血鎂水平與DPN相關(guān)性的研究相對較少。De Leeuw等[15]對110例慢性鎂缺乏的T1DM患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，補充鎂可以延緩DPN進展。我們前期對978例上海T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，異常神經(jīng)傳導(dǎo)組血鎂水平較正常神經(jīng)傳導(dǎo)組顯著下降，且血清鎂水平與神經(jīng)傳導(dǎo)振幅的z score顯著相關(guān)，提示低鎂可能通過引起軸索變性影響周圍神經(jīng)功能[16]。低血鎂與糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)性還有待大樣本、多中心研究進一步驗證。

3 低血鎂在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用機制

3.1 低血鎂與胰島素抵抗及胰島素分泌

低血鎂可通過促進胰島素抵抗及減少胰島素分泌影響糖代謝水平。一方面，大量臨床研究證實低血鎂與T2DM患者胰島素抵抗相關(guān)。鎂缺乏通過抑制胰島素受體磷酸化影響下游信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。另一方面，胰島素分泌水平也受血鎂水平影響。Rodriguez等[18]發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病受試者中，低血鎂與胰島素分泌下降相關(guān)。兩者相關(guān)性可能與細胞內(nèi)Mg2+水平影響葡萄糖激酶活性[19]、糖酵解過程、細胞膜ATP依賴的鉀離子通道狀態(tài)及鈣鎂離子比例等有關(guān)[2,18]。值得注意的是，有學(xué)者在肥胖患者中發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗及慢性高血糖會引起低鎂血癥[20,21]。因此，低血鎂與胰島素抵抗兩者之間形成惡性循環(huán)，進一步推動糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2 低血鎂與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制中具有重要作用[22]，近年來，多項研究證實低血鎂與炎癥反應(yīng)增加相關(guān)[23]，炎癥反應(yīng)可能作為聯(lián)系低血鎂與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。Dibaba等[24]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)鎂攝入量與血清C反應(yīng)蛋白水平顯著負相關(guān)。一項雙盲安慰劑對照研究納入62例低血鎂的糖尿病前期患者，發(fā)現(xiàn)鎂劑治療組超敏C反應(yīng)蛋白水平較對照組顯著降低[25]。還有學(xué)者對192例非糖尿病、非高血壓受試者進行研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的低血鎂水平與腫瘤壞死因子-α增加存在相關(guān)性[26]。動物試驗也證實鎂缺乏會導(dǎo)致促炎性細胞因子增加，在此基礎(chǔ)上，研究者提出神經(jīng)源性炎癥機制假說，即鎂缺乏導(dǎo)致神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸受體通道激活，促進神經(jīng)肽類物質(zhì)(如炎性介質(zhì)P物質(zhì))釋放[27]。

3.3 低血鎂與氧化應(yīng)激

Mg2+具有一定的抗氧化應(yīng)激功能[28]，低血鎂可通過氧化應(yīng)激途徑參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Parvizi等[29]發(fā)現(xiàn)補充鎂鹽可降低糖尿病腎病大鼠的血尿素氮及組織丙二醛水平，提示鎂可以改善腎損傷及氧化應(yīng)激。此外，低鎂血癥可以使抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等)的表達減少、活力下降[30]。Mg2+參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的深層機制仍需進一步研究。

3.4 低血鎂與內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮功能受損可直接參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[31]，而低鎂通過促進血小板聚集和血管鈣化[28]引起內(nèi)皮功能受損，從而促進糖尿病及其糖尿病并發(fā)癥的進展。Maier等[32]發(fā)現(xiàn)，低鎂通過抑制內(nèi)皮細胞增殖、上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1和血管細胞黏附分子-1營造促炎癥、促血栓生成及促動脈粥樣硬化的環(huán)境，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。Ferre等[33]采用低鎂培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞進行離體實驗發(fā)現(xiàn)，低鎂通過激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B,NF-kB)調(diào)控細胞因子網(wǎng)絡(luò)，繼而在促炎癥和促動脈粥樣硬化的環(huán)境下引起內(nèi)皮受損。Shechter等[34]將50例冠狀動脈病變患者分成補鎂組與安慰劑組，發(fā)現(xiàn)鎂治療6個月后，患者肱動脈內(nèi)皮舒張功能及運動耐力均明顯改善。

3.5 低血鎂與肌醇代謝

細胞內(nèi)肌醇濃度下降參與糖尿病并發(fā)癥尤其是神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展，而鎂可使肌醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng)活力增加，因而補鎂可能通過增加細胞內(nèi)肌醇濃度來減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷[35]，其具體機制有待進一步的研究。

4 補鎂的臨床應(yīng)用

鎂攝入充足對人體至關(guān)重要，美國推薦的每日膳食中鎂供給量為男性410～420 mg，女性310～320 mg[23]。臨床上，可建議鎂缺乏患者攝入含鎂高的食物(如谷類、豆類、堅果等)，均衡飲食后低鎂仍未改善者可考慮補鎂治療[36]。不同研究中鎂劑的種類不同且劑量不一，包括氧化鎂(250 mg/d)、氯化鎂(384 mg/d)、硫酸鎂(300 mg/d)等[37]。補鎂尚未被納入糖尿病治療標準中，其治療方案還有待進一步規(guī)范和優(yōu)化。

5 展 望

既往研究表明，低血鎂通過影響胰島素抵抗、胰島素分泌、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能、肌醇代謝等參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。相信隨著對Mg2+的了解深入，其在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療研究中必將發(fā)揮更重要的作用。

【參考文獻】

[1] de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease[J]. Physiol Rev, 2015, 95(1): 1-46. DOI: 10.1152/physrev. 00012.2014.

[2] Gommers LM, Hoenderop JG, Bindels RJ,etal. Hypo-magnesemia in type 2 diabetes: a vicious circle [J] ? Diabetes, 2016, 65(1): 3-13. DOI: 10.2337/ db15-1028.

[3] Xu J, Xu W, Yao H,etal. Associations of serum and urinary magnesium with the pre-diabetes, diabetes and diabetic complications in the Chinese northeast population[J]. PLoS One, 2013, 8(2): 56750. DOI: 10.1371/ journal.pone.0056750.

[4] Fang C, Wang X, Wu W,etal. Association of serum magnesium level with odds of prediabetes and diabetes in a southern Chinese population: a prospective nested case-control study[J]. Biol Trace Elem Res, 2016, 172(2): 307-314. DOI: 10.1007/s12011-015-0594-y.

[5] Hruby A, Meigs JB, O’Donnell CJ,etal. Higher magnesium intake reduces risk of impaired glucose and insulin metabolism and progression from prediabetes to diabetes in middle-aged Amer-icans[J]. Diabetes Care, 2014, 37(2): 419-427. DOI: 10.2337/dc13-1397.

[6] Wang S, Hou X, Liu Y,etal. Serum electrolyte levels in relation to macrovascular complications in Chinese patients with diabetes mellitus[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12: 146. DOI: 10.1186/1475-2840-12-146.

[7] Zhang X, Li Y, Del Gobbo LC,etal. Effects of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials[J]. Hypertension, 2016, 68(2): 324-333. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07664.

[8] Hamdan HZ, Nasser NM, Adam AM,etal. Serum magnesium, iron and ferritin levels in patients with diabetic retinopathy attending Makkah Eye Complex, Khartoum, Sudan[J]. Biol Trace Elem Res, 2015, 165(1): 30-34. DOI: 10.1007/s12011-015-0236-4.

[9] SN, NK, SA,etal. The association of hypomagnesaemia, high normal uricaemia and dyslipidaemia in the patients with diabetic retinopathy[J]. J Clin Diagn Res, 2013, 7(9): 1852-1854. DOI: 10.7860/JCDR/ 2013/ 6106.3332.

[10] Lu J, Gu Y, Guo M,etal. Serum magnesium concentration is inversely associated with albuminuria and retinopathy among patients with diabetes[J]. J Diabetes Res, 2016, 2016: 1260141. DOI: 10.1155/2016/1260141.

[11] Bherwani S, Jibhkate SB, Saumya AS,etal. Hypomagnesaemia: a modifiable risk factor of diabetic nephropathy[J]. Horm Mol Biol Clin Investig, 2017, 29(3): 79-84. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0024.

[12] Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T,etal. Hypomagnesemia in type 2 diabetic nephropathy: a novel predictor of end-stage renal disease[J]. Diabetes Care, 2012, 35(7): 1591-1597.DOI: 10.2337/dc12-0226.

[13] Silva AP, Mendes F, Fragoso A,etal. Altered serum levels of FGF-23 and magnesium are independent risk factors for an increased albumin-to-creatinine ratio in type 2 diabetics with chronic kidney disease[J]. J Diabetes Complications, 2016, 30(2): 275-280. DOI:10.1016/j.jdiacomp. 2015.11.006.

[14] 李 璐, 王從容. 糖尿病周圍神經(jīng)病變生物學(xué)標志物的臨床研究進展[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(4): 312-316. DOI: 10.11915/j.issn. 1671-5403.2016.04.074.

Li L, Wang CR. Research advances in biomarkers for diabetic peripheral neuropathy[J]. Chin J Mult Org Dis Elderly, 2016, 15(4): 312-316. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.04.074.

[15] De Leeuw I, Engelen W, De Block C,etal. Long term magnesium supplementation influences favourably the natural evolution of neuropathy in Mg-depleted type 1 diabetic patients (T1DM)[J]. Magnes Res, 2004, 17(2): 109-114.

[16] Chu C, Zhao W, Zhang Y,etal. Low serum magnesium levels are associated with impaired peripheral nerve function in type 2 diabetic patients[J]. Sci Rep, 2016, 6: 32623. DOI:10.1038/srep32623.

[17] Paxton R, Ye L. Regulation of heart insulin receptor tyrosine kinase activity by magnesium and spermine[J]. Mol Cell Biochem, 2005, 277(1-2): 7-17. DOI: 10.1007/s11010-005-5755-4.

[18] Rodriguez-Moran M, Guerrero-Romero F. Insulin secretion is decreased in non-diabetic individuals with hypomagnesaemia[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011, 27(6): 590-596.DOI: 10.1002/dmrr.1206.

[19] Molnes J, Teigen K, Aukrust I,etal. Binding of ATP at the active site of human pancreatic glucokinase — nucleotide-induced conformational changes with possible implications for its kinetic cooperativity[J]. Febs J, 2011, 278(13): 2372-2386. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08160.x.

[20] Lecube A, Baena-Fustegueras JA, Fort JM,etal. Diabetes is the main factor accounting for hypomagnesemia in obese subjects[J]. PLoS One, 2012, 7(1): e30599. DOI: 10.1371/journal.pone.0030599.

[21] Pham PC, Pham PM, Pham SV,etal. Hypomagnesemia in patients with type 2 diabetes[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(2): 366-373.DOI: 10.2215/CJN.02960906.

[22] Fujita T, Hemmi S, Kajiwara M,etal. Complement-mediated chronic inflammation is associated with diabetic microvascular complication[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2013, 29(3): 220-226. DOI: 10.1002/dmrr.2380.

[23] Nielsen FH. Effects of magnesium depletion on inflammation in chronic disease[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2014, 17(6): 525-530.DOI: 10.1097/MCO.0000000000000093.

[24] Dibaba DT, Xun P, He K. Dietary magnesium intake is inversely associated with serum C-reactive protein levels: meta-analysis and systematic review[J]. Eur J Clin Nutr, 2014, 68(4): 510-516. DOI: 10.1038/ejcn.2014.273.

[25] Simental-Mendia LE, Rodriguez-Moran M, Guerrero-Romero F. Oral magnesium supplementation decreases C-reactive protein levels in subjects with prediabetes and hypomagnesemia: a clinical randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Arch Med Res, 2014, 45(4): 325-330. DOI: 10.1016/j.arcmed.2014.04.006.

[26] Rodriguez-Moran M, Guerrero-Romero F. Elevated concentrations of TNF-alpha are related to low serum magnesium levels in obese subjects[J]. Magnes Res, 2004, 17(3): 189-196.

[27] Tejero-Taldo MI, Kramer JH, Mak Iu T,etal. The nerve-heart connection in the pro-oxidant response to Mg-deficiency[J]. Heart Fail Rev, 2006, 11(1): 35-44. DOI:10.1007/s10741-006-9191-7.

[28] Arpaci D, Tocoglu AG, Ergenc H,etal. Associations of serum magnesium levels with diabetes mellitus and diabetic complica-tions[J]. Hippokratia, 2015, 19(2): 153-157.

[29] Parvizi MR, Parviz M, Tavangar SM,etal. Protective effect of magnesium on renal function in STZ-induced diabetic rats[J]. J Diabetes Metab Disord, 2014, 13(1): 84.DOI: 10.1186/s40200-014-0084-3.

[30] Morais JB, Severo JS, Santos LR,etal. Role of magnesium in oxidative stress in individuals with obesity[J]. Biol Trace Elem Res, 2017, 176(1): 20-26. DOI: 10.1007/s12011-016-0793-1.

[31] Berezin AE. Endothelial progenitor cells dysfunction and impaired tissue reparation: the missed link in diabetes mellitus develop-ment[J]. Diabetes Metab Syndr, 2016, pli: S1871-4021(16)30145-x. DOI:10.1016/j.dsx.2016.08.007.

[32] Maier JA, Malpuech-Brugere C, Zimowska W,etal. Low mag-nesium promotes endothelial cell dysfunction: implications for atherosclerosis, inflammation and thrombosis[J]. Biochim Biophys Acta, 2004, 1689(1): 13-21. DOI:10.1016/j.bbadis.2004.01.002.

[33] Ferre S, Baldoli E, Leidi M,etal. Magnesium deficiency promotes a pro-atherogenic phenotype in cultured human endothelial cellsviaactivation of NFkB[J]. Biochim Biophys Acta, 2010, 1802(11): 952-958. DOI:10.1016/ j.bbadis.2010.06.016.

[34] Shechter M, Sharir M, Labrador MJ,etal. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease[J]. Circulation, 2000, 102(19): 2353-2358. DOI:10.1161/01.CIR.102.19.2353.

[35] Hasanein P, Parviz M, Keshavarz M,etal. Oral magnesium administration prevents thermal hyperalgesia induced by diabetes in rats[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2006, 73(1): 17-22. DOI: 10.1016/j.diabres.2005.12.004.

[36] Mooren FC. Magnesium and disturbances in carbohydrate meta-bolism[J]. Diabetes Obes Metab, 2015, 17(9): 813-823. DOI: 10.1111/dom.12492.

[37] Veronese N, Watutantrige SF, Luchini C,etal. Effect of mag-nesium supplementation on glucose metabolism in people with or at risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis of double-blind randomized controlled trials[J]. Eur J Clin Nutr, 2016, 70(12): 1463. DOI: 10.1038/ejcn.2016.209.