血液凈化治療在家族性高膽固醇血癥患者中的應(yīng)用

朱成剛，劉庚，吳娜瓊，郭遠林，徐瑞霞，董倩，高瑩，張彥，李莎，李建軍

臨床研究

血液凈化治療在家族性高膽固醇血癥患者中的應(yīng)用

朱成剛，劉庚，吳娜瓊，郭遠林，徐瑞霞，董倩，高瑩，張彥，李莎，李建軍

目的：探討使用血液凈化治療家族性高膽固醇血癥（FH）患者的安全性及療效。

高膽固醇血癥；冠狀動脈疾??；血液凈化

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1175.)

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳疾病，是由于遺傳缺陷導(dǎo)致的血漿中總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著升高，臨床上以高膽固醇血癥、黃色瘤和早發(fā)冠心病為主要表現(xiàn)，可分為雜合子型和純合子型。其中以純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，未經(jīng)治療的HoFH患者常于30歲前死于心血管疾病[1]。目前常用的降脂藥物對FH治療效果有限，LDL-C達標(biāo)率不高，血液凈化可以作為此類患者的一種有效治療方式，顯著降低LDL-C水平，并延緩動脈粥樣硬化進程[2,3]。國外早已將血液凈化治療廣泛應(yīng)用于FH患者，而在我國血液凈化治療尚未開展。我院從2015-02 起對12例FH患者進行血液凈化治療，并取得較好療效。

1 資料與方法

研究對象：選取2015-02至2015-10在我院住院并確診為FH的患者12例，男性、女性各6例，年齡23～65歲?？偰懝檀季禐椋?.42±3.65） mmol/L，LDL-C均值為（7.31±3.46）mmol/L。 FH的診斷采用英國Simon Broome FH注冊診斷標(biāo)準(zhǔn)，即成人TC＞7.8 mmol/L（16歲以下兒童TC＞6.7 mmol/L）或成人 LDL-C＞4.9 mmol/L（16歲以下兒童LDL-C ＞4.0 mmol/L）；并且患者或一級親屬有肌腱黃色瘤即可診斷。

強化調(diào)脂藥物治療的方法：將調(diào)脂藥物更換為瑞舒伐他汀20 mg qd+依折麥布10mg qd（如果患者瑞舒伐他汀20 mg不耐受則改為10 mg），若無禁忌均給予阿司匹林，另外根據(jù)是否合并高血壓、冠心病或支架置入術(shù)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和β受體阻滯劑、氯比格雷、硝酸酯類、鈣拮抗劑等藥物治療。

血液凈化治療方法： 12例FH患者采用雙重過濾血漿置換法（DFPP），選用PlasautoΣ血液凈化裝置（日本 Asahi公司），一級膜使用OP-08 W膜型血漿分離器，二級膜使用EC-50 W膜型血漿成分分離器，采用雙重濾過血漿置換方式；血管通路的建立選用雙側(cè)肘正中靜脈通路，如果患者因肘正中靜脈血管條件不理想或穿刺困難選用股靜脈通路。根據(jù)患者體重和紅細胞比積計算目標(biāo)血漿處理量2～4.8 L，血液流量60～120 ml/min，分離流量25%～30%；肝素首次劑量20 mg，維持量5～6.25 mg/h；治療時間63～252 min。觀察治療前、凈化后即刻和凈化后第1、3、7、30天不同時間點患者血脂水平的變化。

統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 19統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行分析，計數(shù)資料以百分率表示；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；取雙側(cè)界值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

12例患者的臨床資料（表1）： 12例FH患者中，有吸煙史、飲酒史和高血壓者各4例，2型糖尿病1例，冠心病家族史2例，有冠心病史者9例；5例患者可見黃色瘤，常見部位為眼瞼、跟腱、手指、腳趾、膝關(guān)節(jié)及臀部，其余7例患者一級親屬可見肌腱黃色瘤。院前10例患者接受他汀類藥物治療，他汀種類為瑞舒伐他汀8例、阿托伐他汀和匹伐他汀各1例；8例患者接受依折麥布治療。入院后6例患者接受冠狀動脈造影，1例正常，1例為單支病變，4例為三支病變。

表1 12例患者的臨床特征

血液凈化治療前后血脂水平變化的比較（表2，圖1）：TC和LDL-C：12例患者凈化后即刻TC和LDL-C水平較凈化前均顯著降低68%和72%；凈化后第1、3、7及30天上述兩項指標(biāo)雖有增高的趨勢，但仍較凈化前顯著降低，兩者分別于凈化第1天較前降低63%和70%，第3天較前降低52%和58%，第7天較前降低41%和46%，第30天的TC及LDL-C仍較凈化前降低36%和40%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；HDL-C：凈化后即刻和凈化后第1天、第3天均較治療前降低（P＜0.05～0.01）；甘油三酯：僅在凈化后即刻較治療前降低（P＜0.05）。1例患者于血液凈化過程中出現(xiàn)血壓降低、頭暈、

表2 12例患者血液凈化治療前后血脂水平變化的比較（mmol/L）

注：TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯。與治療前相比*P＜0.05**P＜0.01。▲：有4例患者LDL-C均＞6 mmol/L，既往未服用依折麥布，其中2例未堅持服用他汀類藥物，1例服用匹伐他汀2 mg qd，1例服用阿托伐他汀20 mg qd，屬于未接受強化調(diào)脂藥物治療，但分析后認為即使接受最大可耐受劑量藥物治療，LDL-C仍不可能達標(biāo)，故向患者解釋并征得同意后，并未觀察其對最大可耐受劑量藥物治療的反應(yīng)，而是在住院期間對其進行血液凈化治療惡心、出汗，其血管通路為股靜脈，考慮迷走反射，經(jīng)過補液、靜推多巴胺等對癥處理后癥狀迅速緩解，血壓恢復(fù)正常，并順利完成血液凈化治療，其他患者未見任何不良反應(yīng)。

圖1 血液凈化前后患者血脂水平變化曲線

3討論

FH是一類常染色體顯性遺傳性疾病，最常見的突變基因為LDL-C受體（LDLR），可以導(dǎo)致TC和LDL-C顯著增高從而引起動脈粥樣硬化的發(fā)生，臨床上常表現(xiàn)為黃色瘤和早發(fā)冠心病[4]。目前FH的治療策略是降低LDL-C水平從而降低冠心病的風(fēng)險，他汀類藥物治療可以降低HoFH患者LDL-C約10%，降低雜合子FH（HeFH）患者LDL-C 25%～49%[2]，依折麥布可以在此基礎(chǔ)上進一步降低LDL-C 15%～20%[5]，但對于受體缺失型的FH患者其效果有限[6]。雖然強化調(diào)脂治療可以在一定程度上降低LDL-C，但即使對于HeFH患者，藥物治療后仍有79%的患者LDL-C不達標(biāo)[7]。以往研究發(fā)現(xiàn)，對于藥物治療不達標(biāo)或不耐受的FH患者可以使用一種特殊的治療方法即血液凈化，亦稱脂蛋白凈化[3,5,8]。

血液凈化治療是一種將含有ApoB成分的脂蛋白從患者血漿中選擇性清除的血液凈化方法。隨著技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了許多高選擇性清除含有ApoB脂蛋白的血液凈化方法，目前常用的主要有四種：硫酸葡聚糖吸附法（DSA）、肝素介導(dǎo)LDL-C沉淀法（HELP）、DFPP和免疫吸附法[3,9,10]。本研究中使用的是DFPP，將血漿分為兩部分處理，首先將全血通過一級膜分離出血細胞和血漿，血漿通過二級膜將LDL-C與其它血漿成分（如白蛋白等）分離，最后從一級膜分離出的血細胞與從二級膜分離出的其它血漿成分回輸至體內(nèi)，達到清除體內(nèi)過多LDL-C的目的。其優(yōu)勢是無需補充置換液，減少了過敏反應(yīng)及感染的機率。但與DSA和HELP兩種方法相比，缺點是選擇性不夠強，雖LDL-C的清除率與上述兩種方法相當(dāng)，但其它大分子成分也會被清除，據(jù)文獻報道，該方法可以降低HDL-C 35%～50%，免疫球蛋白m （IgM）35%，纖維蛋白原50%。本研究使用的裝置為Asahi公司的PlasautoΣ，一級膜為OP-08W膜型血漿分離器，二級膜為EC-50W膜型血漿成分分離器，從研究結(jié)果看該裝置對HDL-C的影響不大。

既往研究提示，血液凈化可以降低LDL-C 50%～80%[11,12]，在接受一次治療后，幾天內(nèi)LDL-C水平會顯著升高，1周后LDL-C水平緩慢升高，通常在2周后LDL-C水平恢復(fù)至基線，因此至少2周接受1次血液凈化治療才能保證LDL-C水平維持在理想水平。本研究發(fā)現(xiàn)，凈化后即刻TC和LDL-C水平較凈化前分別下降68%和72%；凈化后，第1天開始緩慢升高，但仍較前下降63%和70%；第3天較前降低52%和58%，第7天較前降低41%和46%，這與以往的研究結(jié)果類似。但血液凈化后治療第30天的TC及LDL-C仍較凈化前降低36%和40%，與之前研究結(jié)果不符，分析原因可能是由于入選患者中只有8例平時堅持服用瑞舒伐他汀10～20mg qd+依折麥布10mg qd（該方案為目前國內(nèi)認可的最大可耐受劑量藥物治療），其余4例并未接受可耐受最大劑量他汀或依折麥布治療；將調(diào)脂藥物更換為瑞舒伐他汀10～20mg qd+依折麥布10mg qd后，血脂水平可能會在1個月后有相應(yīng)改善，因此得出上述結(jié)論。但由于調(diào)脂藥物治療對于血脂水平的改善作用在1周內(nèi)不明顯，故此1周內(nèi)血脂水平的改善仍歸因于血液凈化治療。血液凈化治療已經(jīng)成為FH患者有效的手段之一，有研究表明長期使用血液凈化治療除了可以降低LDL-C水平，還可以減少不良心血管事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后[13]。我們的研究僅觀察了短期血液凈化治療對血脂水平的影響，大多數(shù)患者因經(jīng)濟原因不能接受長期規(guī)律的血液凈化治療，對于該方法對中國FH人群的長期療效需要進一步的觀察和研究。

血液凈化治療是一種安全有效的治療措施，可用于妊娠期女性，不良反應(yīng)相對較輕，很少發(fā)生需要終止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)[9,11]。根據(jù)既往一項納入10 906例血液凈化的回顧性研究，不良反應(yīng)的發(fā)生率為5.5%，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.06%，最常見的不良反應(yīng)為低血壓（0.67%），高血壓（0.63%）、頭暈（1.97%）、疼痛（0.82%）和嘔吐（0.25%）[10]。本研究中僅有1例患者在治療過程中發(fā)生頭暈、惡心伴血壓降低，經(jīng)過對癥補液治療后癥狀迅速緩解、血壓恢復(fù)，其余患者均無不適。此外由于血液凈化屬于有創(chuàng)性治療，穿刺部位的損傷、感染、出血等風(fēng)險也不容忽視，本研究中有6例患者因外周血管條件不理想或穿刺后血流量不足改為股靜脈通路，均順利完成血液凈化治療，未見上述不良反應(yīng)。

綜上所述， 對于FH尤其是HoFH患者，由于藥物治療效果不理想[14]，血液凈化治療可以作為一種安全有效的方式，與調(diào)脂藥物聯(lián)用可以明顯降低患者的TC及LDL-C水平，有助于延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。在歐美、日本等國家，血液凈化療法已經(jīng)成為治療嚴(yán)重FH的一種常規(guī)方法并已納入醫(yī)保。但在我國，因其未納入醫(yī)保，治療費用昂貴并且需要長期進行，故此臨床應(yīng)用時應(yīng)綜合考慮其效價比。

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Application of Lipoprotein Apheresis in Patients With Familial Hypercholesterolemia

ZHU Cheng-Gang, LIU Geng, WU Na-Qiong, GUO Yuan-Lin, XU Rui-Xia, DONG Qian, GAO Ying, ZHANG Yan, LI Sha, LI Jian-Jun.
Division of Dyslipidemia, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Correspondence Author: LI Jian-Jun, Email: lijianjun938@126. com

Objective: To explore the safety and efficacy of lipoprotein apheresis (LA) in treating the patients with familial hypercholesterolemia (FH).Methods: A total of 12 FH patients treated in our hospital from 2015-02 to 2016-10 were retrospectively studied. Based on intensive cholesterol lowering therapy with rosuvastatin (10-20) mg Qd and Ezetimibe 10 mg Qd, the patients received LA by double fltration plasma pheresis (DFPP) via bilateral elbow central vein or femoral vein. The changes of lipid level were compared at before and after LA treatment.Results: For pre- and immediately after LA treatment, the average total cholesterol (TC) was (9.42±3.65) mmol/L vs (2.84±0.83) mmol/L, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was (7.31±3.46) mmol/L vs (1.95±0.82) mmol/L; at 1, 3, 7 and 30 days after treatment, TC and LDL-C levels showed increasing trend, while they were still lower than they were before treatment, all P＜0.01. For pre- and immediately, 1 day, 3 days after treatment, the average HDL-C level was (0.96±0.31) mmol/L, (0.63±0.17) mmol/L, (0.56±0.15) mmol/L and (0.68±0.22) mmol/L respectively, P＜0.05-0.01. For preand immediately after LA treatment, the average TG level was (1.90±0.86) mmol/L vs (0.88±0.38) mmol/L, P＜0.05. Only 1 patient had the symptoms of hypotension, nausea and sweat, the patient was relieved by expectant treatment.Conclusion: LA therapy may decrease blood levels of TC and LDL-C at short term in FH patients with good tolerance; even TC and LDL-C could slowly increase after treatment, while combining with lipid lowering therapy, it has been a safeand efective method for treating relevant patients.

Hypercholesterolemia; Coronary artery disease; Lipoprotein apheresis

2016-02-04）

（編輯：曹洪紅）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 血脂異常與心血管病中心

朱成剛 副主任醫(yī)師 博士 主要從事心血管內(nèi)科臨床研究 Email：fuwaizcg@126.com 通訊作者：李建軍 Email： lijianjun938@126. com

R541

A

1000-3614（2016）12-1175-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.007

方法：回顧性分析2015-02 至2016-10 入住我院的12例FH患者，在強化調(diào)脂治療（瑞舒伐他汀10～20 mg qd+依折麥布10 mg qd）的基礎(chǔ)上，經(jīng)雙側(cè)肘正中靜脈或股靜脈路徑，采用雙重濾過血漿置換方式，給予血液凈化治療。觀察血液凈化治療前后患者血脂水平的變化。

結(jié)果：12例FH患者凈化治療前總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的平均水平分別為（9.42±3.65）mmol/L和（7.31±3.46）mmol/L，凈化后即刻TC [（2.84±0.83）mmol/L]和LDL-C [（1.95±0.82）mmol/L]水平較凈化治療前均顯著降低；凈化后第1、3、7及30天上述兩項指標(biāo)雖有增高趨勢，但仍較凈化治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：凈化后即刻[（0.63±0.17）mmol/L]和凈化后第1天[（0.56±0.15）mmol/L]、第3天[（0.68±0.22）mmol/L]均較凈化治療前 [（0.96±0.31）mmol/L]降低（P＜0.05～0.01）；甘油三酯：僅在凈化后即刻[（0.88±0.38）mmol/L]較凈化治療前[（1.90±0.86）mmol/L]降低（P＜0.05）。僅1例患者出現(xiàn)血壓降低，惡心、出汗，經(jīng)對癥處理癥狀緩解。

結(jié)論：血液凈化治療短期內(nèi)可明顯降低FH患者的TC及LDL-C水平，耐受性好，雖治療后TC及LDL-C會緩慢回升，但與強化調(diào)脂藥物相結(jié)合可以作為FH患者的一種安全有效的治療方式。