胰島素生長因子IGF—1）與骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究

摘要：骨質(zhì)疏松癥是由多種原因引起的一種系統(tǒng)性疾病，其機(jī)制極其復(fù)雜。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growthfactor-1，IGF-1）是1種由70個氨基酸組成的單鏈多肽，體內(nèi)IGF-1水平的變化與骨量及骨密度的維持密切相關(guān)。本文就IGF-1與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長因子-1；骨質(zhì)疏松；骨重建

近年來，骨質(zhì)疏松在臨床上越來越多見，給正畸醫(yī)師也造成了極大的困擾。骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨胳疾病。人體的骨密度大多由骨再建活性決定，也由骨再建周期內(nèi)骨吸收和骨形成之間的平衡決定。骨質(zhì)疏松與多種因子有關(guān)，其中胰島素樣生長因子 （ insulin-like growth factor，IGF） 是屬于胰島素家族的一類多肽，包括 IGF-1和 IGF-2。IGF-1 從血清中提取發(fā)現(xiàn)，與胰島素原具有高度的同源性，在骨質(zhì)疏松骨重建過程中起重要作用[1]。

1 IGF-1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及功能

1957年，Salmon和Daughaday首次發(fā)現(xiàn)IGF-1，將其命名為\"硫酸化因子\"。1963年，F(xiàn)roesch等認(rèn)為IGF-1是一種具有不可抑制性的胰島素樣活性物質(zhì)；1972年，F(xiàn)roesch等將其命名為\"促生長因子\"。1976年Rinderknecht和Humbel發(fā)現(xiàn)它的結(jié)構(gòu)與胰島素原相似，于是將其命名為\"胰島素樣生長因子-1\"[2]。

IGF-1是主要是由70個氨基酸組成的多肽，由二硫鍵交叉連接而成，包括3個功能區(qū)。胰島素樣生長因子（IGF）-1 在刺激細(xì)胞分化和增殖、骨骼生長發(fā)育方面起非常關(guān)鍵的作用。IGF-1 是人體內(nèi)的一種重要細(xì)胞因子，在骨發(fā)育和重建過程中IGF-1 還是骨成長重要的自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)者[3]。IGF-1參與體內(nèi)大部分器官的生長和發(fā)育：①類似胰島素的代謝作用：類似于胰島素IGF-1能促進(jìn)組織攝取葡萄糖，刺激糖原異生和糖酵解并能抑制蛋白質(zhì)和脂肪分解，從而起到減少血液游離脂肪酸和氨基酸的濃度的作用；②促有絲分裂作用：刺激RNA、DNA合成和細(xì)胞增殖。

IGF-1通過IGF-1受體起作用[4]。IGF-1受體與胰島素受體結(jié)構(gòu)相似：由2個α亞基和2個β亞基組成。α亞基對IGF-1親和力較高但對胰島素的親和力較低。β亞基包括兩部分：跨膜部分和具有生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)部分。α亞基和β亞基共同作用構(gòu)成了IGF-1受體。

血液中的IGF-1絕大部分都與IGF-1結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）結(jié)合。IGFBPs家族的平均分子量約45 Kda。IGFBPs不僅能避免低血糖，更可以協(xié)助IGF-1識別其靶組織；還可以保護(hù)組織細(xì)胞免受IGF-1的促分裂作用。IGFBPs不與胰島素結(jié)合，至今，在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)6種IGFBPs。

2 骨質(zhì)疏松的定義及分型

1885 年，Pornmer首次提出骨質(zhì)疏松這一概念，但對其的描述一直沒有一個較完整和科學(xué)的定義，直到 1990 年在丹麥舉行的第三屆國際骨質(zhì)疏松研討會以及1993 年在香港舉行的第四屆國際骨質(zhì)疏松研討會，才提出了一個得到世界的公認(rèn)的定義： 骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。

骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥三大類[5]。不同類型的骨質(zhì)疏松也有其不同的原因和機(jī)制。

3 IGF-1與骨質(zhì)疏松的相關(guān)關(guān)系

3.1 IGF-1對成骨細(xì)胞的作用 ①IGF-1可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖及募集：Langdahl-BL等[6]通過培養(yǎng)術(shù)中取出的骨小梁及骨髓基質(zhì)細(xì)胞，并用胰島素樣生長因子-1刺激成骨細(xì)胞樣細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞。Panagakos在原代胚胎大鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1以劑量依賴方式促進(jìn)了成骨細(xì)胞的募集。以上實驗表明，胰島素樣生長因子-1在募集成骨細(xì)胞到修復(fù)部位的過程中起作用；②IGF-1可以促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原及骨鈣素合成：JonssonKB發(fā)現(xiàn) IGF-1促進(jìn)Ⅰ型膠原的合成，而Ⅰ型膠原正是成骨細(xì)胞膠原的重要組成成分；Staal-A在小鼠長骨細(xì)胞培養(yǎng)模型中發(fā)現(xiàn)，IGF-1會增加骨鈣素的合成；③IGF-1可以促進(jìn)成骨細(xì)胞對磷的吸收及對氨基酸的運(yùn)輸：成骨細(xì)胞對于磷的吸收與骨形成有一定的關(guān)系。在大鼠成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中IGF-1 增加了對磷的吸收。并且IGF-1還可以調(diào)節(jié)人類成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中左旋-脯氨酸這種氨基酸的運(yùn)輸。研究表明，IGF-1可通過增加最大轉(zhuǎn)運(yùn)速率，增強(qiáng)對氨基酸的運(yùn)輸作用。

3.2 IGF-1對破骨細(xì)胞的作用 相對于成骨細(xì)胞IGF-1對破骨細(xì)胞的骨吸收作用較少，僅包含兩個不同階段，即破骨細(xì)胞形成階段及破骨細(xì)胞功能階段。許多研究表明，大多數(shù)局部因子對骨形成及骨吸收均有作用。Mochizuki等設(shè)想IGF-1通過一系列體外實驗首次報道證實了其對骨吸收的作用。另外，把清除破骨細(xì)胞的骨細(xì)胞與IGF-1一起培養(yǎng)，可見一定劑量的IGF-1會使抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽性的多核細(xì)胞的數(shù)目增多，說明破骨細(xì)胞的形成增多了。

3.3 IGF-1對骨質(zhì)疏松的作用 有研究表明，在骨質(zhì)疏松性骨愈合過程中可見IGF-1mRNA的表達(dá)有所增加說明IGF-1參與了骨質(zhì)疏松骨修復(fù)這一過程[7]。IGF-1參與骨修復(fù)的作用機(jī)制主要為通過影響長骨，保護(hù)骨小梁的完整性并維持骨密度，在骨修復(fù)過程中起到不可替代的作用。一旦血清中IGF-1的水平下降，那么，骨折的發(fā)生率將會大大提高。在 IGF-1缺乏的患兒中，常有表現(xiàn)為骨發(fā)育畸形，骨礦化延遲等，這些都說明IGF-1是骨修復(fù)過程中不可缺少的因子。

有實驗證明，隨著年齡增大，血清IGF-1的水平下降，骨密度也成現(xiàn)下降趨勢。在老年男性骨質(zhì)疏松患者中，血清IGF-1水平的高低與骨質(zhì)疏松發(fā)生有著顯著的聯(lián)系，并可作為預(yù)測骨質(zhì)疏松的指標(biāo)，在特發(fā)性骨質(zhì)疏松和I型糖尿病相關(guān)骨量減少患者中也顯示，血清IGF-1的濃度也有所降低。血清IGF-1濃度與骨表面成骨細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)[8]。近些年，Jehle等觀察到骨質(zhì)疏松患者與正常人相比較，總IGF-1下降29%，也更加印證了人體內(nèi)總IGF-1的下降與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)。

對于骨質(zhì)疏松的治療也是比較困難的。進(jìn)年來分子生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，使大量提供rhIGF-1成為了可能，也就使得IGF-1從實驗研究階段進(jìn)入了臨床應(yīng)用階段。目前rhIGF-1已用于臨床骨質(zhì)疏松癥的治療。Rubin等對1名患有骨質(zhì)疏松癥的患者皮下注射rhIGF-1，其間觀察到患者血清中骨鈣素有所增高，表明骨形成增多；尿羥脯氨酸與肌酐之比、尿鈣與肌酐之比等也增高，表明骨吸收增多。6個月后測定骨礦密度發(fā)現(xiàn)，L2～L4椎骨的骨礦密度增高了3%，而股骨頸、橈骨干等部分則增高不明顯，表明經(jīng)治療骨形成要大于骨吸收。隨后Johansson也做了相關(guān)實驗并印證了Rubin結(jié)論的正確性，由此證實，IGF-1對治療骨質(zhì)疏松癥是有效的。且rhIGF-1只選擇性地刺激了骨形成，對骨吸收的作用較不明顯，因此皮下注射rhIGF-1可以作為一種新的治療方法來治療骨質(zhì)疏松，以促進(jìn)骨形成和骨鈣化。

4 總結(jié)

由以上及本研究表明，IGF-1是形成、維持正常骨骼必須的起促進(jìn)合成作用的多肽，它既可促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成作用，又能促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用，在骨質(zhì)疏松骨重建過程中起了至關(guān)重要的作用。也正是因為其能維持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的這種平衡關(guān)系，將IGF-1作為反映和治療骨質(zhì)疏松骨改建的指標(biāo)也就越來越受到大家的關(guān)注，其在骨質(zhì)疏松的治療方面不可替代的作用也越來越受到大家的認(rèn)可，但也應(yīng)注意的是由于IGF-1主要應(yīng)用在生理病理及實驗動物的研究且IGF-1對骨質(zhì)疏松癥的治療仍處于較初級階段，具體劑量、副作用及臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。今后，我們應(yīng)在臨床方面進(jìn)行更多更深入的研究，為骨質(zhì)疏松的診療提供更多更好的方法和思路。

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編輯/周蕓霏