正常組織中放射導(dǎo)致組織乏氧的損傷影響研究進(jìn)展

摘要：放療容易使附近正常組織受損，發(fā)生病理改變，比如炎性反應(yīng)、組織壞死以及纖維化合成等。正常組織受損后一個(gè)重要的變化就是組織乏氧，這種變化容易使多種和放射損傷有關(guān)的細(xì)胞因子發(fā)生改變，同時(shí)還會(huì)對(duì)放射損傷發(fā)生以及發(fā)展產(chǎn)生影響。本次研究就正常組織中放射導(dǎo)致組織乏氧的損傷影響研究進(jìn)展實(shí)施綜述。

關(guān)鍵詞：損傷；正常組織；放射；組織乏氧

Abstract：Radiotherapy easy to nearby normal tissue damage，pathological changes，such as inflammation，tissue necrosis and fibrosis synthesis.Normal tissue damage after a major organizational change is the lack of oxygen，this change is easy to make a variety of cytokines and radiation injury-related changes，while also have an impact on the occurrence and development of radiation injury.The study on normal tissue radiation injury leads to tissue hypoxia Effects of progress in implementation are reviewed.

Key words：Normal tissue；Radiation；Tissue hypoxia

反射治療作為治療腫瘤的常用方式，當(dāng)腫瘤附近正常組織被照射后所致放射損傷容易使放射治療效果受到影響。放射所致正常組織早期受損一般表現(xiàn)為組織局部出現(xiàn)炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和組織局部缺血缺氧等；而晚期損傷則表現(xiàn)為纖維化改變、組織壞死等。有研究報(bào)道指出，造成放射損傷形成的一個(gè)重要原因就是組織受照射后所致乏氧，組織乏氧可經(jīng)膠原蛋白表達(dá)水平的提升使細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原沉積，同時(shí)還可經(jīng)巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌細(xì)胞因子的促進(jìn)引起放射損傷[1]。下面筆者就正常組織中放射導(dǎo)致組織乏氧的損傷影響進(jìn)行詳細(xì)分析。

1 組織乏氧對(duì)放射損傷有關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響

正常組織受照以后早期血管受損所致組織局部缺血是造成組織乏氧的一個(gè)主要因素。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，放療后機(jī)體肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，微脈管系統(tǒng)紊亂和細(xì)胞間質(zhì)水腫均容易使乏氧微環(huán)境形成。另外，組織受照后6w機(jī)體中的巨噬細(xì)胞激活，增殖顯著增多，由于巨噬細(xì)胞代謝率以及增殖速率均比較高，同時(shí)增殖過(guò)程中細(xì)胞耗氧量又非常的大，因此有學(xué)者推測(cè)造成放射早期組織乏氧很有可能和巨噬細(xì)胞高耗氧量、肺血管對(duì)于肺組織市釋放氧作用下降有關(guān)[2]。放射受損晚期，因血管壁結(jié)構(gòu)受損以后，血管外膜成纖維細(xì)胞快速分化以及增殖，和內(nèi)皮細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞相比明顯要快，再加上這些變化容易增多纖維化形成的肌層細(xì)胞數(shù)量，因此造成大量ECM合成，此時(shí)組織重建，繼而加重組織乏氧表現(xiàn)。組織乏氧對(duì)放射損傷有關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)可產(chǎn)生一定的影響，常見(jiàn)因子有HIF-1、VEGF、核轉(zhuǎn)錄因子-kB以及TGF-β。下面筆者就幾種細(xì)胞因子進(jìn)行分析。

1.1 HIF-1和TGF-β HIF-1屬于缺氧應(yīng)答調(diào)控因子，存在形成以異源二聚體為主，由β亞基與α亞基構(gòu)成，其中β亞基表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，α亞基活性為氧濃度調(diào)節(jié)。處于乏氧下β亞基與α亞基單位結(jié)合可形成為HIF-1蛋白，并且結(jié)合至乏氧反應(yīng)元件基因啟動(dòng)子上靶點(diǎn)，對(duì)下游基因轉(zhuǎn)錄以及翻譯過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。有文獻(xiàn)報(bào)道表明，受分割照射后，肺組織乏氧形成和氧化應(yīng)激過(guò)程α亞基表達(dá)的激活相關(guān)，同時(shí)其表達(dá)低水平和血管生成通路激活、炎性反應(yīng)、巨噬細(xì)胞生成、促纖維化因子激活、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)[3]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將乏氧處理以后且敲除α亞基的動(dòng)物模型腦神經(jīng)原死亡數(shù)量明顯減少，可見(jiàn)減少α亞基在一定程度上能保護(hù)乏氧所致?lián)p傷[4]。

TGF-β屬于多肽，所具生物學(xué)作用非常多，如可促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞、纖維細(xì)胞以及成骨細(xì)胞生長(zhǎng)；對(duì)ECM部分蛋白表達(dá)具有促進(jìn)作用；此外還可促進(jìn)典型肉芽組織形成以及傷口愈合等。有學(xué)者把人類(lèi)機(jī)體皮膚成纖維細(xì)胞充分暴露在乏氧下1～3d，發(fā)現(xiàn)和標(biāo)準(zhǔn)氧分壓環(huán)境下比較，TGF-β多肽合成和mRNA水平增多[5]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)受照射1個(gè)月后肺組織TGF-β呈持續(xù)上升趨勢(shì)，同時(shí)組織乏氧表達(dá)模式一致。目前在醫(yī)學(xué)研究中，TGF-β被公認(rèn)為和放射受損有關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)受照射治療42d后機(jī)體皮膚TGF-β表達(dá)相對(duì)于沒(méi)有實(shí)施放療而言，明顯要高[6]。

1.2 VEGF和核轉(zhuǎn)錄因子-kB VEGF屬于選擇性糖基化多肽分泌因子，所具促血管生成作用比較強(qiáng)，且其所具生物活性表現(xiàn)方式為和蛋白受體相結(jié)合。有學(xué)者對(duì)放射性皮膚燒傷治愈機(jī)制進(jìn)行了研究和分析，發(fā)現(xiàn)r射線(xiàn)經(jīng)損傷DNA以及細(xì)胞染色體對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系ECV-304增殖產(chǎn)生抑制作用，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受照以后VEGF表達(dá)上升，對(duì)此認(rèn)為其可防護(hù)細(xì)胞免受輻射[7]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)組織乏氧以后所致VEGF能使血管通透性增加，同時(shí)加重機(jī)體炎性反應(yīng)，繼而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)放射性損傷。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受電離輻射以后，此時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，容易死亡，使血腦屏障或者血脊髓屏障受影響，導(dǎo)致液體滲漏、組織灌注壓下降、組織間隙液體壓力升高以及血管源性水腫，造成局部缺氧，此時(shí)因缺氧反應(yīng)使膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生α亞基，該因子導(dǎo)致VEGF上調(diào)，并進(jìn)一步使血管通透性上升，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)永久性受損[8-9]。有研究報(bào)道表明，于放射性直腸受損中使用VEGF抗體，能使放射性直腸纖維化程度得到明顯地減輕[10]。

核轉(zhuǎn)因子-kB作為蛋白質(zhì)，可啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)多種基因進(jìn)行調(diào)控，且對(duì)部分炎性因子基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。早期研究表明，組織乏氧可經(jīng)Raf-1以及Ras激活核轉(zhuǎn)因子-kB，在乏氧環(huán)境下，激活Src原癌基因同樣也能經(jīng)Ras激活進(jìn)展的促進(jìn)，降解核轉(zhuǎn)因子-kB中I-kBα。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)把核轉(zhuǎn)因子-kB當(dāng)作氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子時(shí)，于分割放療后乏氧肺組織中明顯上升，當(dāng)射線(xiàn)作用后可經(jīng)所產(chǎn)生的炎性因子或者經(jīng)活性氧作用使核轉(zhuǎn)因子-kB激活，以此啟動(dòng)以及調(diào)控參與炎性反應(yīng)的相關(guān)炎性因子基因表達(dá)，繼而進(jìn)一步產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子，加快纖維化、放射性肺炎的發(fā)生發(fā)展速度[11]。

2 組織乏氧對(duì)于放射損傷途徑所產(chǎn)生的影響

當(dāng)正常組織受照后，各種乏氧相關(guān)細(xì)胞因子間互相作用，為促進(jìn)放射損傷發(fā)展的一個(gè)重要途徑。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)乏氧可使α亞基活性增加，并激活VEGF和VEGF-1基因轉(zhuǎn)錄，繼而進(jìn)一步激活VEGF-2基因，造成腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖且有新血管形成。乏氧誘導(dǎo)α亞基生成也可經(jīng)TGF-β信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，使TGF-β表達(dá)水平上升，且TGF-β上升能于翻譯水平上對(duì)α亞基表達(dá)產(chǎn)生促進(jìn)作用，以促進(jìn)乏氧后組織損傷形成[12]。有報(bào)道指出，α亞基基因敲除以后或者使用α亞基轉(zhuǎn)錄水平抑制劑，能夠使TGF-β對(duì)膠原蛋白I表達(dá)所產(chǎn)生的刺進(jìn)減少，降低其活性，對(duì)于TGF信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用[13]。

巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞，可破壞以及吞噬受損組織，便于組織修復(fù)，但是如果其持續(xù)存在，則容易對(duì)組織修復(fù)產(chǎn)生不利影響。另外，巨噬細(xì)胞后還具備高耗氧量以及高代謝率，對(duì)于組織乏氧具有促進(jìn)作用。在以往放射性損傷研究分析發(fā)現(xiàn)，受照26w后，肺組織中巨噬細(xì)胞激活數(shù)量顯著增多。有研究發(fā)現(xiàn)，基于乏氧環(huán)境下巨噬細(xì)胞增多，能經(jīng)其對(duì)炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)使組織受損。此外，巨噬細(xì)胞還可經(jīng)促纖維化以及促血管形成細(xì)胞因子表達(dá)的刺激，使放射損傷呈慢性進(jìn)展。射線(xiàn)對(duì)于細(xì)胞所產(chǎn)生的損傷在很大程度取決于輻射作用于水分子造成活性氧簇形成，以此進(jìn)一步使DNA受到損傷[14]。有研究報(bào)道表明，受照后，乏氧組織容易使α亞基表達(dá)上升，氧化應(yīng)激反應(yīng)能經(jīng)穩(wěn)定α亞基，使α亞基表達(dá)上升以此引起放射性肺損傷[15]。臨床試驗(yàn)表明，分割照射后肺組織經(jīng)錳卟啉催化的抗氧化劑治療，可使氧化應(yīng)激反應(yīng)水平、α亞基以及其調(diào)節(jié)蛋白水平下降。除此之外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，基于乏氧條件下，機(jī)體腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)miR-34a下降，若將miR-34a敲除能加快腎小管EMT發(fā)生和發(fā)展速度。

3 小結(jié)

目前正常組織中放射導(dǎo)致組織乏氧的損傷影響已受到廣泛的關(guān)注，但是關(guān)于其機(jī)制目前還不是很清楚，在今后可從放射生物學(xué)出發(fā)，對(duì)放射后組織乏氧微環(huán)境的發(fā)生以及其對(duì)于正常組織所產(chǎn)生的損傷影響機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，以望提高放療治療效果和減少放療相關(guān)的各種并發(fā)癥。

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編輯/周蕓霏