肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎抗菌治療研究現(xiàn)狀

摘要：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，如不能得到及時診治，將導(dǎo)致感染性休克、肝腎功能衰竭。SBP的菌譜及耐藥情況隨時間變遷，目前雖仍以革蘭陰性桿菌感染為主，但其中革蘭陰性桿菌中產(chǎn)ESBL大腸埃希菌（+）比例升高，耐藥問題嚴(yán)重，且革蘭陽性球菌比例在SBP細(xì)菌譜中的所占比例呈上升趨勢。目前經(jīng)驗性抗菌藥物建議選用半合成加酶制劑青霉素、第3代加酶制劑頭孢菌素或頭孢吡肟。重癥患者必要時加用氟喹諾酮類，腎功能較好者可加用阿米卡星等。對伴有嚴(yán)重膿毒癥的患者可選擇碳青霉烯類?？紤]高度耐藥的糞腸球菌或表皮葡萄球菌感染，可選用多肽類抗菌藥物治療。治療的關(guān)鍵是規(guī)范SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)，及時合理地選用抗菌藥物。

關(guān)鍵詞：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；肝硬化；抗菌藥物

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterical peritonitis，SBP）是致病菌經(jīng)腸道、血流或淋巴系統(tǒng)，在腹腔內(nèi)鄰近器官無直接細(xì)菌感染來源（如腹腔膿腫，膽囊炎、腸穿孔等）的情況下發(fā)生的腹腔感染。住院患者SBP的發(fā)病率為10%～30%[1]。SBP是肝硬化患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，使病情進一步惡化。如不能得到及時診治，將導(dǎo)致感染性休克、肝腎功能衰竭，以往病死率曾經(jīng)高達90%，目前仍高達30%左右，治療的關(guān)鍵是及時和合理地使用抗菌藥物[2]。SBP是導(dǎo)致肝硬化腹水患者死亡的主要原因之一[3]。

1 SBP 的臨床特點

SBP的典型臨床特征包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛、腹脹以及腹水增長，伴有或不伴有腹膜刺激征。SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者起病隱匿，最常見的癥狀是輕度發(fā)熱，輕重不等的腹痛，短期內(nèi)腹水迅速增多、腸脹氣、支持及利尿治療效果不佳，尤其約1/3的SBP患者不出現(xiàn)腹部癥狀，而以不明原因的肝性腦病、上消化道出血或腎功能不全加重等為首發(fā)癥狀。因而，對雖無典型的腹膜炎癥狀和體征但高度懷疑SBP，應(yīng)常規(guī)進行診斷性腹腔穿刺術(shù)，確診需要結(jié)合腹腔穿刺細(xì)胞學(xué)分析和腹水培養(yǎng)。腹水培養(yǎng)對于診斷SBP和指導(dǎo)抗菌藥物使用具有重要意義，目前使用需氧和厭氧血培養(yǎng)瓶在床邊接種可以提高培養(yǎng)陽性率，但培養(yǎng)陽性率仍普遍較低，Burri[4]報道，僅16%腹水PMN≥0.25×109/L的SBP 患者腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2010 年歐洲肝臟研究學(xué)會制定的《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征臨床實踐指南》[5]。SBP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在顯微鏡下腹水多形核細(xì)胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）計數(shù)≥0.25×109/L；部分患者PMN<0.25×109/L，但腹水培養(yǎng)陽性，稱為細(xì)菌性腹水。如有感染征象，應(yīng)給予抗生素治療。否則，當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果陽性時，應(yīng)再次腹腔穿刺。如腹水PMN超過0.25×109/L，應(yīng)按照SBP 治療。如PMN仍<0.25×109/L，則繼續(xù)隨訪；單菌性非中性粒細(xì)胞的細(xì)菌性腹水（MNB）和培養(yǎng)陰性的中性粒細(xì)胞性腹水（CNNA）為不典型的SBP。MNB判定依據(jù)：腹水PMN在0.25×109/L以內(nèi)；對腹水進行實驗室培養(yǎng)，最終呈現(xiàn)陽性結(jié)果；患者并未發(fā)生腹腔內(nèi)感染源情況。MNB，實質(zhì)上指早期腹水感染，其中一半以下的患者會衍生為SBP，而多數(shù)患者在不需要臨床治療以及用藥的情況下就能夠達到自行緩解的效果。CNNA判定依據(jù)：腹水PMN超過或持平0.25×109/L；進行腹水實驗室培養(yǎng)，所得結(jié)果呈現(xiàn)陰性；進行檢查，發(fā)現(xiàn)患者沒有腹腔內(nèi)感染源情況；對腹膜癌、胰腺炎等疾病可能導(dǎo)致的PMN升高疾病進行排除處理；患者1個月之中并沒有使用過抗生素這一類別藥物進行臨床治療。對CNNA癥狀、體征等情況進行總結(jié)，其與SBP具有明顯的相似性，這一類患者之中只有一小部分患者是不需要借助藥物就能夠達到自我緩解的效果的。

3 SBP的菌譜及耐藥情況

相關(guān)臨床報道指出，腸壁瘀血水腫、腸黏膜屏障缺失、吞噬細(xì)菌作用不足、這一類相關(guān)性因素引發(fā)患者自身抗感染的免疫能力降低與SBP的發(fā)病關(guān)系密切，其中腸道細(xì)菌移位是晚期肝硬化患者發(fā)生感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]，肝硬化患者血液及腹水中腸源性細(xì)菌DNA 的檢出更加印證了細(xì)菌移位這一學(xué)說，并為SBP的早期診斷提供了依據(jù)[7]。移位細(xì)菌首先到達腸系膜淋巴結(jié)，進一步進入血循環(huán)造成菌血癥或直接通過腹膜到達腹水，在腹腔局部免疫功能低下的情況下即可造成SBP 的發(fā)生。

絕大多數(shù)肝硬化合并SBP為單一腸道細(xì)菌感染。由于腹水中氧濃度高，故厭氧菌和非需氧菌感染較少見。既往國內(nèi)的報道顯示，革蘭陰性桿菌可以超過80%，而與之相對比的大腸埃希菌產(chǎn)ESBL（+）比例卻不足10%。由于腹水有較高的抗厭氧菌活性，故厭氧菌感染約占總感染病例的10%以下。歐美國家的相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果差距不大，約有一半以上是革蘭陰性桿菌，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌所占比例進行劃分，分別為47%、11%，頭孢噻肟對絕大多數(shù)的革蘭陰性桿菌具有明顯的敏感性，而還有一小部分的革蘭陰性桿菌對喹諾酮具有明顯的耐藥性[8]。

同時，革蘭氏陽性菌在SBP細(xì)菌譜中的所占比例呈上升趨勢，以凝固酶陰性葡萄球菌屬及腸球菌屬為主，糞腸球菌、草綠色溶血鏈球菌、表皮葡萄球菌為主[9]。在ICU和接受侵入性操作如腹腔- 頸靜脈分流術(shù)或腹水回輸術(shù)的患者可以出現(xiàn)葡萄球菌感染，其它細(xì)菌少見，以往以沙門菌、腸球菌、類桿菌屬為多，近年來腸球菌感染增高[10]。而既往文獻報道的傳統(tǒng)細(xì)菌則以鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主，其原因可能與部分患者長期、反復(fù)住院及不合理使用抗菌藥物有關(guān)。

革蘭陰性菌以頭孢吡肟、亞胺培南西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星對其療效較好，耐藥性低，對氨芐西林高度耐藥。腹水分離到的革蘭氏陽性球菌且具有耐藥率高、多重耐藥的特點[11]。哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦對糞腸球菌部分耐藥，建議加用氟喹諾酮類藥物 [12]。革蘭陽性球菌對萬古霉素、替考拉寧敏感，未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株[13]。對敏感率超過60%抗菌藥物進行總結(jié)，其中涉及到派拉西林、頭孢吡肟以及頭孢他啶等等。同時，對所有革蘭陽性球菌敏感率超過60%的抗菌藥物進行總結(jié)，包含復(fù)方新諾明、萬古霉素以及利奈唑胺等。綜合分析這一情況，和目前所得細(xì)菌耐藥總體趨勢相符合[14]。

4 SBP的抗菌治療

在臨床上，SBP 的治療需要綜合處理，包括控制感染，增強患者本身的免疫能力，同時注重對患者心肝腎等重要臟器部位以及功能的保護，對患者穩(wěn)步實施臨床用藥治療并做好環(huán)境調(diào)節(jié)工作。對于腹水超標(biāo)，或者在臨床治療之中已經(jīng)出現(xiàn)了感染的明顯體征情況，例如患者出現(xiàn)了不同程度上的發(fā)熱、腹部壓痛、低血壓、心率異常加快等情況，都需要針對患者具體情況進行抗藥治療。需要注意的是特殊情況特殊處理，這一類型情況不需要等待實驗室中的腹水培養(yǎng)、體外藥敏試驗的結(jié)果，保證患者能夠在較短時間內(nèi)，身體癥狀得到好轉(zhuǎn)，降低不良事件發(fā)生幾率。臨床抗菌治療，需要綜合幾個原則，即：早期、足量、聯(lián)合以及廣譜。由于腹水培養(yǎng)陽性率不高，抗菌藥物的應(yīng)用目前主要依靠臨床經(jīng)驗。2010 年歐洲肝臟研究學(xué)會制定的《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征臨床實踐指南》推薦社區(qū)獲得的腹水中性粒細(xì)胞（PMN）計數(shù)≥250個/mm3（0.25×109/L），且近期無β-內(nèi)酰胺類抗生素使用史的患者，應(yīng)接受經(jīng)驗性抗生素治療，如靜脈第三代頭孢菌素，首選頭孢噻肟鈉2g/8h；院內(nèi)獲得的腹水PMN計數(shù)≥250個/mm3（0.25×109/L），近期有/無β-內(nèi)酰胺類抗生素使用史的患者，應(yīng)基于當(dāng)?shù)馗斡不颊叩募?xì)菌藥敏試驗接受經(jīng)驗性抗生素治療[5]。EASL和AASLD均推薦三代頭孢作為一線治療，尤其是頭孢噻肟，備選方案包括阿莫西林/克拉維酸和喹諾酮[15]。經(jīng)驗性治療主要針對革蘭陰性菌，同時也要兼顧革蘭陽性菌及當(dāng)?shù)乜股氐哪退幥闆r而定。頭孢噻肟對銅綠假單胞菌、腸球菌幾乎無抗菌活性，對耐藥腸桿菌科細(xì)菌亦無抗菌作用。因此，對這類病原菌引起的SBP應(yīng)換用敏感抗生素，如針對銅綠假單胞菌引起的SBP，可選用頭孢他啶等。當(dāng)應(yīng)用以三代頭孢菌素為代表的廣譜抗菌藥物治療SBP失敗時，應(yīng)該考慮幾種治療失敗的可能原因：①膿腫形成，抑制抗菌藥物擴散到病原菌；②病原菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌，對目前抗菌藥物耐藥；③病原菌為革蘭陽性球菌。

隨著國內(nèi)外指南推薦對肝炎肝硬化并發(fā)SBP患者進行預(yù)防或經(jīng)驗性使用抗菌藥物，其常用藥物的敏感性正逐漸降低。這可能與現(xiàn)階段臨床SBP患者感染的菌株易產(chǎn)生各類鈍化酶有關(guān)，如產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌、耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥銅綠假單胞菌，以及抗菌藥物交叉耐藥等現(xiàn)象[16]。國內(nèi)資料顯示上述藥物的敏感率均在50%以下，不宜作為經(jīng)驗性用藥。臨床上應(yīng)該考慮選用覆蓋腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶病原菌和MRSA的抗菌藥物。經(jīng)驗性抗菌藥物宜選用半合成加酶制劑青霉素，如哌拉西林/他唑巴坦、第3代加酶制劑頭孢菌素、頭孢他啶、頭孢吡肟均有較好療效。對伴有嚴(yán)重膿毒癥的患者可選擇碳?xì)涿瓜╊?，如亞胺培南、美羅培南等[17]。這兩大類抗生素對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的SBP有較好的療效。此外，還可選用第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟，對多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有抗菌作用，腹水中濃度高，療效好。如果使用上述藥物治療72h仍無效，應(yīng)考慮革蘭陽性球菌感染，尤其應(yīng)重視凝固酶陰性的葡萄球菌和腸球菌。因為腸球菌對青霉素結(jié)合蛋白親和力低或產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，表現(xiàn)為腸球菌對β-內(nèi)酰胺類（包括頭孢菌素）固有耐藥。考慮高度耐藥的糞腸球菌或表皮葡萄球菌感染，可選用多肽類抗菌藥物治療，體外抗菌藥物敏感性監(jiān)測表明，萬古霉素具有對腸球菌極好的抗菌活性，對臨床征象嚴(yán)重的患者不失為一種可以選擇的抗菌藥物。然而，萬古霉素的濫用可以誘導(dǎo)產(chǎn)生耐萬古霉素的病原菌。替考拉寧和鏈霉素顯示較高的體外抗菌活性，可以作為萬古霉素的替換藥物。但在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測患者腎功能（尤其是接受萬古霉素或去甲萬古霉素者），腎功能較好者加用阿米卡星等也能取得較好效果。氨基糖苷類有腎毒性而應(yīng)避免使用。腸球菌對慶大霉素敏感率大于60%，可以用來治療生命體征穩(wěn)定的SEP患者。即使腹水中無腸球菌生長，對危重或常規(guī)抗菌藥物治療失敗的SBP患者也推薦應(yīng)用抗腸球菌藥物，尤其對近期胃腸道出血患者應(yīng)懷疑腸球菌感染。對生命體征不穩(wěn)定的患者，萬古霉素可作為藥物一線選擇，氨基糖苷類也可作為選擇之一。獲得腹水細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果后，根據(jù)細(xì)菌對抗生素的敏感性，盡量選擇敏感的窄譜抗生素針對性治療。

近年來的部分研究提示 Child-Pugh C級肝硬化患者更易發(fā)生醫(yī)院感染的SBP，且預(yù)后差；醫(yī)院感染SBP及社區(qū)感染SBP病原菌群分布相似，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，但產(chǎn)ESBL陽性率明顯升高[18]。在腹水培養(yǎng)陽性結(jié)果之前，很難對腸球菌感染的SBP患者和其他SBP患者進行鑒別。近期胃腸道出血史是SEP的一個危險因素[19]。肝硬化患者胃腸道出血是細(xì)菌感染的常見危險因素， 43%～53%的病原菌為革蘭陽性菌，包括腸球菌。因此，對近期上消化道出血史的肝硬化患者并發(fā)SBP時應(yīng)該考慮到腸球菌可能為病原菌。另外，先前使用過廣譜抗菌藥物、留置中心靜脈導(dǎo)管、腹部手術(shù)史和近期膽道感染史均為腸球菌感染的危險因素，應(yīng)該積極考慮應(yīng)用抗腸球菌藥物。

總結(jié)以上資料，根據(jù)目前SBP細(xì)菌耐藥情況，經(jīng)驗性抗菌藥物治療SBP，宜選用半合成加酶制劑青霉素、第3代加酶制劑頭孢菌素或頭孢吡肟。重癥患者必要時加用氟喹諾酮類，腎功能較好者可加用阿米卡星等。對伴有嚴(yán)重膿毒癥的患者可選擇碳?xì)涿瓜╊悺？紤]高度耐藥的糞腸球菌或表皮葡萄球菌感染，可選用多肽類抗菌藥物治療。

經(jīng)驗性治療48h 后應(yīng)復(fù)查腹水PMN，若其值下降幅度>50%，提示經(jīng)驗性治療所用的抗生素敏感，應(yīng)繼續(xù)使用；反之，下降幅度<25%則應(yīng)考慮抗生素敏感性問題，或病原菌種類問題如真菌或結(jié)核桿菌等感染。關(guān)于SBP治療療程問題，有的臨床研究提示治愈SBP的中位時間為8d，所以認(rèn)為療程以8d 或偏長比較合適[20]。目前認(rèn)為抗菌治療療程一般以全身和局部感染癥狀、體征消失，腹水PMN 計數(shù)<0.25×109/L，外周血白細(xì)胞計數(shù)正常，腹水培養(yǎng)陰性為治療終點[21]。

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編輯/周蕓霏