不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌治療新進(jìn)展

摘要：胰腺癌是惡性程度非常高的惡性腫瘤，占全世界新發(fā)癌癥的3%。胰腺癌的主要治療方式是手術(shù)切除和化療，根治性手術(shù)是唯一可能治愈胰腺癌的方法。相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌預(yù)后較好。5年生存率達(dá)到20%。對(duì)于不可切除的胰腺癌患者，采取化療治療方法，1年生存率不到20%。對(duì)于晚期不可手術(shù)治療的胰腺癌患者，需要根據(jù)患者病程發(fā)展階段制定個(gè)體化的治療方案。本文就對(duì)此進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞：晚期；不可手術(shù)切除；胰腺癌

胰腺癌的發(fā)病率逐年升高。由于惡性度較高，早期即可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡率高達(dá)84.4%，總體生存期小于1年，是癌癥死亡的第四大原因。受到病因和診斷技術(shù)的限制，早期診斷胰腺癌非常困難，早期診斷并適合手術(shù)切除治療的僅有15%左右。大部分患者確診時(shí)已經(jīng)為局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于晚期胰腺癌患者，臨床通常采取姑息性化學(xué)療法，即化療。通常的化療方案為含吉西他濱的聯(lián)合化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量（1000mg/m2）單藥化療，相對(duì)于氟尿嘧啶化療，含吉西他濱化療方案總體生存期可達(dá)到8個(gè)月，1年生存率可超過(guò)20%。如果患者化療采用多藥聯(lián)合，并不能延長(zhǎng)患者的1年生存率。但臨床實(shí)踐表明，吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案能延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及中位生存時(shí)間。因此，針對(duì)晚期胰腺癌患者，可直接采用多藥聯(lián)合化療。但是對(duì)于不耐受全身化療的晚期患者，還需要以營(yíng)養(yǎng)支持為主的姑息治療。

1 全身化療

1.1術(shù)后輔助性化療 根治性手術(shù)是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相對(duì)于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的預(yù)后明顯改善，且5年生存率相對(duì)較高。國(guó)外胰腺癌研究人員指出，在患者手術(shù)后實(shí)行輔助性化療可有效減少胰腺癌復(fù)發(fā)和全身性轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，也有學(xué)者在此后進(jìn)行研究論證，表明手術(shù)后展開(kāi)輔助性化療可明顯提高無(wú)病生存期、中位生存期以及5年總生存期。日本的胰腺癌輔助治療小組認(rèn)為III期臨床研究吉西他濱治療總生存期達(dá)到25個(gè)月[1]。這種研究結(jié)果與其他國(guó)家相類似[2]。與此同時(shí)，患者采用替吉奧治療，2年總生存率可以達(dá)到70%。該數(shù)據(jù)明顯高于吉西他濱治療。也就是說(shuō)，在胰腺癌患者手術(shù)治療后，可將替吉奧作為輔助性治療的措施。與此同時(shí)，替吉奧是一種氟尿嘧啶口服藥物，對(duì)改善患者生活質(zhì)量，提高治療依從性具有明顯的效果。

1.2單藥全身化療 根據(jù)用藥指南，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織評(píng)價(jià)多藥聯(lián)合化療的時(shí)候，0～1分表示患者的營(yíng)養(yǎng)狀況良好，評(píng)分超過(guò)2分的表示患者對(duì)毒物的耐受程度[4]。如果患者采用全身化療，應(yīng)當(dāng)使用吉西他濱單藥姑息化療。當(dāng)前臨床單藥吉西他濱、FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼是治療晚期胰腺癌的常用化療方案。在上個(gè)世紀(jì)90年代的時(shí)候，對(duì)比單藥氟尿嘧啶與吉西他濱用于晚期胰腺癌全身化療的臨床研究顯示，單藥標(biāo)準(zhǔn)劑量吉西他濱（1000mg/m2），可延長(zhǎng)患者中位生存期1個(gè)多月，同時(shí)還可以提高患者1年生存率，患者總體治療有效率可以提高19%。在隨后的研究中，有研究人員就表示單純的加大吉西他濱單藥的劑量，對(duì)延長(zhǎng)患者中位生存期限并無(wú)明顯的作用，反而會(huì)減少III/IV級(jí)血小板[3]。

1.3多藥聯(lián)合化療 多藥聯(lián)合化療有以下幾種情況。首先，常規(guī)多藥聯(lián)合化療[5]。針對(duì)單藥全身化療，采用吉西他濱多藥聯(lián)合化療并不一定可以獲得良好的效果與應(yīng)答率，有的時(shí)候還有可能造成比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在經(jīng)過(guò)多個(gè)聯(lián)合用藥臨床實(shí)驗(yàn)后，表明吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GENMOX）及吉西他濱聯(lián)合卡培他濱（GEM-CAP）的方案并不能有效延長(zhǎng)患者的總生存期。這種聯(lián)合用藥方法只能延長(zhǎng)患者的PFS。研究人員在研究的時(shí)候，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GEMCis）治療晚期胰腺癌，結(jié)果顯示這種治療方法不僅不會(huì)延長(zhǎng)患者的中位的PFS和中位總的生存期，還會(huì)增加患者血液毒性。即使吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，晚期胰腺癌患者聯(lián)合用藥，生存期可延長(zhǎng)8個(gè)多個(gè)月，但是在隨后的III期研究中發(fā)現(xiàn)，并不能在II期獲得相應(yīng)的臨床結(jié)果，也就是說(shuō)這種治療臨床試驗(yàn)并不理想。經(jīng)過(guò)更多患者數(shù)據(jù)顯示，吉西他濱聯(lián)合伊立替康、培美曲塞、多西他賽、西妥昔單抗并不能提高臨床療效[6]。針對(duì)難治性胰腺癌患者，有的數(shù)據(jù)顯示吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案（FGS）的客觀有效率為13%，疾病控制率達(dá)49%，中位PFS為2.9個(gè)月，中位總生存期為6個(gè)月，并認(rèn)為CA-199是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。其次是替代的系統(tǒng)治療方法[7]。多藥聯(lián)合化療并不能獲得實(shí)質(zhì)性的臨床效果，促使臨床研究進(jìn)一步深入，分析替代系統(tǒng)性治療方法。在2011年的時(shí)候，Prodige 4-ACCORD 11 臨床研究結(jié)果顯示，對(duì) ECOG 評(píng)分0～2 分的晚期胰腺癌患者給予 FOLFIRINOX 方案治療可提高中位生存期達(dá) 11.1個(gè)月，中位PFS達(dá)6.4個(gè)月，客觀有效率可達(dá)31.6%（P<0.05），但是有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重的腹瀉癥狀，發(fā)生率高于吉西他濱單藥治療。在2013年的轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究中，發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者中位生存期可長(zhǎng)達(dá)8.5個(gè)月，中位PFS相對(duì)比單藥治療吉西他濱組提高1.8個(gè)月，客觀治療有效率超過(guò)20%[8]。這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，該種化療方法治療效果高于吉西他濱單藥化療。MPACT研究是繼FOLFIRINOX 方案之后晚期胰腺癌一線治療的新突破。但是同樣的有部分患者出現(xiàn)比較嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥與感覺(jué)性神經(jīng)病變。從中可確定的是，聯(lián)合化療可提高臨床治療有效率，但也同時(shí)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，由此也進(jìn)一步說(shuō)明，ECOG 評(píng)分在聯(lián)合化療應(yīng)用中的重要性。分子靶向藥物治療，為臨床低毒治療提供多種可能性。采用分子靶向藥物可有效降低聯(lián)合化療的不良反應(yīng)，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼克提高1年生存率，中位生存期限可達(dá)到12個(gè)多月。即使厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療有效率沒(méi)有雙藥聯(lián)合化療高，但是該種化療方法不良反應(yīng)較少，可提高患者耐受性與治療的依從性。

2 個(gè)體化姑息治療

臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)，多藥聯(lián)合化療與分子靶向治療為胰腺癌治療提供了多種選擇。經(jīng)過(guò)多項(xiàng)臨床研究，表明替吉奧與白蛋白紫杉醇在胰腺癌輔助性治療與一線治療中的重要作用。全身化療是晚期胰腺癌患者治療的重要方法與措施。但是臨床效果并不是非常理想。吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位總生存期，但是相對(duì)的1年生存率會(huì)比較低。在2013年的ASCO會(huì)議中，晚期胰腺癌的治療理念已經(jīng)發(fā)生改變。針對(duì)ECOG3～4分，預(yù)計(jì)生存期為3個(gè)月的患者，并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。針對(duì)該類患者個(gè)體化姑息治療成為一種首要的治療方案。當(dāng)前，在臨床醫(yī)學(xué)中，普遍認(rèn)為胰腺癌并不是一種獨(dú)立性存在的病灶[9]。該種疾病屬于全身性病變，會(huì)引發(fā)全身癥狀和疾病。臨床治療效果通常將PFS與總生存期作為參考指標(biāo)，而這并不能全面反映患者癥狀改善情況。ECOG評(píng)分在晚期胰腺癌治療中起著非常重要的作用，有的時(shí)候關(guān)系治療的成功與否。大部分的晚期患者由于年齡大或者是ECOG評(píng)分超過(guò)2，不能耐受全身化療。就當(dāng)前臨床治療方法與效果來(lái)看，姑息治療對(duì)提高患者生活質(zhì)量的重要性越來(lái)越明朗。同時(shí)臨床研究表明，早期介入晚期惡性腫瘤姑息治療可有效改善患者的生存期與生活質(zhì)量[10]。

3 結(jié)語(yǔ)

晚期胰腺癌治療需要結(jié)合多種治療方案。在治療的過(guò)程中，根據(jù)患者病程發(fā)展階段不同，制定個(gè)體化的治療方案。隨著臨床研究的深入，晚期胰腺癌治療方法的選擇性會(huì)越來(lái)越多。而患者的生存期也不再是單純化療藥物的貢獻(xiàn)。可為患者建立有力的營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療以及精神安慰等，從而提高晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量。

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編輯/趙恒德