造血干細(xì)胞移植對(duì)多發(fā)性骨髓瘤治療最新進(jìn)展

摘要：臨床上有大量實(shí)驗(yàn)研究證明，造血干細(xì)胞移植應(yīng)用在多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療過程中，臨床治療效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的化療方案，是臨床上治療MM的首選治療方案，并且隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，造血干細(xì)胞移植的不斷完善，在很大程度上降低了MM患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，因此，本次研究通過分析臨床研究與論著，闡述造血干細(xì)胞移植治療MM現(xiàn)狀與最新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞移植；多發(fā)性骨髓瘤；進(jìn)展

MM是臨床上常見的一種血液系統(tǒng)惡性疾病，約占10～15%[1]，臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、感染、病理性骨折等，并且還會(huì)伴有血沉速度增快，高鈣血癥等，WHO將MM歸納于B細(xì)胞淋巴瘤，常見于中老年人，其平均發(fā)病年齡為70歲，但是，近年該病的發(fā)病年齡逐漸年輕化，并且發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，目前，臨床上對(duì)于MM患者的治療仍然是在不能完全治愈階段，尤其在治療難治性MM患者時(shí)，治療現(xiàn)狀更加困難，近年，臨床上不斷改進(jìn)ASCT治療技術(shù)，使患者得到更好的治療，而臨床研究結(jié)果也給MM患者的治療帶來了希望。臨床上對(duì)于MM的治療的發(fā)展，共三個(gè)階段，包括傳統(tǒng)化療-造血干細(xì)胞移植-新藥[2]。臨床上采用傳統(tǒng)化療治療MM，CR率<10%，OS約在33個(gè)月，并且反復(fù)大量對(duì)患者使用烷化劑，對(duì)骨髓的微環(huán)境造成嚴(yán)重影響，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞生成延遲，因此，會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能缺陷的情況逐漸加重，因此，臨床治療效果不理想，ASCT（自體造血肝細(xì)胞移植）應(yīng)用于MM治療過程中，可有效增加CR率，可達(dá)到20～40%，OS48個(gè)月作用，對(duì)MM的臨床治療具有積極作用，但是當(dāng)新藥出現(xiàn)后，對(duì)ASCT在臨床上運(yùn)用的地位造成的很大威脅，新藥在MM患者誘導(dǎo)治療過程中，可獲得和ASCT一致的OS、CR率，但是，臨床上認(rèn)為MM患者的治療過程中，采用新藥序貫治療的療效為最佳，而新藥最為主要的臨床治療作用，可在患者移植治療后，在一定程度上維持和鞏固臨床治療效果。而SCT（異基因造血干細(xì)胞移植）治療MM，能夠使患者疾病得到治愈，但是由于治療仍然存在很多難點(diǎn)，因此，SCT并不能夠在臨床上廣泛運(yùn)用。因此，本次研究回顧性分析MM患者臨床治療過程中采用造血干細(xì)胞移植治療的現(xiàn)狀和最新發(fā)展進(jìn)行綜述。

1傳統(tǒng)化療年代

20世紀(jì)60年代以前，臨床上治療MM患者并沒有有效的藥物，MM患者OS為9個(gè)月，在1953年臨床上首次合成了Mel[3]，運(yùn)用于MM患者的治療過程中具有較好的臨床效果，從此開啟MM患者的化療時(shí)代，之后還研究成功MP化療方案，此方案運(yùn)用于患者的治療臨床總有效率可達(dá)到50～55%左右，但是CR率非常低，僅為3%，臨床上為了使化療方案能夠取得進(jìn)一步等成功，通過不斷研究嘗試各種化療方案，如多藥聯(lián)合化療等，此類治療方案在MP方案的基礎(chǔ)上提高了一定的臨床治療效果，但是并不能夠在MP的基礎(chǔ)上提高患者OS，無法使患者的疾病預(yù)后情況得到有效改善，并且傳統(tǒng)化療方案的臨床研究也很難再進(jìn)一步得到發(fā)展。

2 ASCT

ASCT指干細(xì)胞的提供者是患者本人，一般患者年齡均<65歲，患者沒有伴有心、肝、腎等器官嚴(yán)重障礙者，并且患者對(duì)放化療預(yù)處理方案具有耐受能力者，而細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)通暢選擇在機(jī)體內(nèi)腫瘤符合最小的情況下。近十年MM患者采用常規(guī)化療治療方式效果不佳，CR率非常低，并且患者還具有復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[4]，但是經(jīng)過臨床不斷研究發(fā)現(xiàn)，ASCT在一定程度上可以提高患者CR率，并且將患者生存期延長(zhǎng)。有文獻(xiàn)研究研究顯示，MM患者27例接受ASCT治療，其研究結(jié)果顯示，27例患者移植后，均順利重建造血，所有患者均移植成功無死亡率發(fā)生，CR率為70.4顯著優(yōu)于移植前的25.9%（P<0.05），PFS率為56.2%，未達(dá)到中位生存時(shí)間，此研究結(jié)果顯示，ASCT可提高患者CR率，但是不會(huì)延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期。

2.1 HDM-ASCT 在1983年大劑量HDM被英國(guó)的Powles和Mcelwain論證[5]，HDM應(yīng)用于MM患者的治療過程中，能夠提高患者的臨床治療效果，但是患者的使用的死亡率較高，達(dá)到了20%，分析造成死亡率的原因是因?yàn)榛颊吖撬枰种茋?yán)重，而后在1986年臨床上將HDM-ASCT運(yùn)用于MM患者的治療過程中[6]，由于此治療方式可以在一定程度上降低HDM造成的骨髓抑制對(duì)治療的影響，因此，HDM-ASCT取得了較好的治療效果，并且成為臨床上治療MM患者的新方案，并且自90年初開始被廣泛運(yùn)用于MM患者的治療中。

2.2 Tandem ASCT 臨床上為了提高ASCT的緩解率、減少患者復(fù)發(fā)情況，而將Tandem ASCT運(yùn)用于MM患者的治療過程中，臨床上有資料顯示[7]，將Tandem ASCT治療惡性血液病，其結(jié)果顯示，所有患者經(jīng)過2次移植后，造血重建均成功，經(jīng)過中位隨訪時(shí)間1078d，患者死亡率為38.5%（7/19），3年無病生存率為（63±10）%，此研究結(jié)果證明，Tandem ASCT可有效提高降低患死亡率，提高患者無病生存率，但是臨床上針對(duì)Tandem ASCT用于MM治療，沒有確實(shí)研究數(shù)據(jù)，證明Tandem ASCT可以提高患者OS與PFS，因此，大部分專家認(rèn)為，對(duì)于單次自體移植沒有成功的年輕患者，在6個(gè)月之內(nèi)給予患者Tandem ASCT治療，但是此時(shí)所采用的誘導(dǎo)方案里面并沒有包含新藥，因此，在新藥時(shí)代Tandem ASCT的了臨床運(yùn)用價(jià)值應(yīng)該重新評(píng)估。

3異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）

3.1清髓性異基因造血干細(xì)胞移植 Allo-HSCT該治療方案適用于年齡<60歲的患者，并且還具有HLA相合供者[8]，該方法與AHSCT對(duì)比，Allo-HSCT具有移植物中會(huì)含有GVT與腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，并且大部分患者通過該方法治療后，分子生物學(xué)緩解相對(duì)穩(wěn)定，自1983年Allo-HSCT應(yīng)用到MM患者治療以來[9]，Allo-HSCT已經(jīng)治療了1000位MM患者，約300位患者的無病生存時(shí)間可以達(dá)到3～6年，甚至更長(zhǎng)，并且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AHSCT的治療效果。有文獻(xiàn)研究顯示，5例采用Allo-HSCT治療的患者均獲得造血重建，經(jīng)中位隨訪時(shí)間32.3月，患者無病生存時(shí)間可以達(dá)到63個(gè)月，其中1例患者死于aGVHD，1例患者在移植治療44個(gè)月后復(fù)發(fā)，此研究結(jié)果顯示，Allo-HSCT能夠幫助年輕MM患者獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，同時(shí)提示患者采用Allo-HSCT治療時(shí)，應(yīng)該使用相應(yīng)方案預(yù)防aGVHD的發(fā)生，從而降低患者死亡率。有資料顯示，對(duì)MM患者使用FK506和環(huán)孢素A能夠預(yù)防GVHD[10]。

3.2非清髓異基因造血干細(xì)胞移植（NST） NST具有移植并發(fā)癥發(fā)生率低，預(yù)處理輕度低的優(yōu)點(diǎn)[11]，并且在將TRM降低的同時(shí)還能夠保留GVT效應(yīng)，因此，在臨床上使用前景非常好，臨床上有大量實(shí)驗(yàn)研究證明，NST在MM患者的療效上優(yōu)于清髓性Allo-HSCT，但是該方法還是無法避免GVHD這一并發(fā)癥的發(fā)生。有文獻(xiàn)研究顯示[12]，MM患者采用AHSCT治療后再行NST，患者分子遺傳學(xué)緩解穩(wěn)定性較高，因此，AHSCT-NST可能成為另外一種治療MM的理想手段之一。

4新藥時(shí)代

臨床上隨著對(duì)各種移植方式的了解度逐漸深入，人們慢慢意識(shí)到Tandem ASCT、Allo-HSCT等移植方式，只對(duì)小部分MM患者有效，對(duì)于大多數(shù)MM患者只需要接受單次移植的治療方式，就能夠取得較好的效果，因此，臨床上的研究熱點(diǎn)又再次回到了ASCT[13]，而新藥時(shí)代的發(fā)生，一度讓ASCT的臨床治療地位受到一定的威脅，雖然如此，但是在新藥時(shí)代ASCT的地位仍然不能夠被取代。

5早期移植和晚期移植

在新時(shí)代的作用下，臨床上通過3個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)對(duì)比在新藥時(shí)代下，早期移植是否還存在必要性，其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)證明，早期移植能夠?qū)⒒颊逷FS延長(zhǎng)[14]，但是不會(huì)改善患者OS，此研究結(jié)果提示，雖然早期移植不能夠針對(duì)所有的患者實(shí)施，但是綜合而言，早期移植雖然不能夠?qū)⒒颊逴S增加，但是具有延遲患者PFS的作用，能夠在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，而其余兩個(gè)實(shí)驗(yàn)EMN2008-02、IFM/DFCI2009目前正在研究中[15]。由于目前臨床上仍然沒有研究證實(shí)患者在什么情況下，應(yīng)該采用早期移植或者是晚期移植的標(biāo)準(zhǔn)，但是筆者認(rèn)為，MM患者在初次治療時(shí)，應(yīng)該給予患者新藥序貫移植的治療方式。

6新藥時(shí)代下雙次移植的地位

雙次移植在臨床上是指患者接受第一次ASCT后再次進(jìn)行異體或者自體移植，但是雙次移植對(duì)于治療MM能夠取得顯著的臨床效果目前仍然是臨床研究熱點(diǎn)。臨床上有研究顯示，MM患者采用雙次移植可以改善高危MM患者疾病情況，但是此研究沒有對(duì)比性，研究中的結(jié)果知識(shí)單方面的，沒有單次移植作為對(duì)照研究，因此，對(duì)于雙次移植的應(yīng)用于MM患者的治療中的臨床運(yùn)用價(jià)值，還需要臨床上深入研究。目前，歐洲有III期臨床研究將MM患者606例作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，所有患者的誘導(dǎo)治療均采用硼替佐米，其中接受單次移植的MM患者254例。接受雙次移植的MM患者352例，此研究早期研究發(fā)現(xiàn)，雙次移植MM患者的PFS為50個(gè)月，OS 5年為75%，顯著優(yōu)于單次移植的PFS為38個(gè)月，OS 5年為63%（P<0.05），除此之外，CTN BMT 0702研究也在實(shí)施中，此研究主要將雙次移植和VRD誘導(dǎo)有序貫單次移植應(yīng)用MM患者的治療中，進(jìn)行對(duì)比分析。

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編輯/申磊