1例阿托伐他汀與胺碘酮相互作用致肝酶升高的分析

阿托伐他汀和胺碘酮都是心血管疾病常用的藥物，阿托伐他汀能有效降低高膽固醇和高低密度脂蛋白膽固醇，同時(shí)有抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用；胺碘酮被認(rèn)為是最有效的廣譜抗心律失常藥，兩者聯(lián)用在臨床屢見不新，但關(guān)于兩者相互作用引起肝酶升高的報(bào)道相對(duì)較少。

1 臨床資料

患者，男，59歲，主因“胸痛不適2 h伴休克”就診于我院心內(nèi)科?；颊哂? h前，無明顯誘因出現(xiàn)胸悶胸痛不適，部位位于胸骨后，呈漲悶不適，伴頭昏，無暈厥黑矇等，院外未予特殊處理，癥狀無緩解，急忙送至我院，門診查血壓休克、心電圖示結(jié)性心律？心肌缺血。急以休克待查收入院。既往無特殊病史。長(zhǎng)期吸煙史。否認(rèn)家族中有遺傳性及傳染性疾病。長(zhǎng)期吸煙史。否認(rèn)家族性遺傳病史。入院查體：T 36.5℃，P 70次/min，規(guī)則，R 18次/min，規(guī)則。BP80/50 mmHg，患者神志清楚，精神欠佳，查體合作。急性重病容，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音HR 70 bpm，律齊，未聞及明顯病理性雜音。雙下肢不腫。

2 治療經(jīng)過

入院急查血：γ-GT 47 IU/L，K 3.36 mmol/L，葡萄糖16.54 mmol/L，肌酐144.0 umol/L，尿酸437.0 umol/l，CK 229 IU/L，AST 34 IU/L，ALT 31 IU/L；心肌蛋白I 0.80 ng/ml；WBC 14.42×109/L，NE% 83.3%，中性粒細(xì)胞數(shù)12.02×109/L。給予右旋糖酐40葡萄糖注射液500 ml補(bǔ)液治療、氯吡格雷片150 mg抗血小板、阿托伐他汀鈣片20 mg po qn、美托洛爾片12.5 mg po qd、泮托拉唑40 mg po qd、補(bǔ)鉀治療。當(dāng)日復(fù)查血：NE% 82.8%，中性粒細(xì)胞數(shù)7.46×109/L；CK 485 IU/L；心肌蛋白I 2.07 ng/ml。

第2d患者仍訴胸悶胸痛，大便常規(guī)結(jié)果回報(bào)：大便隱血，弱陽性；復(fù)查血：CK1555 IU/L，葡萄糖10.01 mmol/L，BUN 8.4 mmol/L，尿酸 440.0umol/l，LDH 253 IU/L；心肌蛋白I 28.49 ng/ml；HbA1c 6.0%。復(fù)查心電圖示結(jié)性心律。給予依諾肝素鈉注射液0.4 ml ih q12h、鹽酸替羅非班氯化鈉注射液100 ml 微量泵、單硝酸異山梨酯注射液20 mg 微量泵。

第3 d患者BP 80/60 mmHg，HR 62次/min，律齊。因患者血壓偏低，停用美托洛爾、單硝酸異山梨酯，再予補(bǔ)液擴(kuò)容升壓治療，余治療不變。

第4d患者訴飲食略差、前一日排黑便，但急查糞便隱血未見出血，排除消化道出血。今日予參麥注射液100 ml升壓治療。下午患者心電監(jiān)護(hù)示紊亂性房性心律失常，心率波動(dòng)于110～140 bpm，當(dāng)時(shí)未訴不適，約15 min左右轉(zhuǎn)為竇性心律，心率82次/min左右，醫(yī)生考慮心電不穩(wěn)定，加用胺碘酮0.3 g微量泵控制心律失常。

第6d患者BP 110/60 mmHg，HR 64次/min，律齊。昨日復(fù)查血：心肌蛋白I 7.90 ng/ml；AST 1351 IU/L，K 3.47 mmol/L，LDH 724 IU/L，CK 188 IU/L；予補(bǔ)鉀治療。患者AST、LDH明顯偏高，考慮肝功能不全可能，停用阿托伐他汀，并予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿護(hù)肝治療。繼續(xù)予胺碘酮。再次追問病史，患者否認(rèn)肝臟疾病病史。今日再次復(fù)查血：PT 15.5 S，INR 1.26；堿性磷酸酶172 IU/L，γ-GT 122 IU/L，葡萄糖 11.12 mmol/L，BUN 7.9mmol/L，LDH 641 IU/L，AST 833 IU/L，ALT 1566 IU/L；血小板62×109/L；心肌蛋白I 3.32 ng/ml。心臟彩超示：右心增大。升主動(dòng)脈增寬。三尖瓣重度關(guān)閉不全。二尖瓣中度關(guān)閉不全。肺動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全。室間隔運(yùn)動(dòng)幅度減弱。左室順應(yīng)性下降。停依諾肝素。

第7d患者BP 120/80 mmHg，HR 70次/min，律齊。今日復(fù)查血：堿性磷酸酶184 IU/L，γ-GT 140 IU/L，TC 2.83 mmol/l，LDH 360 IU/L，AST 313 IU/L，AST 1184 IU/L；血吸蟲抗原：陰性（-）；甲胎蛋白5.27 ng/ml；乙肝病毒表面抗體：陽性（+）；胸片示：右側(cè)胸腔積液。BNP>1800 PG/ML。予呋塞米注射液20 mg iv利尿、改善心功能處理。

第8d患者BP 128/80 mmHg，HR 72次/min，律齊。甲型肝炎病毒IgM抗體：陰性（-）。加用異甘草酸鎂100 mg ivdrip護(hù)肝。

第9d血壓100/70 mmHg，心率75次/min，律齊。復(fù)查心電圖未見明顯ST-T改變。今日復(fù)查血：D-D二聚體19.75 ug/ml；堿性磷酸酶186 IU/L，γ-GT 136 IU/L，AST 89 IU/L，ALT 692 IU/L；心肌蛋白I 0.38 ng/ml；血小板總數(shù)91×109/L；提示肝功能、血小板均較前好轉(zhuǎn)。但D-D二聚體明顯偏高。為明確有無血管栓塞病變，擬行肺動(dòng)脈CTA、下肢靜脈彩超等檢查。

第10d BP 110/80 mmHg，HR 70次/min，律齊。肺動(dòng)脈CTA報(bào)告未見血栓，下肢靜脈彩超檢查未見異常。昨日小便量約2300 ml。治療上暫不予利尿?；颊哐“遢^前好轉(zhuǎn)，加用阿司匹林抗血小板治療。

第12d BP 105/80 mmHg，NR 62 bpm，律齊。復(fù)查血：HbA1C 6.3%；D-D二聚體5.06 ug/ml；堿性磷酸酶176 IU/L，γ-GT 114 IU/L，TG 2.67 mmol/l，ALT 282 IU/L，AST 36 IU/L；較前好轉(zhuǎn)。長(zhǎng)程心電圖示竇性心律、偶發(fā)房早、短陣房速、偶發(fā)雙源室早、ST-T改變。

第16d復(fù)查血：堿性磷酸酶154 IU/L，γ-GT 87 IU/L，ALT 103 IU/L，AST26 IU/L；提示肝功能較前進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。患者及家屬要求出院，告知肝功能尚未完全恢復(fù)，建議繼續(xù)住院治療?；颊呒覍偕塘亢笕砸蟪鲈?，予以辦理。出院帶藥：阿司匹林片0.1 g，1片/d、氯比格雷片75 mg，1片/d，泮托拉唑鈉腸溶片40 mg，1片/d。

3 討論

該患者入院后診斷為冠心病 急性心肌梗死，給予阿托伐他汀治療，阿托伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，屬于親脂性他汀藥物，主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶3A4代謝，代謝成具有活性的鄰位和對(duì)位羥基衍生物。而該藥說明書中詳細(xì)描述了其致肝酶異常的不良反應(yīng)[1]。胺碘酮及其代謝產(chǎn)物均可致肝細(xì)胞破壞。胺碘酮在體內(nèi)主要通過CYP3A4 和CYP2C8 代謝，而且是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮的主要代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮在體內(nèi)的半衰期比胺碘酮還長(zhǎng)，其對(duì)CYP3A4 的抑制強(qiáng)度較胺碘酮強(qiáng)，均可通過對(duì)該酶的抑制作用，抑制此酶底物藥物的體內(nèi)代謝。當(dāng)胺碘酮與阿托伐他汀合用時(shí)因?yàn)榘返馔捌浯x產(chǎn)物對(duì)CYP3A4 很強(qiáng)的抑制作用導(dǎo)致阿托伐他汀代謝明顯減慢[1]。

患者入院時(shí)肝功能正常，應(yīng)用阿托伐他汀和胺碘酮后轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，患者既往無肝病史，有吸煙史，無藥物過敏史，B超顯示肝膽正常，肝炎病毒學(xué)檢查結(jié)果正常，故可排除其他原因所致肝損害，考慮與阿托伐他汀、胺碘酮使用有關(guān)，同時(shí)還可能與胺碘酮抑制阿托伐他汀代謝導(dǎo)致阿托伐他汀血藥濃度過高有關(guān)，可能是兩者都經(jīng)過CYP3A4 代謝，之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。資料顯示，阿托伐他汀與治療指數(shù)窄的藥物，如Ⅲ類抗心律失常藥（胺碘酮）合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榘返馔筛?jìng)爭(zhēng)性地抑制阿托伐他汀的代謝，使阿托伐他汀的生物利用度增加，不良反應(yīng)增加[2]。

心血管疾病由于使用藥物的多樣性和應(yīng)用的長(zhǎng)期性，藥物間更易發(fā)生相互作用。臨床上選擇藥物品種時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，合理選用，尤其是老年患者。如該患者可以選用不經(jīng)CYP3A4代謝的普伐他汀，該藥不會(huì)與其他由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物產(chǎn)生明顯的相互作用，且其經(jīng)肝、腎雙通道代謝，因此肝腎功能不全的患者可通過代償性改變排泄途徑而清除[3]。用藥過程中，要及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，減輕藥害事件的發(fā)生，做到安全、合理的藥物治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]李剛，張乾.胺碘酮與辛伐他汀合用致Q-T 間期延長(zhǎng)及肝功能損害1 例報(bào)告[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10（1）：193-194.

[2]張象麟.藥物臨床信息參考[M].第1版.成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2007：539.

[3]陳秋琴，王君萍.阿托伐他汀聯(lián)合胺碘酮致肝藥酶升高2 例分析[J].中國(guó)藥房，2011，22（28）：2639-2640.

編輯/張燕