立體定向放療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的系統(tǒng)評價

摘要：目的 應(yīng)用系統(tǒng)評價方法評價立體定向放療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的療效和安全性。方法 檢索PubMed、MEDILINE，EMBASE and Cochrane圖書館以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，納入接受單獨立體定向放療治療（SRS）對比SRS聯(lián)合全腦放療（WBRT）的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的隨機(jī)對照試驗或隊列對照研究，檢索日期截止至2014年6月。以Cochrane系統(tǒng)評價方法評價納入研究，提取有效數(shù)據(jù)后使用RevMan 5.2軟件對總生存期、局部控制生存期進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入2個回顧性隊列研究，包括103例患者，meta分析結(jié)果顯示SRS對比SRS聯(lián)合WBRT在總生存期（HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，P=0.44），局部控制生存期（HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，P=0.30）方面均無明顯差別。結(jié)論 目前證據(jù)表明單獨SRS對比SRS聯(lián)合WBRT在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中并無明顯的生存差別，但在不良反應(yīng)和局部緩解率方面尚不清楚，需要更多高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移瘤；立體定向放療；全腦轉(zhuǎn)移瘤

Abstract：Objective The role of stereotactic radiosurgery （SRS）has became an effective treatment for patients of metastases from breast cancer.Methods Electronic（PubMed， MEDILINE，EMBASE and Cochrane library databases）was conducted throughout June 2014 to identify trails for patients underwent SRS alone or in combination with WBRT for newly diagnosed of brain metastases from breast cancer . The Cochrane Collaboration Review Manage 5.2 statistical software was used for this meta-analysis.Results A total of two retrospective cohort including 103 patients. No significant difference both in overall survival（OS） （HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，p=0.44）and local control（LC） time （HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，p=0.30）between these two therapies was observed . Conclusion Our finding suggest both SRS and SRS plus WBRT can be selected for newly diagnosed brain metastases patients for breast cancer .But in term of adverse reactions and long-term effects is not clear，the need for more high quality randomized controlled trails confirmed.

Key words：Breast cancer；Brain metastases；Stereotactic radiotherapy and whole brain metastatic tumor

乳腺癌是除肺癌之外最常見的腦轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)病灶，占全部腦轉(zhuǎn)移瘤的大約10%～20%[1]。目前，立體定向放療（SRS）、全腦放療（WBRT）和手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤，局部治療和全身治療可改善顱內(nèi)的腫瘤控制率。其中，全腦放療仍舊被認(rèn)為是非手術(shù)治療的主要手段[1，2]。由于全腦放療后均引起較大的毒性反應(yīng)，例如急性灶周水腫，瘤內(nèi)遲發(fā)型出血或壞死等放射并發(fā)癥，SRS以較小的毒性和較短的治療周期逐漸成為一種重要的治療手段。普遍看來，單獨SRS治療僅運用于治療顱內(nèi)病灶較少（<4個）和瘤體較?。?lt;3cm）的病例，對于小于4個轉(zhuǎn)移瘤的病例SRS能達(dá)到84%～90%的局部控制率[3]。但在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病例中，并無明顯證據(jù)表明SRS聯(lián)合WBRT能比單獨SRS有更好的臨床獲益，因此有必要對于這兩種治療策略進(jìn)行系統(tǒng)評價。同時對于SRS在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移這一特殊群體中的治療進(jìn)行一個總結(jié)和回顧性分析。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對照試驗、半隨機(jī)對照試驗或隊列研究。

1.1.2研究對象 納入經(jīng)CT或MRI或其他影像學(xué)確診為腦轉(zhuǎn)移瘤患者，且原發(fā)病灶僅來自乳腺癌。

1.1.3干預(yù)措施 SRS與SRS聯(lián)合WBRT比較（劑量和療程不限）。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：總生存期、中位生存期，局部控制生存期，局部控制率；次要指標(biāo)：不良反應(yīng)，生活質(zhì)量；

1.2檢索策略 檢索PubMed、MEDILINE，EMBASE and Conhr

ane圖書館以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，檢索詞為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，立體定向放療/伽馬刀，stereotactic radiosurgery/gamma knife surgery， breast cancer/carcinoma， brain/cerebral/intracranial metastases。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評價員單獨完成篩選，意見不一致時討論解決或提交第三方咨詢解決。初步篩選合格的文獻(xiàn)由評價員共同提取文獻(xiàn)題目，病例數(shù)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量及體積，局部控制情況等基線資料，以及上訴研究指標(biāo)。質(zhì)量評價參照QUOROM聲明，分別獨立評價隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法。

1.4統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行meta分析。采用風(fēng)險比（hazard ratio，HR）作為對連續(xù)變量（如生存曲線、無進(jìn)展生存時間曲線）的統(tǒng)計效應(yīng)量。采用χ2檢驗來分析各個研究間的異質(zhì)性。以P<0.1為顯著性水準(zhǔn)，異質(zhì)性大小以I2值。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.2進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)一共264例，通過閱讀摘要排除綜述、個案報道、動物實驗，共有57篇文獻(xiàn)入選。在經(jīng)過閱讀全文，共篩選出14篇，其中僅分析SRS的臨床研究有12篇，具體數(shù)據(jù)見表1。最終僅2篇SRS與SRS聯(lián)合WBRT的回顧性隊列研究符合[4，5]。同時列出12篇以SRS為基礎(chǔ)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)（表2）。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的2個研究均為英文文獻(xiàn)共包含118例患者，全部為針對腦轉(zhuǎn)移瘤初次治療病例。各研究的一般資料見表2。兩篇文獻(xiàn)均采用KPS評分，大部分研究病例的KPS評分均在70分以上，腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量在4個以下，轉(zhuǎn)移瘤體積在3cm以下。同時兩篇文獻(xiàn)報道了SRS與SRS+WBRT在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的遠(yuǎn)期效果，包括生存曲線，局部控制生存曲線，中位生存期，兩者均得出兩種治療方案的總生存期和局部控制生存期無明顯差別。文獻(xiàn)中均未提到近期局部控制情況，臨床反應(yīng)率，均未對毒性反應(yīng)采用定量分析。Norbert K[5]等在基線資料中列出了不同免疫組化分型的患者比例。

2.3統(tǒng)計分析[CI，HR] 兩個研究均報道了生存曲線和局部控制生存曲線，結(jié)合中位生存時間和局部控制生存時間，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。合并HR結(jié)果顯示，SRS+WBRT的總生存時間和局部控制生存時間分別為單獨SRS治療0.8倍（HR=0.85，95%CI[0.56，1.29]，P=0.44，圖1）、1.2倍（HR=1.25，95%CI[0.82，1.90]，P=0.30，圖2）。兩個結(jié)果均得出無明顯統(tǒng)計學(xué)差別。

3 討論

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是一類較為特殊的腦轉(zhuǎn)移瘤。與其他如結(jié)腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤對比，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展較緩，在經(jīng)過局部治療如放療、手術(shù)后往往能取得較長的生存期，2年生存率能達(dá)到25%[6，7]。在初診時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率較低，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移距離初診的間隔時間也較長，中位時間約34個月。因此在惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，原發(fā)于乳腺是被視為對生存有利的因素[8]。與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)往往伴隨著很多不良預(yù)后因素，例如年紀(jì)較輕、雌孕激素受體陰性、全身其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤[9]。近年來，立體定向引導(dǎo)高精度的放療照射由于它的低風(fēng)險和微創(chuàng)傷，已經(jīng)逐漸在腦轉(zhuǎn)移患者中獲得一定的成效[10-12]。SRS可以與其他治療手段一起，或是單獨作為局部控制主要手段，其優(yōu)點還體現(xiàn)在可以同時處理多個病灶，以及作為局部病灶復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的解救性治療。但由于目前針對SRS對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究資料較少，缺乏大型臨床隨機(jī)對照試驗，此類亞群患者的治療療效和遠(yuǎn)期預(yù)后仍不清楚。通過收集已發(fā)表的文獻(xiàn)，對現(xiàn)有關(guān)于SRS治療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移做一系統(tǒng)評價。

3.1 SRS對比SRS聯(lián)合WBRT 目前已有大型III期臨床試驗RTOG 9508對比了SRS聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT針對所有腦轉(zhuǎn)移瘤群體的研究，其中位生存時間為6.5個月vs 8.0個月，但這不能完全代表僅在研究中占10%病例的乳腺癌患者[13]。本研究僅入組的兩例文獻(xiàn)中關(guān)于SRS聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響存在差異，Norbert K等認(rèn)為不論是總生存時間還是局部無進(jìn)展生存時間，兩種治療方案均無明顯差異（P=0.20，P=0.75），而Stephanie E則得出單獨SRS比起聯(lián)合組反而能獲得更多的局部控制時間（6.5個月vs 4個月，P=0.036）。但通過合并數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，兩種指標(biāo)并無明顯差異。是否可以提示，全腦放療作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的必需治療的地位仍需進(jìn)一步研究。

3.2腦轉(zhuǎn)移瘤主要的預(yù)后評估體系有兩種，一個是RTOG RPA分級，另一個是Sperduto等制定出的修訂版的預(yù)后評估量表（GPA）。但這兩種量表均未將原發(fā)病灶的病理類型列入預(yù)后指標(biāo)，無法完全代表乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后因素。

SRS治療基礎(chǔ)上各研究得出的與總生存時間預(yù)后的較好的因素有：KPS評分高，年齡小，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)少，轉(zhuǎn)移瘤體積小，接受了系統(tǒng)全身化療，HER2陽性表達(dá)，顱外病灶控制好，根據(jù)Kyung I[14]等將各免疫組化分子分型分組比較，三陰型乳腺癌是明顯的危險因素（P=0.027）。而Jerry J [15] 等分別比較了SRS作為放療后或術(shù)后、術(shù)前輔助，或解救性，或單獨治療手段的總體OS差別不明顯，僅合并有手術(shù)的分組具有較高的生存獲益。同時還比較了轉(zhuǎn)移瘤病灶>3個、2～3個、1個的3組別之間的OS關(guān)系，其中位生存時間分別為5.9個月、14.5個月、16.9個月，P<0.01。也有分析認(rèn)為SRS之前的WBRT對生存時間的縮短有重要影響（HR=0.67，P=0.023）[16，17]。

影響局部控制時間的預(yù)后的危險因素有：KPS評分較低，RPA分級較高，顱內(nèi)病灶數(shù)量較多，腦膜種植，未聯(lián)合WBRT、局部病灶體積大，照射劑量較小，ER陽性表達(dá)，Moses [18]等提出HER2+的病例在SRS治療后的PFS時間明顯短于陰性組（7個月vs 11個月），因此HER2+往往接受了更多的解救性SRS或WBRT治療，以至于出現(xiàn)最終的OS大于HER2-組（P=0.053）。

Seung W[19]等指出與腦部病灶死亡相關(guān)的危險因素除了KPS評分之外還有轉(zhuǎn)移瘤病灶較多、腦膜種植相關(guān)，Sharad G[17]等指出出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀是腦相關(guān)死亡的1個顯著性危險因素。

4 結(jié)論

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是有別于其他腦轉(zhuǎn)移的一類特殊類型，HER2受體表達(dá)狀態(tài)、是否為三陰型、局部病灶體積以及全身系統(tǒng)化療是乳腺癌患者特有的關(guān)于預(yù)后的因素，而SRS是否聯(lián)合WBRT治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移對患者的生存和局部控制影響不大，而單獨SRS可以避免WBRT帶來的放射性損傷和毒副作用，因此可以推論，WBRT在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中是否為必要的治療手段仍需進(jìn)一步研究。由于本研究納入文獻(xiàn)較少，需更多隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證實。

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編輯/蔡睿琳