尿毒癥植物神經(jīng)病變的研究新進(jìn)展

摘要：尿毒癥患者常合并植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的障礙，交感神經(jīng)的過度興奮所引發(fā)的一系列心血管方面的疾病，會讓尿毒癥患者的生活水平受到非常大的影響，并可增加尿毒癥患者的死亡率。目前對于尿毒癥植物神經(jīng)病變的發(fā)生機制還不甚明確，且植物神經(jīng)病變的臨床體征表現(xiàn)為多種多樣，缺乏特異性。對于這么多年以來，尿毒癥植物神經(jīng)病變是如何發(fā)病的，以及發(fā)病的原理所做出的研究成果，本文進(jìn)行了一個總體性概括，同時探討了各種尿毒癥植物神經(jīng)病變?nèi)绾芜M(jìn)行科學(xué)探測，以及各種醫(yī)治手段的好壞評比。

關(guān)鍵詞：植物神經(jīng)病變；交感皮膚反應(yīng)；血液凈化

Abstract：Uraemia leads to the damage of autonomic nervous system and the emergence of autonomic dysfunction. Consequences of sympathetic overactivity，such as hypotension and Cardiovascular complication may be dangerous for life ，it contribute to morbidity and mortality in that patient population .The pathogenesis of the autonomic dysfunction has not been convincingly established， the symptoms of autonomic dysfunction are often vague and aspecific.The article reviews available information on factors involved in its development， At the same time， we disscuss the methods most commonly used for its diagnosis and the effect of different therapy to treat the autonomic dysfunction.

Key words：Autonomic dysfunction；Sympathetic skin response；Blood purification

疾病蔓延到腎臟，并屬于延續(xù)到最后的時期，一般化的概念是腎臟發(fā)生病變大于等于3個月以上，GFR<15ml/min，Scr>707μmol/L[1]，這就是尿毒癥（uremia），從表現(xiàn)上來看，體現(xiàn)在嚴(yán)重的貧血、反胃、干嘔，甚至是嚴(yán)重的嘔吐等，體征檢查為神經(jīng)性損傷和并發(fā)癥。60年代末期，Hennessey和Slemsen等人率先對尿毒癥患者的心臟功能病變通過無創(chuàng)血管反射的實驗進(jìn)行了證明，在這之后，尿毒癥植物神經(jīng)病變（autonomic dysfunction，AD）方面的分析火熱發(fā)展起來。接下來，我們會對尿毒癥植物神經(jīng)病變方面所取得的研究成果進(jìn)行一個綜合性的論述。

1 病起和流行病

AD普遍都會產(chǎn)生并發(fā)癥，也就是腎病末期（end stage renal disease，ESRD），病起時往往不明顯，經(jīng)常發(fā)生在腎小球濾過率（GFR）<12ml/min時候，可以隱藏在身體里面幾個月。尿毒癥患者發(fā)生在植物神經(jīng)上的病變率比例較高，之前的報道顯示，大概在4～5成之間，而且AD和尿毒癥發(fā)生的時間長短沒有關(guān)聯(lián)。之后又有報道顯示6～10成的一直堅持血液透析的患者，都會出現(xiàn)AD。據(jù)統(tǒng)計，在尿毒癥AD發(fā)病率中影響最大的兩個要素就是糖尿病和人的年齡層次。如果本身沒有攜帶糖尿病、腎病，那么只有4～6.5成的尿毒癥患者有較輕微程度的AD，可是如果本身有糖尿病和腎病攜帶，那么發(fā)生AD的可能率幾乎是100%。年齡越大，AD的發(fā)病率也就越高。在少年兒童以及青年中，如果本身攜帶有腎衰竭，那么AD的發(fā)病率就普遍得不能再普遍了。和中年和青年相比，老年人尿毒癥病患得AD后，其身體受損傷程度要遠(yuǎn)高于前者?？墒怯捎谀挲g的變化，其發(fā)病率并沒有多大的起伏。這幾年以來，有人對病例進(jìn)行了一個系統(tǒng)化探究，獲得這樣的論述，生理性應(yīng)激反應(yīng)過程中，植物神經(jīng)系統(tǒng)所造成的損害跟年齡也有很大的關(guān)系。韋真理等人經(jīng)過大量的舉證分析，也得出了這樣的結(jié)論，尿毒癥患者經(jīng)常和交感神經(jīng)的病患相關(guān)聯(lián)，影響較大的因素有腎功能受損傷程度以及人的年齡?？墒且灿邢嚓P(guān)報告顯示，植物神經(jīng)功能的損害，和人的年齡，以及治療時間長短沒有太大的聯(lián)系。

2 發(fā)病機制

尿毒癥AD的發(fā)病機理還有待研究，可是現(xiàn)在比較被大眾認(rèn)可的有如下這些：

2.1尿毒癥毒素 當(dāng)慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）愈演愈烈時，人的體液中大概有兩百多種物質(zhì)的比重正在升級，有一些物質(zhì)的毒性也顯示得愈發(fā)明顯。尿毒癥毒素，事實上是指腎衰竭患者體液水平逐級攀升，而且伴隨有尿毒癥代謝錯亂或者表現(xiàn)出的很多與之關(guān)系非常熱切的物質(zhì)。Tzamaloukas AH[16]報道，尿毒癥植物神經(jīng)病變的一個非常明顯的原因就是尿毒癥毒素的殘留。過往的研究顯示，血肌酐和素氮會明顯導(dǎo)致AD的發(fā)生。Krishnan AV等經(jīng)過大量分析卻得出結(jié)果，尿毒癥AD和中分子神經(jīng)毒性物質(zhì)的殘留有很重要的關(guān)聯(lián)。事實憑據(jù)如下：①就算可以對小分子毒素，像血肌酐、尿素氮等物質(zhì)進(jìn)行效果喜人的醫(yī)治，植物神經(jīng)病變的治療也不能百分百保證會取得好的效果。②增加透析時長，或者減少身體中分子機能的排斥性，通過這樣的手段能夠最大限度的控制神經(jīng)性病變。③對病患實行腹膜透析（CAPD），并且不需要臥床休息，通過CAPD排除分子物質(zhì)，很大程度的降低了神經(jīng)性病變的幾率。

2.2甲狀旁腺激素 CRF患者經(jīng)常會伴隨再生性甲旁亢，增加了PTH這樣大分子性物質(zhì)的分泌幾率。PTH是一種頗具代表性的大分子物質(zhì)，對植物神經(jīng)系統(tǒng)有明顯損傷作用。尿毒癥發(fā)生時，會伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)揮不正常、白細(xì)胞不能正常行使職能、心肌破壞、糖代謝出現(xiàn)問題、軟組織鈣化、貧血、免疫系統(tǒng)退化、纖維性骨炎、心率不穩(wěn)定、皮膚癢、出血偏向、肌病、血管反應(yīng)失常、高脂血癥、心肌損害、肺功能損傷以及性功能衰弱等多種臨床表現(xiàn)都和PTH有不可分割的關(guān)系。有人認(rèn)為心血管植物神經(jīng)功能之所以遭到損害，其中一個不可忽視的因素就是甲狀腺功能亢進(jìn)，里里外外的實驗都表示如果PTH過度，都會引發(fā)AD。這是一種非常關(guān)鍵的尿毒癥毒素，會給心肌結(jié)構(gòu)和心臟功能帶來損害。如果PTH水平較高，會對交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)帶來比較嚴(yán)重的影響，讓交感神經(jīng)異常活躍，迷走神經(jīng)反應(yīng)性不如以前，從而會對整個自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能性帶來影響。

通過另外的實驗，數(shù)據(jù)證明PTH屬于擴張血管的因子，PTH在繼發(fā)性甲亢當(dāng)中，去甲腎上腺素（NE）以及血管緊張素II的加壓反應(yīng)去甲腎上腺素（NE）以及血管緊張素II的加壓反應(yīng)在血管中的反應(yīng)跟先前的相比要低很多，這說明體位性低血壓的ESRD患者跟前面的論述有著緊密的聯(lián)系。

2.3高鉀血癥 做血液透析之前的尿毒癥患者的神經(jīng)電位，屬于不急不緩的中間狀態(tài)，通過各種醫(yī)學(xué)手段治療，并對去極化靜息膜電位進(jìn)行最大化修復(fù)，并竭力恢復(fù)到正常狀態(tài)。如此的處理手段離不開血清鉀的離子濃度高低，由高鉀血癥所帶來的神經(jīng)電位去極化直接關(guān)系著腎臟器官神經(jīng)性病變加深與否。通過查閱相關(guān)數(shù)據(jù)，筆者發(fā)現(xiàn)，在透析過程中重視觀察血清鉀的濃度變化，不僅有助于把控高鉀血癥的繼續(xù)發(fā)展，還可以幫助減小尿毒癥AD的發(fā)病概率和身體受損傷層級。

2.4透析膜及透析液因素 Robles NR在對纖維性和非纖維性透析器用到尿毒癥患者身上以后，所產(chǎn)生的SSR影響進(jìn)行研究后得出結(jié)論，選擇非纖維膜透析器會讓SSR波動效果更加明顯，可是隱藏期在統(tǒng)計學(xué)上根本看不出來，如果選擇纖維膜透析器，SSR波動效果根本看不出來，隱藏期也沒有明顯改變。非纖維膜透析器對于SSR近期的效果還是比較明顯的，這主要是因為非纖維透析膜可以過濾到其中的中分子物質(zhì)。除此以外，醋酸鹽透析液、高鈉及高鉀透析液都會妨礙NE的對外流動，并讓血管不能正常反應(yīng)NE，進(jìn)而引發(fā)AD。

2.5低氧血癥 尿毒癥患者本身血液水平不高，低氧血癥的攜帶也就不足為奇了。尿毒癥性AD的發(fā)病機制中，很重要的一條就是低氧血癥。氧分壓（PO2）值減少會對動脈化學(xué)感受器產(chǎn)生明顯鼓動，導(dǎo)致通氣不正常、兒茶酚胺水平節(jié)節(jié)攀升，進(jìn)而讓植物神經(jīng)功能受損。

2.6其它原因 Tzamaloukas AH[16]報道，β2-微球蛋白與透析神經(jīng)病和腦病有密切的關(guān)聯(lián)，通過高通量血液透析醫(yī)治以后，對于清除β2-微球蛋白有比較明顯的效果，使尿毒癥AD得到較大程度的改良，除此以外，血漿中兒茶酚胺不平提升、多巴胺β羥化酶濃度減小都和AD脫不開干系。

3 臨床表現(xiàn)

臨床上的尿毒癥患者表現(xiàn)為很多神經(jīng)功能受到損害的特征，表現(xiàn)的嚴(yán)重程度跟腎功能受損程度密切相關(guān)，還有發(fā)展的進(jìn)程都沒有規(guī)律可循。AD的主要臨床表現(xiàn)有：①透析中如果發(fā)生低血壓或者體位性低血壓產(chǎn)生。血液透析中低血壓的出現(xiàn)和植物性神經(jīng)病變的發(fā)生有非常緊密的關(guān)聯(lián)，一般情況下，對植物神經(jīng)功能進(jìn)行探測，通過對透析過程中出現(xiàn)低血壓性的風(fēng)險概率進(jìn)行評估，其產(chǎn)生的效果是可觀的。②腸胃方面出現(xiàn)功能障礙，表現(xiàn)為便秘或者腹瀉的病理特征。③分泌腺體失衡，通過對ESRD患者進(jìn)行體察和檢測，發(fā)現(xiàn)最普遍出現(xiàn)的就是分泌的口水和淚水量非常少，特別是進(jìn)行透析的病患，唾液腺和淚腺會隨著年齡的幼小程度降低，并且不同程度的出現(xiàn)纖維化。④膀胱受損，尿殘留比較多。⑤出現(xiàn)性功能方面的障礙，甚至是減退并衰弱。⑥出現(xiàn)瞳孔方面的病變。⑦出現(xiàn)心臟方面的各種異常，比如心率不齊，心室內(nèi)出現(xiàn)異位并節(jié)律到24%，頻率過速到8%等[12]。Maule S等[22]報道，因為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生自主性功能障礙，QT周期會跟著變長，這樣就會直接性導(dǎo)致室性心率失常，甚至發(fā)生突然性死亡也不是沒有可能。交感神經(jīng)如果興奮程度過高，會讓尿毒癥患者心血管并發(fā)癥的出現(xiàn)率和致死率提升一個很高的水平。一直進(jìn)行血液透析的患者，和相同年齡層次的健康對比圖中，我們可以看出，其交感神經(jīng)的興奮性要明顯是前者的兩倍，交感神經(jīng)如果興奮性過高，會讓心率速度過快，心肌需氧量增加，從而引發(fā)左室增厚增大，遏制大動脈擴張。⑧隱匿性AD，從臨床表現(xiàn)上來看，是否有顯露在外的植物神經(jīng)功能障礙，是由植物神經(jīng)受損傷的部位是否是關(guān)鍵位置，是否會讓患者關(guān)注到所決定的，當(dāng)然，也不排除患者的耐受程度和反應(yīng)程度。

4 損傷病理

通常情況下，如果腎小球濾過率（GFR）達(dá)不到12ml/min，那么就會導(dǎo)致AD出現(xiàn)迅速的惡化并加劇，在大量的實驗數(shù)據(jù)當(dāng)中，表明出現(xiàn)AD損傷之后的范圍非常廣，甚至還會損傷到交感和副交感神經(jīng)纖維組織，可是受到損傷最大的是副交感，也有可能交感神經(jīng)毫發(fā)無損。壓力感受器受到刺激后反應(yīng)沒那么明顯，傳入、傳出支傳阻礙。有一些醫(yī)學(xué)專家分別對E應(yīng)答之后的后突觸程度和器官的NE反應(yīng)在損傷病理中的體現(xiàn)程度進(jìn)行研究，通過相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)，說明軸突的原發(fā)性損傷以及繼發(fā)性脫髓鞘屬于AD的病理反應(yīng)。

5 診斷手段

現(xiàn)在應(yīng)用最多的對尿毒癥性AD的診斷手段就是通過反復(fù)試驗來測試植物神經(jīng)功能。其中包括以下幾個部分：①對所有的植物神經(jīng)反射弧進(jìn)行測試，比如進(jìn)行Valsalva試驗，測量立臥位的血壓差和心率差；②測試并核查交感神經(jīng)的功能，比如進(jìn)行吸入亞硝酸異戊酯試驗，握力試驗、泌汗試驗、冷壓試驗等；③副交感傳入支功能審查（心率變異性、30∶15率、深呼、吸心率差。）；④副交感傳出支功能審查（阿托品實驗）；⑤進(jìn)行酪胺試驗，以對腎上腺外沉積進(jìn)行檢測；⑥運用光譜分析心率變異性功率；⑦模式辨別研究：通過電腦，對以上的植物神經(jīng)功能審查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)一分析和比對，從而對心臟植物神經(jīng)反射功能進(jìn)行總體性校驗，讓診斷的正確性更高?？梢越o出一個AD的早期判斷、病程演變以及預(yù)后推斷。植物神經(jīng)功能試驗可以對尿毒癥患者的AD情況進(jìn)行充分的認(rèn)識，可是有一個明顯的漏洞，這個參考值對于患者自己說出來的感受有很大的憑借性，很容易被患者的精神狀態(tài)、耐受度以及對刺激的反應(yīng)度，還有外在因素所影響，不能對AD的程度進(jìn)行不帶任何主觀因素的評審。

隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步和發(fā)展，評審AD的手段也越來越多，但是運用比較有效并且廣泛的是交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)（sympathetic skin response，SSR）。它是人體所產(chǎn)生的一種反射性電位，是指人體在被神經(jīng)電流活動刺激以后。迄今為止，已經(jīng)被大范圍的用來分析人體中的植物神經(jīng)活動、反應(yīng)和傳輸功能，特別針對交感神經(jīng)的測試和檢查。SSR這種電生理活動是由很多交感神經(jīng)系統(tǒng)共同加入的，傳入纖維是有髓鞘的II型感覺纖維，傳出纖維是交感節(jié)后神經(jīng)元所生發(fā)的沒有髓鞘的C纖維，中樞傳輸路徑還有待考察。Robles NR覺得對于一直在做血液透析的患者來說，SSR對其神經(jīng)系統(tǒng)的檢查反應(yīng)程度相當(dāng)高。韋真理等人通過分析得出結(jié)論，SSR檢測作為一種受大眾肯定的評價尿毒癥患者交感神經(jīng)損害反應(yīng)的非主觀參考值，可以對植物的植物神經(jīng)病變的發(fā)展水平進(jìn)行客觀反映，借助脈沖刺激腕部正中神經(jīng)的手段，對于起點和發(fā)展?fàn)顟B(tài)，以及波峰值進(jìn)行記載，并以此來作為判斷植物神經(jīng)病變的發(fā)展程度，具有沒有創(chuàng)傷、簡易、非主觀性等特點。在進(jìn)行透析的整個過程中SSR探測結(jié)果不會受到Kt/V值的影響。如何選擇透析膜跟SSR的檢測結(jié)果沒有直接聯(lián)系，所以SSR檢測具有客觀性和穩(wěn)定性的特征，跟探測神經(jīng)傳導(dǎo)的手段相比具有科學(xué)性和合理性。

6 治療

在CRF和ESRD患者中，一種非常普遍的用于醫(yī)治AD的方法是交感神經(jīng)阻滯藥。針對交感神經(jīng)高度興奮的體現(xiàn)Peter[23]綜合性采用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、ARB、ACEI類藥物來對AD進(jìn)行醫(yī)治。

現(xiàn)在，被認(rèn)定是醫(yī)治尿毒癥性AD的最有成效的方法是血液凈化（blood purification）。Tzamaloukas AH指出透析治療的目的是否達(dá)到，以及治療是否達(dá)到了應(yīng)有的效果的關(guān)鍵性參考值就是預(yù)防尿毒癥AD以及尿毒癥腦病。之前的血液凈化治療一個重要的手段就是排除中小型尿毒癥毒素分子，但是隨著醫(yī)療治療器械的發(fā)展和提升，其治療手段也獲得了非常顯著的提高，現(xiàn)在比較主要的血漿置換、血液透析濾過（HDF）、結(jié)腸透析、血液濾過（HF）、免疫吸附、腹膜透析（PD）、血液灌流（HP）和血液透析（HD）等，不僅能夠解決中小尿毒癥毒素分子，還能解決大分子。有研究數(shù)據(jù)表明，運用HDF能夠?qū)ν肝鲞^程中出現(xiàn)的神經(jīng)電信號指數(shù)減少的情況進(jìn)行控制，HDF對于排除中、大分子尿素癥毒素有非常明顯的效果，在HDF中，采用具有相容性的生物過濾膜大幅度的提高了AD的治療效果。有相關(guān)的數(shù)據(jù)表明，如果對尿毒癥性的AD病患采用普通的HD治療過程中，同時運用HP或HDF治療，對于AD癥狀的改善，會有比較明顯的效果。Laaksonen S[27]報道，腎功能不全的慢性患者，如若同時出現(xiàn)損傷性植物神經(jīng)系統(tǒng)或者是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的病變，那么只能采用取代腎臟方面的治療來控制神經(jīng)系統(tǒng)損傷的加深，一直以來進(jìn)行血液透析的患者，平均Kt/V>1.2時，AD可改良，Kt/V<0.85時，AD會發(fā)生程度更重的損害。和沒有攜帶糠尿病腎病性尿毒癥透析患者相比，攜帶有糖尿病腎病尿毒美艷透析患者所受到的植物神經(jīng)功能損傷的程度要重得多，而且植物神經(jīng)功能很難借助血液凈化進(jìn)行恢復(fù)。之前的分析表明，對于中大分子的排除，腹膜透析的效果要比HD的效果要好，血液透析（HD）患者和腹膜透析（PD）患者和亞臨床神經(jīng)損傷的發(fā)生率相比較，前者的發(fā)病率更突出。PD患者SSR平均波動幅度和HD患者相比，要高得多，從SSR隱藏期來看，二者幾乎一樣。因為大范圍的運用了生物相容性過濾膜，同時還進(jìn)行了大量的特殊性的凈化血液方面的臨床實驗，使得排除大中小尿毒癥毒素方面的治療技術(shù)出現(xiàn)了大幅度的提升，同時也體現(xiàn)出了AD方面顯著的治療效率。除此以外，盡管現(xiàn)在在最后腎病的治療途徑中，腎臟移植已經(jīng)被大規(guī)模運用，可是就算使用了腎移植這一手段，不能讓交感神經(jīng)活性恢復(fù)到正常功能。

7 展望

尿毒癥AD被認(rèn)為是可以恢復(fù)的，可是AD會對尿毒癥患者的生活水平造成很嚴(yán)重的影響，如果AD到了一個比較嚴(yán)重的程度，還會讓尿毒癥患者的預(yù)計生活年限減少，還會增加猝死率。隨著社會科學(xué)技術(shù)的飛速提升，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也獲得了進(jìn)步，在治療尿毒癥方面不僅僅局限于患者生命的繼續(xù)保留，還在于讓患者的生活水平不至于因為尿毒癥下降多少?，F(xiàn)在一致覺得最有效的醫(yī)治手段是血液凈化治療，可是依然沒有確定一個非常簡單，便于操作，又不帶有主觀色彩的，可行并科學(xué)有效的凈化血液的手段，來醫(yī)治和評審尿毒癥。未來醫(yī)學(xué)對于尿毒癥的分析或許會更大范圍集中在對于不同血液凈化方式的分析，研究針對尿毒癥AD的有效和科學(xué)的治療手段，提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)給尿毒癥AD的臨床治療，確立一種客觀的診斷及評價尿毒癥AD的檢測技術(shù)。

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