食管癌術(shù)后深靜脈血栓

摘要：深靜脈血栓是指血液非正常地在深靜脈內(nèi)凝結(jié)，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病。血栓形成大都發(fā)生于制動狀態(tài)。致病因素有血流緩慢、靜脈壁損傷和高凝狀態(tài)三大因素。血栓形成后，除少數(shù)能自行消融或局限于發(fā)生部位外，大部分會擴(kuò)散至整個肢體的深靜脈主干，若不能及時診斷和處理，多數(shù)會演變?yōu)檠ㄐ纬珊筮z癥，長時間影響患者的生活質(zhì)量；還有一些患者可能并發(fā)肺栓塞，造成極為嚴(yán)重的后果。

關(guān)鍵詞：深靜脈血栓；高凝狀態(tài)；肺栓塞

深靜脈是指位于深筋膜深面的靜脈，與動脈伴行，當(dāng)血液在深靜脈中不正常的凝結(jié)，阻塞靜脈腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，即形成深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT），如未予及時治療，急性期可并發(fā)肺栓塞（pulmonary embolism，PE）（致死性或非致死性），后期則因血栓形成后綜合征，影響生活和工作能力[1]。食管癌作為胸外科常見的一種疾病，手術(shù)是治療食管癌的首選方法，其手術(shù)量約占胸外科手術(shù)量的1/3。食管癌手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率約6.3%～20.5%，其中術(shù)后深靜脈血栓約占7.3%[2]。因深靜脈血栓起病隱匿，致使治療措施延遲，是食管癌術(shù)后嚴(yán)重而又難以防治的并發(fā)癥之一。近年來隨著食管癌術(shù)后深靜脈血栓病例的不斷增多，引起了越來越多的胸外科醫(yī)師的關(guān)注[3]。

1 食管癌術(shù)后并發(fā)DVT的危險因素

血液中存在凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)。在生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子不斷地有限地被激活，產(chǎn)生凝血酶，形成微量的纖維蛋白，沉著于心血管內(nèi)膜上，但其又不斷地被激活的纖維蛋白溶酶系統(tǒng)所溶解。同時被激活的凝血因子也不斷地被單核巨嗜細(xì)胞吞噬。上述兩大系統(tǒng)的動態(tài)平衡，既保證了血液潛在的可凝固性，又保證了血液的流體狀態(tài)。若在某些誘發(fā)凝血過程的因素作用下，上述的動態(tài)平衡被破壞，觸發(fā)了凝血過程，便可形成血栓[4]。1856年，Virchow提出的靜脈內(nèi)膜損傷、血流狀態(tài)的改變和血液凝固性增加，仍然被公認(rèn)為導(dǎo)致深靜脈血栓形成的三大因素。但在上述三大因素中，任何一個單一因素往往都不足以直接致病，而是各種因素的組合，尤其是血管內(nèi)膜受損，才可引起血栓的形成。因而尋找和預(yù)防疾病的危險因素至關(guān)重要。針對食管癌患者而言，可從患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三方面進(jìn)行圍手術(shù)期危險因素分析。

1.1術(shù)前危險因素 食管癌患者術(shù)前已存在導(dǎo)致DVT發(fā)生的多種危險因素。①食管腫瘤作為胸外科的主要疾病，其自身就是高危因素[5]。關(guān)于腫瘤與血栓形成的研究已有100多年歷史了，最新研究顯示腫瘤細(xì)胞可以釋放癌促凝物質(zhì)（如組織因子、半胱氨酸蛋白酶及黏蛋白促凝物質(zhì)），能直接激活X因子，血液常處于高凝狀態(tài)[6，7]。腫瘤細(xì)胞也可造成機(jī)體纖溶、抗凝系統(tǒng)的改變。腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)抗凝系統(tǒng)相關(guān)的蛋白，如PAI-1、PAI-2等，使機(jī)體纖溶功能受抑，凝血活性增強(qiáng)[7，8]。②長期大量飲酒是許多食管癌患者的共性，已有文獻(xiàn)證實長期大量飲酒與食管癌的發(fā)生有著密切關(guān)系[9，10]，而另一方面，長期大量飲酒也是食管癌患者術(shù)后發(fā)生血栓的危險因素，Pahor等研究報道，在排除年齡、性格、體重指數(shù)、種族等相關(guān)變量后，飲酒者發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的比例較不飲酒者明顯增高，可能與飲酒者凝血X因子的增多和抗凝血酶III的含量減少有關(guān)[11]。③食管癌患者大多病史較長，表現(xiàn)為進(jìn)飲進(jìn)食困難，營養(yǎng)狀況較差，血容量不足，導(dǎo)致患者血液濃縮，血液的粘性有所增加，這也是引發(fā)血栓形成的高危因素。④食管癌患者大多高齡并有長期吸煙史，常常有高血壓或糖尿病史等，可導(dǎo)致血管粥樣硬化、管腔狹窄，進(jìn)而改變血流狀態(tài)，這也是血栓形成的高危因素。

1.2術(shù)中危險因素 實際上患者圍手術(shù)期的凝血功能受多方面因素影響。①手術(shù)操作和體位壓迫等都有可能引起血管損傷，特別是出現(xiàn)血管內(nèi)皮損害， 靜脈穿刺置管直接損傷靜脈血管內(nèi)皮。血管壁損害后血小板發(fā)生黏附、聚集和釋放反應(yīng)，在凝血酶作用下，產(chǎn)生血栓素A2，使血小板進(jìn)一步聚集，血管收縮，促進(jìn)血小板血栓的形成[12]。暴露的膠原可激活內(nèi)源性凝血途徑，破壞的血管壁還可釋放組織凝血活酶，激活外源性凝血途徑，形成紅色血栓。對于食管癌手術(shù)而言，手術(shù)創(chuàng)傷大，血管破損出血后，機(jī)體將動員一切凝血機(jī)制以阻止機(jī)體失血，從而處于高凝狀態(tài)。②手術(shù)時病變組織和正常組織均可遭到損傷，破壞的組織和滲出液是促凝活性很強(qiáng)的組織凝血活酶， 組織凝血活酶進(jìn)入血流，組織因子釋放，激活外源性凝血途徑[13]。③食管癌手術(shù)時間長，麻醉及術(shù)中靜止不動，圍術(shù)期低血壓、血黏度增高都導(dǎo)致下肢靜脈血流減慢。將改變血管內(nèi)正常的層流狀態(tài)，使血液中的有形成分，特別是血小板更多地接近血管壁，如果血管內(nèi)皮異常，就非常容易形成血栓[14]。④因為肺組織中含有較多的組織纖溶酶原激活物（t-PA），在食管癌手術(shù)中常常會擠壓肺組織可使大量的 t-PA 釋放入血，降低了血液的纖溶活性。⑤食管癌手術(shù)過程中胸腔內(nèi)負(fù)壓減低，全身靜脈回流受阻，血流緩慢、瘀滯，易促進(jìn)血栓形成，同時食管癌行氣腹時導(dǎo)致下肢靜脈血液回流緩慢，是下肢靜脈血栓形成的高危因素[15]。

1.3術(shù)后危險因素 ①食管癌術(shù)后患者禁食時間較長，術(shù)后的營養(yǎng)不良狀況可導(dǎo)致血液濃縮，血液粘度增加，促進(jìn)血小板聚集，增加了靜脈血栓形成的風(fēng)險，同時乳糜胸作為食管癌術(shù)后常見并發(fā)癥，術(shù)后因乳糜液的大量丟失亦導(dǎo)致血液濃縮，血小板的聚集和凝血因子的增加無疑促進(jìn)了血栓的形成。②食管癌術(shù)后患者行中心靜脈置管時對血管及導(dǎo)管材質(zhì)的選擇、送管速度均可影響血流動力學(xué)的改變，尤其是上肢靜脈血栓，多達(dá)65%與中心靜脈置管有關(guān)[16]。③肺部并發(fā)癥是食管癌術(shù)后最常見的并發(fā)癥，在游離食管的過程中常常造成不同程度的肺挫傷，術(shù)后胸腔胃可對肺產(chǎn)生壓迫，這些因素均可能是導(dǎo)致肺部感染發(fā)生率較高的重要原因。肺部感染后導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)不僅直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動凝血反應(yīng)，同時還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，合成釋放各種黏附分子、炎癥介質(zhì)、趨化因子，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血栓形成[17]。④此外食管癌患者術(shù)后并發(fā)吻合口瘺后延長患者臥床時間，缺乏肢體鍛煉，減少了靜脈肌肉泵作用是深靜脈血栓形成的重要因素[18]。

2 食管癌術(shù)后DVT的臨床特點及診斷方式

DVT多發(fā)生于術(shù)后1w，腫脹或水腫是最常見的臨床表現(xiàn)，83%的DVT患者及63%的非DVT有此臨床癥狀，表現(xiàn)為雙側(cè)肢體周徑之差大于2cm。這需與食管癌術(shù)后低蛋白血癥相鑒別，或者多為雙下肢凹陷性水腫并伴白蛋白值降低。肢體疼痛較為少見，51%的DVT患者及41%的非DVT有此臨床癥狀，觸壓時可有壓痛，部分患者有足被動背屈時疼痛，抬高患肢后疼痛減輕。但即使微小的DVT也有可能發(fā)展成致命性的PE。因此針對食管癌術(shù)后患者輕微可疑的表現(xiàn)都應(yīng)該引起重視，加強(qiáng)DVT的預(yù)防和治療是減少PE發(fā)生的關(guān)鍵步驟。由于不少深靜脈血栓形成患者常無明顯癥狀，根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，做出深靜脈血栓形成的診斷準(zhǔn)確率在50%以下[19]。對臨床可疑病例，必須進(jìn)一步通過一些特殊檢查來確診。

2.1 D-二聚體 D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物，診斷急性 DVT 的靈敏度較高（>99%），>0.5mg/L（ELISA法）有重要參考價值。由于手術(shù)本身即可激活凝血-纖溶系統(tǒng)，造成D-二聚體的升高，診斷價值不大，但其測定結(jié)果陰性可排除DVT的診斷的，故術(shù)后常規(guī)檢測D-二聚體不失為篩查 DVT 的一種有效手段[20，21]。

2.2彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲作為一種無創(chuàng)性血管檢測，已廣泛應(yīng)用于DVT的檢測。其具有無創(chuàng)、可反復(fù)操作、確診率高等優(yōu)點。研究報道彩色多普勒超聲診斷 DVT 的敏感度>93%、準(zhǔn)確率>90%[22]。因此，彩色多普勒超聲可準(zhǔn)確判斷靜脈內(nèi)是否有血栓及血栓累及的范圍，可作為首選的確診性檢查手段。對于彩超檢查不明確者則做血管造影等影像學(xué)檢查。

2.3螺旋CT靜脈成像、MRI靜脈成像 螺旋CT靜脈成像及MRI靜脈成像準(zhǔn)確性較高，可同時檢查腹部、盆腔和下肢深靜脈情況。然而，因需搬動患者，不能行床旁檢查，限制了其在臨床的應(yīng)用。對于超聲提示陰性的雙下肢嚴(yán)重水腫患者來說，可選用此方法排除髂靜脈的孤立性血栓。并且當(dāng)懷疑有肺栓塞時，可同時進(jìn)行CT 靜脈造影（CTV）與 CT 肺動脈造影（CTPA）檢查， 評估靜脈的同時也可找到肺栓塞的影像學(xué)證據(jù)。

2.4靜脈造影 靜脈造影作為診斷DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其對肢體靜脈主干血栓形成的診斷準(zhǔn)確率較高，可了解血栓的部位、累及的范圍及側(cè)支建立的情況[23]。另外利用放射性核素125I的人體纖維蛋白原能被新鮮血栓攝取，含量超過等量血液攝取量的5倍，因而能檢出早期的血栓形成，可用于高?；颊叩暮Y選檢查。

3 食管癌術(shù)后DVT的預(yù)防

目前，食管癌術(shù)后預(yù)防DVT發(fā)生的系統(tǒng)措施已基本形成。食管癌患者術(shù)后充分水化、靜脈營養(yǎng)支持和鎮(zhèn)痛是預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的有效措施，重要的是術(shù)后鼓勵患者抬高下肢和早期下床活動，但對于血栓形成的高?；颊?，其臨床作用有限。術(shù)后常規(guī)使用止血藥物以預(yù)防術(shù)后出血的錯誤觀念，可能促使血栓形成，除了提高手術(shù)技術(shù)充分止血減少止血藥物的應(yīng)用外，術(shù)后的預(yù)防措施相關(guān)重要。目前常用的預(yù)防措施包括藥物和機(jī)械方法兩大類。

3.1預(yù)防藥物 常用的預(yù)防藥物包括一些口服抗凝和抗血小板藥物，以及低分子右旋糖酐等，主要以小劑量肝素和低分子肝素[24]?？诜鼓幬镫m然有較好的預(yù)防效果，但其缺點是有導(dǎo)致出血的可能，因而在服藥期間必須做血凝機(jī)制監(jiān)測。華法林在美國應(yīng)用較廣，多在骨科大手術(shù)后給患者服用；在歐洲則很少在臨床使用。肝素具有抗血栓形成的功能，但無抗凝的作用，一般以5000U做皮下注射。由于肝素不能完全防止深靜脈血栓形成，并且每日劑量超過5000U即增加并發(fā)出血的風(fēng)險，近年來推薦使用的低分子肝素，因制備方法不同而略有差異，與傳統(tǒng)肝素相比，低分子肝素是抑制Xa因子的作用增強(qiáng)，抑制Ⅱa和抗血小板的活性降低，臨床抗凝效果增強(qiáng)，出血并發(fā)癥和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率明顯下降，用藥過程無需監(jiān)測[24]，盡早使用低分子肝素可有效預(yù)防DVT的發(fā)生。

3.2機(jī)械預(yù)防 機(jī)械預(yù)防包括循序減壓彈力襪（GEC）和患肢間斷氣囊壓迫（IPC）等。其作用機(jī)制在不增加出血傾向的前提下顯著提高下肢靜脈血流速度和流量，增加血管壁剪切力，減少血液滯留，促進(jìn)靜脈的排空，而下一個減壓階段使血流充分回流。由于周期性加減壓的機(jī)械作用產(chǎn)生搏動性血流通過遠(yuǎn)端肢體的深靜脈系統(tǒng)，從而促進(jìn)下肢血流循環(huán)，預(yù)防凝血因子的聚集及在血管內(nèi)膜的粘附，防止血栓形成[25]。聯(lián)合應(yīng)用藥物和機(jī)械性預(yù)防措施，可進(jìn)一步降低術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率。對深靜脈置管而言，選擇近心端的大靜脈（股靜脈或鎖骨下靜脈）血栓發(fā)生率較遠(yuǎn)心端靜脈明顯降低，對于食管癌患者而言，盡早拔除深靜脈置管是預(yù)防深靜脈血栓形成的更好辦法。

針對食管癌術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防措施及時機(jī)的選擇，因考慮到食管癌術(shù)后形成DVT的風(fēng)險較高，應(yīng)考慮盡早行藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防措施。

4 食管癌術(shù)后DVT的治療

食管癌術(shù)后對于高度疑診為DVT者，如無抗凝禁忌，應(yīng)盡早給予抗凝治療，而無需等待確診結(jié)果。DVT一經(jīng)確診，需盡早采取相應(yīng)足夠治療措施。傳統(tǒng)的方法是臥床休息，抬高患肢，抗凝治療，但仍難防止肺栓塞的發(fā)生，且遠(yuǎn)期多伴有深靜脈血栓形成后綜合征（PTS）。而對于食管癌術(shù)后DVT的治療，最主要的并發(fā)癥為出血，嚴(yán)重出血同樣可危及患者生命，制定抗血栓治療個體化方案，對DVT的治療至關(guān)重要。動態(tài)監(jiān)測血栓形成風(fēng)險及出血風(fēng)險，才能更好地保障抗栓治療的有效性和安全性。

一般認(rèn)為，對于癥狀較輕的、周圍型深靜脈血栓形成，或者病程超過2w者擬溶栓治療；而對癥狀嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)青紫的患者多需手術(shù)治療[23]。

4.1藥物治療 臨床上常用的溶栓藥物有鏈激酶、尿激酶和rt-PA，而以尿激酶應(yīng)用最為廣泛，一般認(rèn)為在發(fā)病1w內(nèi)溶栓治療的效果最佳，病程超過1月者療效明顯降低[26，27]。另一方面，抗凝治療可抑制血栓形成和蔓延，但對已形成的血栓不起治療作用。此外口服雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等均有祛聚作用。近年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)溶栓導(dǎo)管直接灌注溶栓藥物處理深靜脈血栓（CDT），使高濃度的溶栓藥物直接進(jìn)入血栓中，達(dá)到最佳溶栓效果，并降低了全身出血的并發(fā)癥。對于 CDT后無法溶解的重度髂靜脈狹窄或閉塞性病變，應(yīng)行球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)[27]。用藥期間需密切監(jiān)測凝血功能防止出血，APTT維持在正常對照的1.5～2.5倍為宜。

4.2手術(shù)治療 DVT 患者是否進(jìn)行手術(shù)取栓，目前仍有爭議。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians， ACCP）推薦對于癥狀<7d、機(jī)體功能狀態(tài)良好、預(yù)計生存時間>1年者，如條件允許，建議行血栓切除術(shù)，以減少急性癥狀并降低血栓后病死率[28]。嚴(yán)重髂-股靜脈血栓溶栓治療無效或禁忌及鎖骨下靜脈嚴(yán)重狹窄或閉塞，特別是合并肢體青紫可能出現(xiàn)靜脈壞疽者需積極行深靜脈血栓摘除術(shù)或靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)，迅速緩解肢體水腫，促進(jìn)靜脈側(cè)支的建立，盡可能地保存深靜脈瓣膜功能[29]。

綜上所述，食管癌術(shù)后DVT的發(fā)生率較高，針對性的術(shù)前評估血栓形成的高危因素、術(shù)中有意識性的保護(hù)、術(shù)后積極的預(yù)防，形成一套防治術(shù)后DVT形成的全程監(jiān)控仍然是胸外科未來防治食管癌術(shù)后DVT工作的重點。

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