Ki—67在乳腺癌預后判斷及個體化治療中的作用

乳腺癌是全球婦女最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年遞增，且呈年輕化的趨勢，目前在部分地區(qū)已經成為女性的首位死因。腫瘤細胞增殖過快及凋亡減少是導致癌癥進展的主要原因之一，涉及多種促癌基因及抑癌基因的共同作用。尋找合適的預后判斷指標以對患者的復發(fā)風險進行準確評估，并據此制定個體化治療方案顯得越來越迫切。

1 Ki-67及其在乳腺組織中的表達

增殖細胞在癌組織中所占的百分數(shù)是一個很好的預后判斷指標。Ki-67是一種與細胞增殖密切相關的核抗原，其基因位于人10號染色體長臂（10q25），是一種雙分子蛋白，與細胞有絲分裂有關，是目前較為肯定的核增殖標記物，主要用于判斷細胞的增殖活性。Ki-67在細胞周期活動期（G1晚期、S、G2和M期）的增殖細胞中均有表達，至M期達高峰，但在G1早期及靜止細胞中不表達。Ki-67被認為參與細胞增殖的維持，在與增殖相關的多個生理、病理過程中發(fā)揮作用[1，2]，然而，其發(fā)揮功能的機制尚未清楚。臨床資料表明Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤的分化程度、浸潤轉移以及預后密切相關，在多種腫瘤的預后判斷及個體化治療中是一種重要的標記物[3-5]。

文獻報道，Ki-67在正常乳腺組織中無表達[6]，Jung S Y等[7]報道Ki-67在乳腺癌組織中其表達率增高，并與年齡、腫瘤大小、病理分級、ER、PR、HER2、P53、bcl-2狀態(tài)有關，而與腋窩淋巴結轉移無關。李梅等[6]則認為Ki-67的表達與淋巴結轉移相關。

2 Ki-67在乳腺癌預后判斷中的作用

Guarneri V等[8]的研究結果顯示，Ki-67高表達的患者其無病生存率（DFS）和總生存率（OS）明顯低于低表達者（5年DFS：50.2% vs 77.2%，P=0.0001；5年OS：73.1% vs 87.8%，P=0.0078）。其他幾組大樣本分析及BIG 1-98試驗得出了相同的結果[7，9，10]。Penault-Llorca F等[11]進行的另外一項710例患者入組的研究則認為其與預后判斷無關，其判斷Ki-67表達高低的截斷值為1%，在應用10%及20%截斷值時仍然如此。鑒于此，目前仍需進一步進行大樣本或者前瞻性研究。

大量研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結陽性患者的生存率低于陰性的患者。E de Azambuja等[9]也發(fā)現(xiàn)，在早期乳腺癌中，隨著Ki-67表達的提高，淋巴結陰性及陽性患者的生存率均降低，但淋巴結陰性患者的風險比高于淋巴結陽性的患者（DFS：2.31 vs 1.59，OS：2.54 vs 2.33），這與大多數(shù)試驗結果不同，其臨床意義需進一步探討。

3 Ki-67在乳腺癌個體化治療中的作用

大部分研究者的試驗結果表明，相比于Ki-67低表達患者，新輔助化療可以提高Ki-67高表達患者的臨床緩解率及病理緩解率[12-15]。新輔助化療之后Ki-67的表達水平降低，并且與病理緩解率呈正相關[12，16]。Penault-Llorca F等[17]則得出了相反的結果，認為Ki-67在新輔助化療之后表達增高。

在一項新輔助治療試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)術前2w低劑量的他莫昔芬降低了Ki-67在乳腺癌組織中的表達[18]。BIG 1-98試驗的一項分析顯示，相比于Ki-67低表達組，Ki-67高表達組的患者應用內分泌治療的獲益更大[10]。

Burcombe R等[19]發(fā)現(xiàn)Ki-67是獨立的預后判斷因子，但不能指導是否應用新輔助化療。Burcombe R[20]等則認為生物標志物在化療過程中的表達不穩(wěn)定，對Ki-67在個體化治療中的指導作用表示懷疑，認為治療方案的選擇不應建立在個別試驗結果之上。

4 展望

由上可見，盡管醫(yī)學界每年對Ki-67進行大量研究，但是其在乳腺癌預后判斷及個體化治療中的作用仍然沒有達成共識。越來越多的研究顯示，新輔助化療或新輔助內分泌治療可以降低Ki-67的表達，從而提高臨床及病理緩解率，進而達到提高DFS和OS的目的。幾項大的臨床試驗，包括BIG 1-98試驗等證實了上述結論。相信隨著研究的不斷深入，科學家最終將找到合適的判斷預后及指導個體化治療的有效指標。

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編輯/周蕓霏