原發(fā)性肝癌腹水臨床診治研究新進(jìn)展

摘要：原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排名第6位，死亡率排名第3位的惡性腫瘤[1]。肝癌是我國常見的惡性腫瘤，我國每年約有11萬人死于肝癌，死亡率居所有惡性腫瘤的第2位[2]。腹水是肝癌晚期患者常見的并發(fā)癥，在原發(fā)性肝癌發(fā)展過程中，約有40%的患者并發(fā)腹水，且肝癌一旦發(fā)生腹水則預(yù)示著肝功損害，疾病已進(jìn)入晚期[3]。本文就目前國內(nèi)外原發(fā)性肝癌腹水的診治現(xiàn)狀做一綜述，以期有效的控制肝癌患者腹水，減輕患者的痛苦，改善其生活質(zhì)量及延長其生存期。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌；腹水；診斷和治療

Research Progress in the Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Caused Ascites

ZHAO Ling-ling1，DONG Ya-bing1，PAN Wei-yun2，WANG Nan-ya1

（1.Cancer Center，No.1 Hospital of Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China；2.No.1 Hospital of Jilin University ICU，Changchun 130021，Jilin，China）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC） is the sixth most prevalent cancer the third most frequent cause of cancer-related death [1]. HCC is a common cancer and the second most frequent cause of cancer-related death in China[2].Annually ，approximately 0.11 million people died from liver cancer in our country .Ascites is a common complication in advanced liver cancer. About 40% of the HCC patients complicated with ascites and once HCC incidence of ascites indicates liver function damage and poor prognosis [3]. This review focuses on current research progress on the diagnosis and treatment of HCC caused ascites . So as to achieve the purpose of well controlling ascites，reducing the pain of patients， improving their quality of life and prolonging their survival.

Key words：Hepatocellular carcinoma；Ascites；Diagnosis and treatment

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排名第6位、死亡率排名第3位的惡性腫瘤，我國又是全球肝癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病例數(shù)占全球肝癌患者的55%以上[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有11萬人死于肝癌，死亡率居所有惡性腫瘤的第2位，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。腹水是肝癌晚期患者常見的并發(fā)癥，在原發(fā)性肝癌發(fā)展過程中，約有40%的患者并發(fā)腹水，且肝癌一旦發(fā)生腹水則預(yù)示著肝功損害，疾病進(jìn)展，疾病已進(jìn)入進(jìn)展期[3]。對于不能手術(shù)的晚期肝癌患者，惡性腹水是常見的5個(gè)不良預(yù)后因素之一[4]，同時(shí)，大量腹水增加腹腔壓力，引起腹痛、腹脹、呼吸困難、食欲下降、惡心嘔吐等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。若能有效的控制腹水，減輕患者的痛苦，對其改善生活質(zhì)量及延長生存期均有重要意義。近年來，隨著臨床腫瘤學(xué)的進(jìn)步、循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，原發(fā)性肝癌腹水的臨床診治手段不斷多樣化、規(guī)范化，現(xiàn)就目前國內(nèi)外原發(fā)性肝癌腹水的診治現(xiàn)狀綜述如下。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性肝癌的患者多合并肝硬化，其腹水的形成原因主要來源于以下方面[5]：①肝癌患者本身合并肝硬化或癌瘤在肝內(nèi)增殖導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重?fù)p害， 血漿白蛋白減少， 血漿滲透壓降低， 血液滲透進(jìn)入腹腔；②肝癌進(jìn)展癌細(xì)胞隨著血流進(jìn)入門靜脈，形成癌栓，造成血液回流受阻，使門靜脈壓力增高，門靜脈系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)流體靜水壓增高，毛細(xì)血管滲透性也增加，因此門靜脈血中的水、電解質(zhì)及一部分蛋白進(jìn)入腹腔形成腹水；③癌瘤浸潤腹膜產(chǎn)生炎癥滲液等出現(xiàn)腹水；④癌腫在腹腔內(nèi)生長壓迫肝靜脈、下腔靜脈使回流導(dǎo)致腹水形成。當(dāng)然，原發(fā)性肝癌的形成原因多數(shù)情況下，不是單一的，而是以上各種情況部分或全部綜合作用的結(jié)果，所以在診斷和制定治療方案過程中，要盡力分辨其成因，以便于有針對性的治療。

2 肝癌腹水的診斷與分類

肝癌腹水的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、體格檢查和影像學(xué)確認(rèn)，患者一旦經(jīng)過影像學(xué)確認(rèn)即可診斷腹水存在[6]，那么按腹水量的多少可分為輕度腹水即只有超聲或CT等影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)的腹水。若出現(xiàn)腹部中度膨隆，則屬于中度腹水。而重度腹水是指腹腔大量積液，腹部重度膨隆。

肝癌患者的腹水通過腹腔穿刺取得標(biāo)本從外觀上講可分為三類：①清亮的腹水：呈透明的淡黃色，單純肝硬化失代償期或肝內(nèi)腫瘤生長壓迫門脈，導(dǎo)致門脈高壓可以出現(xiàn)此種性質(zhì)的腹水，清亮腹水的膽紅素濃度是正常的，且蛋白含量較低，一般低于1g·dL-1；②渾濁的腹水：腹腔轉(zhuǎn)移癌導(dǎo)致的腹水常常因?yàn)楹写罅康募?xì)胞所以是渾濁的，多伴有較高的蛋白含量；③血性腹水：腹水中含有紅細(xì)胞數(shù)量>10，000 cells·mm-3腹水呈粉紅色；而腹水中紅細(xì)胞數(shù)量>50，000 cells·mm-3，則呈血性。多數(shù)為惡性腹水，血性腹水快速增加，則要考慮肝癌破裂出血所致[7]。

肝癌腹水的生化學(xué)檢查主要注意以下方面：細(xì)胞計(jì)數(shù)是肝癌腹水的重要生化檢測指標(biāo)之一，肝癌患者中有66%的腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)超過500cells·mm-3。如果合并腹膜轉(zhuǎn)移癌，則此比例能上升到80%[8]。血清腹水蛋白梯度值（serum-ascites albumin gradient SAAG），是鑒別腹水原因的重要指標(biāo)。SAAG≥1.1g·dL-1 （11g·L-1）時(shí)，97%的患者存在門脈高壓，對于肝癌患者來講肝硬化、肝內(nèi)腫瘤生長壓迫門脈幾乎都存在SAAG增高，可能合并也可能不合并腹膜轉(zhuǎn)移癌[8]。而對于SAAG<1.1g·dL-1 （11g·L-1）的患者，基本可以除外門脈高壓的原因，這部分肝癌患者肝功能良好，僅可能因?yàn)楦鼓まD(zhuǎn)移癌導(dǎo)致腹水產(chǎn)生。

3 治療

3.1利尿劑治療 利尿劑可有效的治療肝癌患者的腹水，特別是在那些存在門靜脈高壓癥的患者中。目前沒有隨機(jī)臨床研究評價(jià)利尿劑在惡性腫瘤相關(guān)腹水中的有效性。但在一項(xiàng)調(diào)查中顯示，有61%的醫(yī)生在治療肝癌腹水的時(shí)候會處方利尿劑，有45%的醫(yī)院認(rèn)為效果良好[9]。對于原發(fā)性肝癌門靜脈高壓、肝硬化或惡性Budd-Chiari綜合征的患者其應(yīng)用利尿劑治療效果更佳，而腹膜轉(zhuǎn)移癌的患者則對利尿劑的反應(yīng)差[10]。所以，在治療前可以計(jì)算血清腹水白蛋白梯度（SAAG）≥1.1g·dL-1， 則提示門靜脈高壓癥的存在，利尿劑的應(yīng)用就應(yīng)該作為一線治療。肝癌腹水患者的利尿劑應(yīng)用也應(yīng)該遵循一定的規(guī)范，如用藥不當(dāng)、過度利尿，可能導(dǎo)致循環(huán)血容量下降、腎灌注不足，腎小球?yàn)V過率下降，鈉水潴留進(jìn)一步加重，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和休克。在治療過程中利尿劑的起始劑量為螺內(nèi)酯100mg·d-1， 呋塞米mg·d-1。這些劑量應(yīng)向上調(diào)整，同時(shí)保持螺內(nèi)酯與速尿的比例是5：2。螺內(nèi)酯的最大劑量是400mg·d-1，速尿的最大劑量為160mg·d-1[11]。而對于血清腹水白蛋白梯度SAAG<1.1g·dL-1的患者，利尿劑效果差，可考慮其他治療手段。

3.2腹腔穿刺放液或腹腔置管引流 對于大量腹水的患者腹腔穿刺放液是最直接迅速緩解患者腹脹、呼吸困難等癥狀的有效辦法。研究顯示90%的患者在出現(xiàn)癥狀之后才選擇進(jìn)行腹腔穿刺治療。對于終末期的患者來講，穿刺放液后腹水反復(fù)復(fù)發(fā)是個(gè)難題，可考慮腹腔置管引流，并可以在專業(yè)人士指導(dǎo)下在家中進(jìn)行放液。雖然這樣有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)調(diào)查顯示，24例患者進(jìn)行155次的反復(fù)引流放液后，只有1例發(fā)生感染（4%），其他3～4級不良反應(yīng)包括：低蛋白血癥、低鈉血癥和低血壓[12]。對于穿刺引流腹水，是否輸注白蛋白的問題，一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，白蛋白輸注在惡性腹水中沒有顯示明顯的優(yōu)勢[13]。且臨床經(jīng)驗(yàn)也提示對于肝癌出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移癌引起的腹水，輸注白蛋白是沒有必要的，并不能使患者額外受益。但是在存在門脈高壓癥的患者中，必要的白蛋白輸注對患者有益。也有人主張，一次性放腹水少于4～5L者無需補(bǔ)充白蛋白，而大量放腹水則考慮每放1L腹水補(bǔ)充白蛋白8～10g。

3.3腹腔靜脈分流術(shù) 在經(jīng)驗(yàn)豐富的外科中心，行腹腔靜脈（PV）分流術(shù)，可減少反復(fù)腹腔穿刺的需要[14-15]。但在惡性腹水的患者中，靜脈分流的禁忌證包括出血性腹水，腹水蛋白含量高（>4.5g·dL-1），包裹性腹水，門靜脈高壓癥，出血性疾病，心、腎功能衰竭等。雖然最初有人擔(dān)心惡性細(xì)胞會通過這種方法進(jìn)入全身循環(huán)，造成血源性轉(zhuǎn)移，這并沒有在尸檢中被發(fā)現(xiàn)。然而，這些分流可伴有并發(fā)癥，包括肺水腫、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、感染和死亡等。在一項(xiàng)病例研究中發(fā)現(xiàn)，89例患者接受PV術(shù)，30d和60d死亡率分別為43%和61%[16]。因此，對于肝癌腹水的患者，分流術(shù)效果有限，應(yīng)該探求新的方法用于難治性腹水的治療。

3.4腹腔內(nèi)化療 腹腔內(nèi)化療是將藥物注入腹腔，提高腫瘤部位的藥物濃度，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，而不增加甚至減少其進(jìn)人體循環(huán)后出現(xiàn)的毒副作用。因此，腹腔內(nèi)化療對腹腔內(nèi)腫瘤體積小而腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性者較為有效。但是腹腔內(nèi)化療治療肝癌腹水的效果也不甚理想。用于腹腔內(nèi)化療的藥物眾多，例如順鉑、氟尿嘧啶、阿霉素等，但是哪種藥物對肝癌引起的腹水最為有效，或者什么樣的肝癌患者能夠從腹腔化療中受益，都缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明。潘德鍵等[17]對43例肝癌患者按腹水性質(zhì)及治療方法分為四組， 結(jié)果非血性腹水腹腔化療組總有效率為46%，非血性腹水對癥治療組中位生存時(shí)間（MST）為2個(gè)月（1.7～8.3個(gè)月），腹水控制有效率為0；血性腹水進(jìn)行化療組MST為1.3個(gè)月（0.5～1.4個(gè)月），腹水控制率為0；對癥治療組MST為1.8個(gè)月（0.8～2.9個(gè)月），腹水控制率為0。故認(rèn)為腹腔化療對肝癌血性腹水的患者治療效果欠佳，對非血性腹水的患者可能有一定療效。腹腔內(nèi)化療配合中藥湯劑，對治療肝癌腹水有協(xié)同作用，可提高療效，減輕毒副作用，是一種治療肝癌腹水可靠、有效的方法。吳荻[18]等將61例確診為原發(fā)性肝癌存在腹水且中醫(yī)辨證為脾虛濕困證的患者隨機(jī)分成治療組（33例）和對照組（28例），治療組采用消水湯口服結(jié)合順鉑局部腹腔灌注治療，對照組單用順鉑局部腹腔灌注治療，結(jié)果治療組顯效14例，有效15例，無效4例，總有效率為87.99%；對照組顯效6例，有效15例，無效7例，總有效率為75.0%。

3.5腹水患者的營養(yǎng)治療 肝癌腹水的患者常常合并食欲不振，因此，應(yīng)建議飲食或營養(yǎng)補(bǔ)充劑，以最大限度地提高熱量的攝入量。我們一般不建議鈉限制飲食（盡管它有利于肝硬化腹水），因?yàn)樗赡軙绊懟颊叩纳钯|(zhì)量。與惡性腫瘤相關(guān)的腹水患者生存期短，通常利尿劑劑量可以調(diào)整，以彌補(bǔ)缺乏鈉限制。

3.6中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)認(rèn)為，肝癌腹水的形成是由于臟腑功能失調(diào)影響津液運(yùn)行，毒聚水停所致。治療上除以利水為主外，還因病證類型不同采取個(gè)體化施治。根據(jù)給藥方式不同有口服湯劑和中藥注射劑腹腔或靜脈給藥。中醫(yī)藥治療肝癌是我國的一大特色，中醫(yī)藥治療副作用較少，可穩(wěn)定瘤體，改善癥狀，延長生存期，已成為原發(fā)性肝癌綜合治療中不可缺少的治療手段之一。有研究采用柔肝導(dǎo)水湯配合化療治療60例晚期肝癌患者，腹水總有效率為84.7%[19]。另有研究應(yīng)用養(yǎng)肝消水湯治療肝癌腹水，總有效率達(dá)91.6%[20]。但是這都是小樣本的病例研究，真正的大樣本的隨機(jī)對照研究值得期待。

4 總結(jié)

肝癌腹水的治療目前沒有統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上手段較多，但是效果欠佳。對于合并明顯各種原因?qū)е碌拈T脈高壓的患者，應(yīng)將利尿劑作為一線治療，而SAAG<1.1 g·dL-1的患者，利尿劑效果差，可考慮穿刺引流。對于肝功能尚可的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者可考慮腹腔化療，配合中醫(yī)藥治療效果更加。但是，由于臨床研究資料不多，應(yīng)該盡可能開展隨機(jī)對照研究，獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床。

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