阿司匹林的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項

摘要：阿司匹林（Aspirin，ASP），又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid，ASA），是常用的歷史悠久的非甾體類抗炎藥，也是非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、防止血栓形成的作用，廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕、預(yù)防心腦血管疾病。阿司匹林在預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥、預(yù)防心肌梗死、缺血性卒中、改善老年癡呆癥狀等方面都收到良好的效果。但隨著應(yīng)用的增多，出現(xiàn)了大量不良反應(yīng)如胃腸道癥狀、過敏反應(yīng)、阿司匹林哮喘、瑞氏綜合征、水楊酸反應(yīng)、心臟毒性、肝臟毒性、腎臟毒性以及大疙性表皮松解型藥疹、聽力損害、習(xí)慣性和成癮性、眩暈、鼻炎、涎腺腫大、誘發(fā)痛風(fēng)、致畸等不良反應(yīng)。因此在服用阿司匹林時應(yīng)選擇合適的劑量、選擇適宜的劑型、正確地服藥時間、避免同時服用增加胃酸的藥物及應(yīng)該同時服用胃粘膜保護劑等即可避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：阿司匹林；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；注意事項

1 臨床應(yīng)用

1.1預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥 阿司匹林能夠通過乙?；“宓沫h(huán)氧化酶，進而阻止凝血素的生成，以達到阻止動脈病變的目的，并能減慢 β 細胞的功能退化進度，從而控制糖尿病的進展。無癥狀性糖尿病動脈疾病進展預(yù)防（POP）研究、日本的阿司匹林一級預(yù)防糖尿病患者動脈粥樣硬化（JPAD）研究及阿司匹林在無癥狀性動脈粥樣硬化患者中的應(yīng)用（AAA）試驗結(jié)果均表明阿司匹林作為二級預(yù)防可以有效的降低糖尿病患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[1]。長期高血糖可使血小板處于高度激活狀態(tài)，引起血小板功能異常。主要表現(xiàn)在：①血小板粘附功能增強；②血小板聚集功能亢進；③血小板釋放反應(yīng)增強；④血小板促激活性增高參與血栓形成。

1.2預(yù)防心肌梗死 阿司匹林在心肌梗死一級預(yù)防方面擁有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，被譽為\"防治心腦血管事件的基石\"，很多國家的臨床診療指南都推薦其用于一級預(yù)防。在男性當中，阿司匹林可使首次心肌梗死風(fēng)險降低 44%，首次致死性心肌梗死發(fā)生率下降 66%[2]。

1.3預(yù)防缺血性卒中 阿司匹林為環(huán)氧化酶抑制劑，為抗血小板藥物的經(jīng)典藥，目前使用最廣。在防治動脈血栓中阿司匹林具有良好效果[3]。血管內(nèi)皮下膠原組織暴露后，在炎癥細胞產(chǎn)生的趨化、粘附以及細胞因子作用下，血小板粘附在破裂處，粘附后血小板活化，釋放血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶等，使血小板聚集，并和凝血瀑布終產(chǎn)物纖維蛋白交聯(lián)，最終導(dǎo)致血栓形成。阿司匹林主要基于對環(huán)氧化酶的不可逆性抑制，使血小板內(nèi)花生四烯酸無法轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)過氧化物，最終抑制血小板的 TXA2生成。TXA2使血小板聚集和平滑肌收縮。在腦梗死發(fā)生后，TXA2可增加腦血管阻力，促進腦水腫形成。而前列腺環(huán)素（ PGI2） 的作用卻相反，能抑制血小板聚集并擴張血管。小劑量阿司匹林即可最大程度地抑制 TXA2和最低程度地影響PGI2，從而達到比較理想的抗栓作用[4]。

1.4增強免疫力和抗衰老的應(yīng)用 阿司匹林能促進免疫力分子干擾素和白細胞介素-I 的生成。因此推論并經(jīng)臨床實踐得出，阿司匹林不僅具有免疫增強作用，還有助于預(yù)防 70 歲以上的老年人因機體衰老而導(dǎo)致的記憶力減退，防治老年癡呆。阿司匹林可使人體角膜組織保持彈性，這是因為阿司匹林能抑制角膜組織中糖元的生成，對抗衰老有顯著作用。

1.5解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用。阿司匹林通過抑制前列腺素、緩激肽、組織胺等合成產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。作用的原理是通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使外周血管擴張，皮膚血流增加，出汗，散熱增加而降溫，并通過抑制外周病變部位的環(huán)氧化物水解酶，使前列腺素合成減少而減輕疼痛[5]。通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用[6]。

1.6預(yù)防老年癡呆 老年癡呆（Alzheimer's disease，AD）是一種臨床的綜合征，主要表現(xiàn)為記憶、認知和行為障礙及人格改變等。隨著老齡化社會的到來，老年癡呆的發(fā)生率日益增加?，F(xiàn)有多種不同作用的防治老年期癡呆的藥物，但療效上不理想。阿司匹林類非甾體抗炎藥對該病有改善智力損害，并延緩其癥狀發(fā)展的作用[7]。

1.7其他 抑制幽門螺桿菌的生長、預(yù)防前列腺增生、尿潴留、抗腫瘤等。

2 常見的不良反應(yīng)

2.1胃腸道癥狀 主要為胃腸道出血、消化性潰瘍出血。胃腸道反應(yīng)是非甾體抗炎藥最常見的 ADR，主要是應(yīng)用此類藥物后導(dǎo)致消化道黏膜受損，主要機制有：藥物的直接損傷作用和通過抑制環(huán)氧合酶 1（COX-1）的活性，干擾花生四烯酸代謝，使前列腺素的合成受阻，同時又抑制了血栓素 A2介導(dǎo)的血小板聚集，最終導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷，出血風(fēng)險增加[8]。老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡與危險成正相關(guān)[9]。因此，老年人是 ADR 監(jiān)測的重點人群，選擇藥物時要做到個體化用藥，并在用藥過程中加強監(jiān)護。

2.2凝血障礙，延長出血時間，致出血傾向，可用 Vit K 防治。用藥時應(yīng)注意觀察患者有無瘀斑、黏膜出血或各腔道出血情況。凡有嚴重肝病、血友病、維生素 K 缺乏癥和近期有出血史者禁用，大手術(shù)前1w應(yīng)停用本類藥[10]。

2.3過敏反應(yīng)及阿司匹林哮喘 可引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫和哮喘等。阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma，AIA）是支氣管哮喘的一種特殊類型，臨床醫(yī)師對其認識不足，有些患者在服用阿司匹林等非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）數(shù)分鐘或數(shù)小時后可誘發(fā)劇烈的哮喘，其臨床表現(xiàn)多為重癥，對糖皮質(zhì)激素依賴，病死率高，占哮喘患者的1.9%～2.7%，發(fā)病機制為阿司匹林抑制了花生四烯酸代謝過程中的環(huán)加氧酶途徑，PG合成受阻，造成脂氧酶代謝產(chǎn)物白三烯增多，導(dǎo)致支氣管痙攣，引發(fā)\"阿司匹林哮喘\"。臨床表現(xiàn)為服藥后先出現(xiàn)鼻部卡他癥狀，如流涕、打噴嚏、鼻癢、鼻塞，繼之出現(xiàn)哮喘同時伴有結(jié)膜充血、發(fā)紺、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安[11]。

2.4雷耶綜合征（Reye Syndrome），是由臟器脂肪浸潤所引起的以腦水腫和肝功能障礙為特征的一組癥候群，又稱腦病合并內(nèi)臟脂肪變性綜合征，多于病毒感染有關(guān)，16歲以下少年兒童在感染流感或水痘病毒時服用阿司匹林極易導(dǎo)致雷耶綜合征的發(fā)生，建議禁用于16歲以下少年兒童。

2.5水楊酸反應(yīng) 大劑量 ASP 治療風(fēng)濕病，一些患者出現(xiàn)頭痛、眩暈、耳鳴、試聽減弱、嗜睡、出汗等慢性水楊酸鹽中毒，又稱水楊酸反應(yīng)，嚴重者出現(xiàn)精神絮亂，酸堿失衡和出血，有的出現(xiàn)可逆性耳聾。

2.6心臟毒性 蔣文報道阿司匹林賴氨酸鹽誘發(fā)急性左心衰竭1例，患者，男性48歲。因雙肺間質(zhì)性肺炎入院，給予0.9%氯化鈉注射液加阿司匹林賴氨酸鹽（賴氨匹林）0.9g靜滴，出現(xiàn)急性左心衰竭。對癥治療后，病情明顯恢復(fù)，2w后康復(fù)出院。有報道口服阿斯匹林后出現(xiàn)心絞痛[12]。

2.7肝臟毒性 幾乎所有的非甾體抗炎藥均可致肝損害，阿司匹林亦不例外。主要表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見堿性磷酸酯酶顯著升高，提示長期應(yīng)用阿司匹林治療時，應(yīng)定期檢查肝功能。轉(zhuǎn)氨酶升高的原因是阿司匹林直接損傷肝細胞，肝臟損害程度與用藥劑量及時間成正比。

2.8腎臟毒性 ASP 經(jīng)腎排泄，它可抑制炎性介質(zhì)前列腺素的形成，導(dǎo)致局部腎血流下降，腎血管收縮、內(nèi)膜增厚或玻璃樣變，腎濾過降低，引發(fā)腎缺血性損害，文獻報道長期服用小劑量 ASP 可致腎損害發(fā)生率為 3%，張秋霞等報道服用小劑量ASP600 例，發(fā)生腎損害 16 例（2.67%），表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、尿素氮升高和肌酐升高。在充血性心力衰竭，肝硬化及腎病綜合征等循環(huán)應(yīng)激狀態(tài)時使用 ASP 使腎臟 PGE2 合成減少→腎血流下降，水、鈉潴留，加重腎衰，長期大量攝入 ASP 還可以導(dǎo)致腎乳頭壞死和間質(zhì)性腎炎，甚至有報道稱部分腎盂癌是濫用 ASP 繼發(fā)性并發(fā)癥[13]。

2.9其他 大疙性表皮松解型藥疹、聽力損害、習(xí)慣性和成癮性、眩暈、鼻炎、涎腺腫大、誘發(fā)痛風(fēng)、致畸等。

3 注意事項

3.1服用適宜劑量 近年來，小劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA，50～325mg/d） 已被各國指南推薦使用，廣泛應(yīng)用于心腦血管病的一級、二級預(yù)防。其導(dǎo)致的出血包括致命性的如消化道大出血、腦出血等不良反應(yīng)雖屢有報道，但仍未引起廣大臨床醫(yī)師的足夠重視[14]。采用小劑量（50～100mg/d） 阿司匹林用于防止血栓形成，已用于治療缺血性心臟病和腦缺血病患者，急性期使用劑量為150～300mg/d，老年冠心病患者服用阿司匹林75mg/d或者每隔1d服用100mg抗血小板作用相同；阿司匹林100mg/d或者每隔1d服用150mg，抗血小板的作用也相同，而且更不易引發(fā)不良反應(yīng)。

3.2選擇正確的用藥時間 注意服藥時間，上午服用較為合適。為減少藥物對胃的刺激，最好在飯后 30min 左右服用，切不可空腹服藥[15]。

3.3避免同時服用增加胃酸的藥物及同時服用胃粘膜保護劑。

3.4選用合適的劑型 盡量選擇腸溶片以減少對胃腸道的刺激。

3.5其他 重視患者病史、服藥前和服藥期間應(yīng)檢查。

4 結(jié)論

重視預(yù)防藥物不良反應(yīng)有重要的意義。在用藥前，首先明確診斷，不要在病情未搞清前，采用多種藥物圍攻，以為總有一種藥物會產(chǎn)生效用，這樣易出現(xiàn)不必要的藥物反應(yīng)。對所用藥物的成分、性能、適應(yīng)證、禁忌證、副作用、配伍禁忌等應(yīng)全面熟習(xí)掌握，做到不濫用、錯用、多用藥物。用藥前應(yīng)詳細詢問患者有無藥物過敏史，特別是對有過敏性體質(zhì)者更不可忽視。對有過藥物過敏反應(yīng)者，應(yīng)注意交叉敏感或多源笥敏感反應(yīng)的發(fā)生。用藥應(yīng)有計劃性，劑量不宜過大，種類不宜過多，時間不宜過久，并定期觀察，特別是應(yīng)用有一定毒性的藥物，如免疫抑制劑、抗癌藥物等，更應(yīng)嚴密觀察，經(jīng)常檢查血象等。在用藥期間應(yīng)注意一些警告癥狀或不耐受現(xiàn)象，如皮膚瘙癢、紅斑或發(fā)熱等，一旦出現(xiàn)應(yīng)考慮立即停藥。醫(yī)藥管理部門必須加強藥政管理，把好藥品質(zhì)量關(guān)[16]。

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編輯/蔡睿琳