釓塞酸二鈉動態(tài)增強對肝功能評估的應用

錢吉芳

葉建軍2YE Jianjun

朱曉華2ZHU Xiaohua

張雅濱2ZHANG Yabin

陳 綱2CHEN Gang

張文娟2ZHANG Wenjuan

羅雅萍2LUO Yaping

馬強華2MA Qianghua

作者單位

1. 甘肅省婦幼保健醫(yī)院放射科 甘肅蘭州730000

2. 蘭州軍區(qū)總醫(yī)院影像科 甘肅蘭州 730050

釓塞酸二鈉動態(tài)增強對肝功能評估的應用

錢吉芳1QIAN Jifang

葉建軍2YE Jianjun

朱曉華2ZHU Xiaohua

張雅濱2ZHANG Yabin

陳 綱2CHEN Gang

張文娟2ZHANG Wenjuan

羅雅萍2LUO Yaping

馬強華2MA Qianghua

作者單位

1. 甘肅省婦幼保健醫(yī)院放射科 甘肅蘭州730000

2. 蘭州軍區(qū)總醫(yī)院影像科 甘肅蘭州 730050

中國醫(yī)學影像學雜志

2016年 第24卷 第11期：825-829

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 (11): 825-829

目的研究不同肝功能分級的乙型肝炎肝硬化患者肝臟釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）動態(tài)增強時間-信號強度的變化特點，探討肝臟特異性造影劑評估肝功能的可行性。資料與方法收集蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年11月—2015年8月行Gd-EOB-DTPA肝臟MR動態(tài)增強掃描的乙型肝炎肝硬化患者159例（肝硬化組），其中男84例，女75例，平均年齡（47.8±9.8）歲；另收集36例無肝炎病史，肝功能檢查均正常的患者（對照組）。獲得平掃期、動脈期、門靜脈期、平衡期及第3～15分鐘（每分鐘掃描1次共17次掃描）的軸位圖像。對肝臟右后葉感興趣區(qū)采樣，獲得動態(tài)增強時間-信號強度變化率曲線，并按Child-Pugh分級進行分組。比較對照組與Child-Pugh A、B、C級曲線的差異，并分析組間關系。結果4組時間-信號變化率曲線分別表現(xiàn)為N、A、B、C型。隨著分級增加，門脈期增強率、波谷增強率、15 min增強率、重吸收斜率不斷降低，波谷時間不斷增加。其中，波谷時間、重吸收斜率在各組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論肝硬化患者不同肝功能分級的時間-信號強度變化率曲線存在差異，波谷時間和重吸收斜率可作為判斷肝硬化患者肝功能的重要指標。

肝硬化；肝炎，乙型；磁共振成像；圖像增強；釓塞酸二鈉

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是當前具有最高弛豫率的肝細胞特異性MR對比劑[1]；同時具有非特異性細胞外對比劑和肝膽特異性對比劑的特性，并可在一個相對較短的時間窗內(nèi)完成檢查[2]。因此，該物質(zhì)具有廣闊的應用前景，在肝臟腫瘤的鑒別診斷中具有重要意義[3-6]；并在肝功能分級的應用方面也有較多研究[7-10]。由于實際應用中認識和設備的差異，在成像參數(shù)和判斷指標上有較多的不一致。本研究通過評價肝硬化患者使用Gd-EOB-DTPA作為對比劑進行動態(tài)增強掃描，獲取時間信號強度變化率曲線，旨在分析曲線類型與肝硬化不同分級之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年11月—2015年8月行Gd-EOB-DTPA肝臟MR動態(tài)增強掃描的患者252例。其中159例乙型肝炎肝硬化患者納入肝硬化組，36例非肝硬化、肝功能正常者作為對照組。所有患者簽署知情同意書。肝硬化組：男84例，女75例；平均年齡（47.8±9.8）歲。納入標準：①有明確的乙型肝炎病史及化驗結果；②1個月內(nèi)經(jīng)臨床確診為乙型肝炎后肝硬化；③影像學方法提示肝硬化。排除標準：①非乙型病毒性肝炎肝硬化患者；②有膽系或者肝臟感染、肝后性膽道梗阻、既往肝臟或膽道手術史患者；③有MR檢查禁忌及過敏反應患者；④有嚴重肝、腎功能異?；颊?。對照組：男15例，女21例；平均年齡（43.4±10.3）歲。其中脂肪肝2例，肝囊腫5例，肝臟檢查正常7例，肝血管瘤22例。主要納入近期肝功能及血清生化指標未發(fā)現(xiàn)陽性特征的患者。排除標準：①乙型肝炎及其他類型肝炎、肝硬化病史；②膽系或者肝臟感染、肝后性膽道梗阻、既往肝臟或膽道手術史患者；③有MR檢查禁忌及過敏反應患者。

1.2 實驗室檢查 于MR檢查前1周內(nèi)行肝功能相關項目檢查。指標主要包括血清總膽紅素、白蛋白、血漿凝血酶原時間等[11-12]。由1名臨床副主任醫(yī)師根據(jù)Child-Pugh（C-P）分級標準[13]進行評分，評價患者肝臟儲備功能。評分標準：5～6分為A級、7～9分為B級、10～15分為C級。

1.3 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T超導型MR掃描儀，選用相控陣表面線圈，線圈中心置于劍突下，保證全肝覆蓋在線圈內(nèi)。檢查前進行屏氣訓練，盡量保證每次屏氣呼吸動度相似。所有患者使用Gd-EOBDTPA進行肝臟MR動態(tài)增強掃描，掃描期包括平掃期、動脈期、門靜脈期、平衡期。平衡期掃描結束后第3～15分鐘肝細胞特異期期間每分鐘掃描1次，共17次。增強掃描采用高壓注射器，經(jīng)右側肘靜脈團注Gd-EOBDTPA，劑量為0.1 ml/kg，流速2 ml/s[14]。隨后注入生理鹽水20 ml，流速與對比劑一致。在對比劑注射后20～25 s時啟動動脈期掃描，啟動時根據(jù)年齡進行適當增加：<30歲患者20 s時啟動，>30歲患者每增加10歲延后1 s，單次掃描時間13～15 s；動脈期和門靜脈期間隔10 s，70 s內(nèi)完成門靜脈期掃描，在100～120 s時完成平衡期掃描。掃描序列采用三維容積式插入法屏氣檢查（three-dimensional volumetric interpolated breathhold examination，3D-VIBE），軸位，掃描參數(shù)：TR 3.96 ms、TE 1.41 ms、翻轉角9°、激勵次數(shù)1、視野350 mm×245 mm、矩陣320×224、層厚 4 mm。層數(shù)根據(jù)肝臟大小選擇涵蓋全肝臟的最小層數(shù)，范圍為44～64層，間距 0 mm。第16分鐘使用3D-VIBE采集一次冠狀位圖像。

1.4 圖像分析和處理 應用Siemens Leonardo圖像工作站mean curve軟件對動態(tài)增強數(shù)據(jù)進行后處理，在肝右后葉肝實質(zhì)區(qū)選一感興趣區(qū)（ROI）測量信號強度，直徑約10 mm。首選右后葉上下段之間，避開血管及明顯異常信號改變區(qū)域，避開呼吸或心臟搏動所致的運動偽影區(qū)。根據(jù)動態(tài)增強17次掃描圖像的測量值繪制患者的時間-信號強度變化率曲線（time signalintensity change rate curve，TIC），計算公式為Ei=（Sic－SI）/SI×100%（Ei表示在增強后每次采集相對應的強化率，Sic、SI分別為增強前后的信號強度值）。記錄患者肝右后葉的動脈期增強率（contrast enhancement ratio of arterial phase，AP-CER）、門靜脈期增強率（contrast enhancement ratio of portal venous phase，PVPCER）、波谷時間（time to valley，TTV）、波谷增強率（contrast enhancement ratio of valley，V-CER）、15 min增強率（contrast enhancement ratio of fifteen minutes，15'-CER）以及重吸收斜率（reabsorption slope，RS）。對因呼吸動度不一致導致的有明顯解剖層面及信號差異的序列，依據(jù)解剖關系使用手動測量信號強度，并計算增強強度變化率。由2名副主任醫(yī)師采用隨機盲法分析，如各掃描時期未在標準時間內(nèi)完成者給予剔除。1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件，計量資料以x±s表示。組間曲線指標的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強評估肝功能 肝硬化組C-P分級：A級75例，B級56例，C級28例。其動態(tài)增強率變化曲線如圖1。各組肝右后葉信號強度變化率在動脈期均僅表現(xiàn)為輕微增強，組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組在門靜脈期達到首過灌注增強峰值，隨后在平衡期較迅速下降后又較迅速開始增加，定義為N型曲線。C-P A級組表現(xiàn)為門靜脈期后增強率即逐漸增加，定義為A型曲線。C-P B級組表現(xiàn)為門靜脈期后增強率即逐漸下降，至5 min開始逐漸增加，定義為B型曲線。C-P C級組表現(xiàn)為到平衡期為止，增強率方逐漸下降，至13 min左右才開始逐漸增加，定義為C型曲線。

2.2 Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強評估肝功能統(tǒng)計結果各組AP-CER、PVP-CER、TTV、V-CER、15'-CER以及RS組間比較，見表1。

圖1 不同分級肝功能患者Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強信號強度變化率曲線。AP：動脈期；PVP：門靜脈期；EP：平衡期

表1 不同肝功能組間TIC曲線參數(shù)比較

3 討論

Gd-EOB-DTPA因具有親脂性的基團乙氧基苯甲基，故可通過肝細胞膜上的有機陰離子轉運多肽1（organic anion transporting polypeptide，OATP1）從細胞外間隙轉運至肝細胞內(nèi)，然后經(jīng)膽小管多特異性有機陰離子轉運體或多藥抵抗相關蛋白2排泄至膽小管內(nèi)[15]。此排泄過程中化學結構不發(fā)生改變，且一般通過膽系代謝的造影劑量為注射總量的50%，肝功能異常者對Gd-EOB-DTPA的攝取減低。由于Gd-EOB-DTPA具有縮短T1和T2*值的效應，故其增強前后肝實質(zhì)的強化程度或測量肝實質(zhì)增強前后的T1和T2*值可定量評價肝實質(zhì)對Gd-EOB-DTPA的攝取，由此可以無創(chuàng)地評估患者肝功能[7-9]。這在反映肝臟排泌功能、術前肝功能儲備等方面均有重要意義，并且可以更早地獲得肝細胞特異期圖像[16-19]。同類研究已開展較多，如Ryeom等[20]利用Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強時間-信號曲線，發(fā)現(xiàn)新西蘭白兔肝實質(zhì)的肝臟攝取分數(shù)與靛氰綠15 min潴留率的改變有良好相關性。使用Gd-EOBDTPA增強對比原發(fā)性膽汁性肝硬化患者和健康志愿者肝段功能的肝臟攝取分數(shù)時也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝臟攝取分數(shù)明顯低于正常對照，且隨C-P評分的升高，兩者的差異增大[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在注射Gd-EOB-DTPA后，肝臟MRI信號強度變化率在不同肝功能C-P分級的表現(xiàn)差異明顯。對照組門靜脈期表現(xiàn)為明顯的信號強度增加，此為首過灌注導致。達到平衡期的過程出現(xiàn)短暫的信號下降，之后開始信號強度呈線性增加，表現(xiàn)為N型曲線。提示肝細胞在平衡期就開始大量攝取Gd-EOB-DTPA，肝細胞膜上的OATP1功能正常。肝硬化組C-P A級曲線與對照組存在差異，主要體現(xiàn)為平衡期信號強度高于門靜脈期，未表現(xiàn)出如正常肝功能組相似的首過灌注后的信號強度下降。其原因可能是肝硬化肝組織纖維化，造成肝內(nèi)供血血管減少或閉塞，肝竇不同程度狹窄，肝竇內(nèi)皮細胞床孔減少等，進而導致血管阻力增高，門靜脈期進入肝實質(zhì)的對比劑量減少且速度減慢。門靜脈灌注隨肝纖維化程度的增加而減少，故肝硬化組的肝臟首過灌注峰值將隨分級的增加而出現(xiàn)延緩，此現(xiàn)象在C級體現(xiàn)尤其明顯，推測如果在門靜脈期和平衡期增加圖像采集次數(shù)可能獲得更精確的數(shù)據(jù)支持[22]。另一方面，A級肝功能的肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA分子功能可能受肝纖維化影響較小，在平衡期后即已經(jīng)開始大量攝取Gd-EOB-DTPA，綜合結果為平衡期以后信號強度持續(xù)增加，推測這可能是A級肝功能曲線表現(xiàn)為逐漸增強的原因；而B級肝功能的增強曲線表現(xiàn)為首過灌注后緩慢下降，肝細胞攝取造影劑的速度直至5 min左右才高于廓清速度，信號強度才呈現(xiàn)逐漸上升的態(tài)勢，提示B級患者OATP1轉運速度可能減慢，推測原因為肝硬化影響肝細胞通過轉運蛋白谷胱甘肽-S-轉移酶對Gd-EOB-DTPA分子的攝取和排泄，同時影響重吸收過程中OATP1等多個轉運體的表達和活性[23-24]；而C級肝功能患者，曲線需在12 min才表現(xiàn)為上升，提示肝細胞功能的損害要明顯高于對照組、A級及B級肝功能患者。此外，RS的提示意義也進一步證實此觀點。隨著肝功能損害的加重，斜率將會減低。在C級患者中，有10例患者在15 min時信號增強率最低，并可能在15 min之后持續(xù)降低，這需要通過延長掃描時間來進一步驗證。但同時也說明，對于肝硬化患者，C-P分級過于粗略，有進一步改進分級方法的必要。

本研究也發(fā)現(xiàn)，肝臟右后葉、右前葉、左葉，曲線類型相似，但增強率則表現(xiàn)出一定差異，右后葉、右前葉、左葉增強率依次要減少10%，這可能與后葉更接近脊柱線圈，信號強度更強有關系，也可能存在肝血墜積現(xiàn)象。因此，信號強度變化率指標的價值低于波谷時間和曲線類型，同時信號強度變化率的參考范圍設立需要定位至每一個肝段為宜，故需要更大樣本量的試驗。

利用肝臟特異性造影劑增強方式研究肝臟功能可實現(xiàn)對每一肝段的準確評估，國內(nèi)已經(jīng)有相關研究，雖然具體的研究方法不一致，但具有其可行性[25-26]。動態(tài)增強MRI評價肝功能從試驗方法上進行改進，較C-P分級和ICG清除試驗可能具有更好的應用前景。

本研究通過觀察時間信號強度變化率曲線變化情況了解不同患者肝臟功能儲備差異。研究尚存一些不足：肝細胞對Gd-EOB-DTPA特異性攝取造成的強化與血流動力學引起的強化存在重疊，因此可考慮通過縮短單次掃描時間，并對血流動力學引起的強化做進一步的細分，借以提高研究質(zhì)量；另外，與臨床化驗指標相結合，建立一組綜合影響肝臟功能因素的回歸方程可能更有利于準確評估肝臟功能。

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（本文編輯 聞 浩）

Application of Gd-EOB-DTPA Dynamic Contrast Enhanced MRI in Assessing Liver Function

Department of Radiology, Lanzhou Military General Hospital, Lanzhou 730050, China
Address Correspondence to:YE Jianjun
E-mail: 397850147@qq.com

PurposeTo investigate the time signal-intensity cure (TIC) using Gd-EOBDTPA dynamic enhancement in hepatitis B patients with different liver function and to explore thefeasibilityof evaluating liver function with hepatocyte-specific contrast agents.Materials and Methods159 hepatitis B patients with complete clinical data including 84 malesand 75 femalesaged (47.8±9.8) years and 36 cases with normal liver function as control group underwent Gd-EOB-DTPA dynamic contrast enhanced MRI of the liver. 17 phases of axial images at 1 minute/phase were obtained including no-contrast scan, arterial phase, venous phase and equilibrium phase. Area of interest was sampled in the right posterior lobe to create TIC and its main features were analyzed according to the different liver function classification of Child-Pugh score, and compared to normal control. The difference and relationship among four groups (normal control and Child-Pugh A, B, C) were determined.ResultsThe TIC was divided into N, A, B and C types. The contrast enhancement ratio of portal venous phase (PVP-CER), contrast enhancement ratio of valley (V-CER), contrast enhancement ratio of fifteen minutes (15'-CER) and reabsorption slope (RS) decreased with the increase of Child-Pugh grades, and time to valley (TTV) increased. TTV and RS were statistical different in each group (P<0.05).ConclusionThe TICs are different among hepatitis B patients with different liver function grading. TTV and RS may be used as animportant indicator of liver function.

Liver cirrhosis; Hepatitis B; Magnetic resonance imaging; Image enhancement; Gd-EOB-DTPA

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.11.006

葉建軍

2016-04-05

2016-05-30

R575.2；R445.2