孕中期血清產前篩查指標MoM值異常與不良妊娠結局的相關性

沈親親 張?zhí)?/p>

孕中期血清產前篩查指標MoM值異常與不良妊娠結局的相關性

沈親親 張?zhí)?/p>

目的 探索孕中期血清產前篩查指標的中位數倍數值（MoM值）異常與不良妊娠結局的相關性。方法 回顧性分析寧波地區(qū)2012—2013年參加中孕期血清篩查、隨訪資料完整且結束妊娠的婦女121 404例，并按妊娠結局分為不良結局組（1 559例）與正常結局組（119 845例），比較兩組婦女孕中期血清甲胎蛋白（AFP）、游離β人絨毛膜促性腺激素（fβ-hCG）和游離雌三醇（uE3）的MoM值；并分析血清三聯(lián)指標MoM值異常對不良妊娠結局的影響。結果 不良結局組AFP、fβ-hCG的MoM值均高于正常結局組（均P＜0.05），uE3的MoM值低于正常結局組（P＜0.05）。AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項篩查指標中MoM值單項、兩項和三項異常者，其發(fā)生不良妊娠結局的風險均明顯增加，其中三項異常者發(fā)生不良妊娠結局的風險最高（OR=33. 23，95%CI：21.91～50.41）。結論 孕中期血清AFP、fβ-hCG、uE3的MoM值出現單項、兩項和三項異常均是發(fā)生不良妊娠結局的危險因素。建議對血清學篩查指標異常者進行目標疾病診斷外，還應重視其發(fā)生不良妊娠結局的可能。

血清產前篩查 甲胎蛋白 游離β人絨毛膜促性腺激素 游離雌三醇 妊娠結局

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation between abnormal multiples of median(MoM)of second-trimester maternal serum triple screening(STMSTS)markers and adverse pregnancy outcomes(APO). Methods The clinical data of 121 404 pregnant women who underwent STMSTS in 2012 and 2013 in Ningbo municipality were retrospectively analyzed. Alpha-fetoprotein(AFP),free β-subunit human chorionic gonadotropin(fβ-hCG)and unconjugated estriol(uE3)levels were converted to MoM.The normal range of three markers were classified as 0.7≤AFP MoM≤2.0,0.5≤fβ-hCG MoM≤2.0,uE3 MoM≥0.5.The MoM of STMSTS markers were compared between women with APO and normal outcomes by using Chi-square test or Fisher's exact test. Results Among 121404 pregnant women,there were 1559 cases of APO(group 1),119845 cases of normaloutcomes(group 2).The MoMofAFP and fβ-hCG in APO group was higher and that ofuE3 was lower than those in normal outcome group(all P＜0.05).The risk of adverse outcomes were increased with number of MoM abnormality in three markers,the highest risk was seen in women with abnormal MoM of all three markers(OR=33.23,95%CI:21.91～50.41). Conclusion The elevated MoM of AFP,fβ-hCG and reduced MoM of uE3 in second-trimester are the risk factors for adverse pregnant outcome, suggesting that the abnormal marker may not only indicate the targeting disease,but also the possibility of adverse pregnant outcomes.

【 Key words】 Prenatal maternal serum screening Alpha-fetoprotein Free β-subunit human chorionic gonadotropin Unconjugated estriolAdverse pregnancy outcomes

采用孕中期母體血清甲胎蛋白（AFP）、游離β人絨毛膜促性腺激素（fβ-hCG）和游離雌三醇（uE3）指標對21-三體綜合征（21-三體）、18-三體綜合征（18-三體）和神經管缺陷的發(fā)病風險進行評估，對高風險者進行產前診斷，是我國目前出生缺陷二級預防的常規(guī)方法。近年來研究發(fā)現，產前血清篩查異常者與21-三體、18-三體和神經管缺陷相關外，還與其他不良妊娠結局有著密切關系[1-3]。本文回顧性分析寧波地區(qū)2012—2013年參加中孕期血清篩查、隨訪資料完整且結束妊娠的121 404例孕婦資料，對孕中期血清AFP、fβ-hCG和uE3的中位數倍數值（MoM值）與妊娠結局的相關性進行研究。

1 對象和方法

1.1 對象 2012年1月1日至2013年12月31日在寧波地區(qū)各縣（市）區(qū)婦幼保健院建立圍產保健冊、年齡＜35周歲的單胎妊娠，自愿參加孕中期血清三聯(lián)篩查、且隨訪資料完整的婦女121 404例。通過寧波市婦幼保健電子監(jiān)測系統(tǒng)、隨訪和出生缺陷報表等，收集血清三聯(lián)篩查結果、妊娠結局信息（產后42d內）。

1.2 方法 采用Life Cycle 3.0軟件，根據寧波地區(qū)孕婦年齡、孕周、體質量的正常中位數，分別計算出AFP、fβ-HCG、uE3的MoM值；結合孕婦病史計算出21-三體、18-三體、神經管缺陷的風險值。各指標檢測MoM值判斷標準：（1）正常范圍：0.7≤AFP≤2.0，0.5≤fβ-hCG≤2.0，uE3≥0.5；（2）異常升高：AFP＞2.0，fβ-hCG＞2.0；（3）異常降低：AFP＜0.7，fβ-hCG＜0.5，uE3＜0.5；AFP、fβ-HCG、uE3的MoM值一項指標異常升高或降低稱為MoM值單項異常，以此類推MoM值兩項異常、三項異常。21-三體≥1/270、18-三體≥1/350為高風險值，AFP的MoM值＞2.5為神經管畸形高風險；對結果為高風險孕婦提供遺傳咨詢，建議行羊水或臍靜脈血染色體核型分析、超聲產前診斷，若確診21-三體、18-三體和神經管缺陷者予以醫(yī)學終止妊娠。

本研究觀察到的不良妊娠結局主要包括晚期流產、死產、死胎和除目標疾病外胎兒先天性畸形，診斷依據參照謝幸主編的第8版《婦產科學》[4]，將121 404例婦女分成不良妊娠結局組與正常妊娠結局組。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，研究兩組婦女孕期血清AFP、fβ-hCG、uE3的相關性，結果以OR值及95%CI表示。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher精確概率法；兩組間血清產前篩查指標MoM值分布不符合正態(tài)分布，用M表示，組間比較先將數據轉化為lg10后類似正態(tài)分布，用表示后采用兩獨立樣本t檢驗。

2 結果

2.1 基本情況 121 404例婦女中，孕期產檢正常、胎兒出生42d內健康119 845例（正常結局組），不良妊娠結局1 559例（不良結局組），不良妊娠發(fā)生率12.84‰，見表1。

表1 2012—2013年寧波地區(qū)孕中期血清篩查婦女不良妊娠結局

2.2 兩組孕婦血清三聯(lián)指標MoM值比較 正常結局組孕婦血清AFP、fβ-hCG和uE3的MoM值分別為1.01、1.00和0.95；不良結局組分別為1.08、1.09和0.89。兩組孕婦血清學AFP、fβ-hCG和uE3指標MoM值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦中孕期血清產前三聯(lián)指標MoM值

2.3 兩組孕婦血清三聯(lián)指標MoM值異常發(fā)生率比較不良結局組孕婦血清AFP的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為8.85%和10.78%，fβ-hCG的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為20.27%和11.16%，uE3的MoM值降低發(fā)生率為5.97%；三項指標MoM值單項、兩項異常和三項異常發(fā)生率分別為33.48%、8.79%和1.99%。正常結局組孕婦血清AFP的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為1.91%和10.72%，fβ-hCG的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為13.42%和10.59%，uE3的MoM值異常降低發(fā)生率為0.90%；三項指標MoM值單項、兩項和三項異常的發(fā)生率分別為30.41%、3.46%和0.07%。除AFP、fβ-hCG的MoM值異常降低發(fā)生率外，其他指標異常發(fā)生率在不同妊娠結局組間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），見表3。

表3 兩組血清三聯(lián)指標MoM值異常發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組孕婦血清三聯(lián)指標MoM值異常對不良妊娠結局的影響 AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項篩查指標中MoM值單項、兩項和三項異常者，其發(fā)生不良妊娠結局的風險明顯增加，其中三項異常者發(fā)生不良妊娠結局的風險最高（OR= 33.23，95%CI：21.91～50.41），見表3。

3 討論

近年來研究表明，孕中期血清指標異常與不良妊娠結局相關[2-3]。故我們對孕中期產前血清指標MoM值異常與不良妊娠結局相關性進行研究，發(fā)現AFP、fβhCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項篩查指標中MoM值單項、兩項和三項異常者，其不良妊娠結局的發(fā)生率較高；這與Androutsopoulos等[5]、胡祝明等[3]報道結果一致。此外，還發(fā)現孕中期血清指標的MoM值三項異常者，發(fā)生不良妊娠結局的風險明顯增加（OR=33.23，95%CI：21.91～50.41）。本研究發(fā)現，AFP或fβ-hCG的MoM值單項異常降低，對不良妊娠結局發(fā)生率的影響不顯著；有文獻報道孕中期單項fβhCG的MoM值＜0.5與不良妊娠結局無相關性[6-8]；但有研究認為孕中期fβ-hCG的MoM值異常降低與子癇前期、胎兒宮內死亡發(fā)生率呈高相關[8-9]。

AFP在孕早期由卵黃囊產生，孕晚期由胎兒肝臟大量產生。胎盤絨毛膜組織對AFP具有一定的通透性，AFP水平在孕早、中期逐漸增加，在孕28～32周時相對穩(wěn)定。妊娠婦女血清中高水平的AFP值與胎盤絨毛膜功能密切相關，當絨毛膜功能異?；虬l(fā)生病變導致通透性增高時，AFP水平明顯上升。有研究報道孕婦中孕期AFP的MoM值≥1.88時，其發(fā)生胎盤相關性并發(fā)癥的風險升高[10]。Rebecca等[11]研究發(fā)現AFP的MoM值＞2.0時，死胎、新生兒死亡等不良妊娠結局發(fā)生風險明顯增加，與本文相符。

hCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞分泌，由α和β亞單位二聚體的糖蛋白組成。妊娠期母體血清中hCG多以完整形式存在，游離β-hCG占1%～8%。孕婦血清中hCG水平在妊娠前8周增加較快，此后逐漸下降，至18～20周達到相對穩(wěn)定。hCG水平異常增高或降低可導致不良妊娠結局的發(fā)生，但具體發(fā)病機制尚不清楚，大多數觀點認為可能與胎盤分泌功能有關。可能的病理生理基礎是某些病理因素導致胎盤滋養(yǎng)細胞低氧環(huán)境，使得滋養(yǎng)細胞大量反應性增生，孕婦血清中hCG水平升高[12]。

uE3是先經胎兒腎上腺和肝臟，最后由胎盤合成的一種甾體類激素，母體血清中uE3水平在孕7～9周時開始升高，且隨孕周增加而增加。母體血清中uE3僅占8%～10%[13]。uE3水平極低或測不到時，可能增加不良妊娠結局的發(fā)生。研究表明，母體血清uE3低水平或無法測到與胎兒染色體異常[14]有關，還與胎兒結構異常（先天無腦畸形）[14]、X連鎖魚鱗病[15]、史-倫-奧三氏綜合征[15]等有關；具體發(fā)病機制尚不清楚。本研究發(fā)現，uE3的MoM值異常降低時，會增加不良妊娠結局發(fā)生的風險（OR=7.00，95%CI：5.63～8.71）。

綜上所述，中孕期血清產前篩查指標MoM值異常（AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項篩查指標中MoM值單項、兩項和三項異常）時，提示晚期流產、死產或死胎及胎兒先天性結構畸形等不良妊娠結局發(fā)生的風險增加，應加強孕期監(jiān)測和隨訪。產前血清篩查指標作為預測不良妊娠結局的標志物，靈敏度和特異性尚不足，但可作為不良妊娠結局的預示信號。

[1] 張?zhí)?周麗萍,陳志央.孕中期血清產前篩查與不良妊娠結局的相關性分析[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,2012,29(5):608-610.

[2] Lakhi N,Govind A,Moretti M,et al.Maternal serum analytes as markers ofadverse obstetric outcome[J].ObstetGynecol,2012,14: 267-273.

[3] 胡祝明,劉祥印,李琳琳,等.妊娠中期血清學三聯(lián)篩查指標異常對孕婦發(fā)生不良妊娠結局的預測價值[J].中華婦產科雜志,2014,49:749-753.

[4] 謝幸.婦產科學[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[5] Androutsopoulos G,Gkogkos P,Papadopoulos V,etal.Mid-trimester maternal serum markers in predicting adverse pregnancy outcome[J].Clin Exp Obstet Gynecol,2009,36:237-240.

[6] Dugoff L.First-and-second-trimester maternal serum markers foraneuploidyand adverse obstetric outcomes[J].ObstetGynecol, 2010,115:1052-1061.

[7] Endres LK,Krotz S,Grobman WA.Isolated low second-trimester maternalserum beta-human chorionic gonadotropin is not associated with adverse pregnancy outcome[J].Am J Obstet Gynecol, 2003,189:755-757.

[8] Bas-Budecka E,Perenc M,Sieroszewski P.Abnormal second trimester screening for fetalchromosomalabnormalities as a predictor of adverse pregnancy outcome[J].Ginekol Pol,2007,78: 877-880.

[9] 周倩,胡曉雨,蔣宇林,等.妊娠中期唐氏綜合征篩查血清標志物異常與不良妊娠結局[J].中華圍產醫(yī)學雜志,2013,16(9):555-560.

[10] 張旸,翟妍,劉浩,等.中孕期母血清學標志物與不良妊娠結局的相關性分析[J].中華醫(yī)學雜志,2014,94(5):379-381.

[11] Rebecca A,Shemoo M,Luxmi V,et al.The relationship between second trimester alpha fetoprotein levels and adverse pregnancy outcome[J].Open J Obstet Gynecol,2013,3:262-266.

[12] Esterman A,Finlay T H,Dancis J.The effect of hypoxia on term trophoblast:hormone synthesis and release[J].Placenta,1996, 17:217-222.

[13] Speroffl,Fritzma.The endocrinology of pregnancy.In:Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility[M].7th ed.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins,2005:259-315.

[14] Summers A M,Langlois S,Wyatt P,et al.Prenatal screening for fetalaneuploidy[J].J Obstet GynaecolCan,2007,29:146-179.

[15] Craig W Y,Palomaki G,Roberson M,et al.Further insights into implications of undetectable or very low unconjugated estriol in maternal serum during the second trimester[J].PrenatDiagn, 2011,31:616-618.

（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學》對醫(yī)學論文中有關實驗動物描述的要求

在醫(yī)學論文的描述中，凡涉及實驗動物者，在描述中應符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚，（2）強調來源，（3）遺傳背景，（4）微生物學質量，（5）明確等級，（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實驗環(huán)境，（7）明確性別，（8）有無質量合格證，（9）有對飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求），（10）所有動物數量準確，（11）詳細描述動物的健康狀況，（12）對動物實驗的處理方式有單獨清楚的交代，（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

Relationship between second-trimester maternal serum triple screening markers and adverse pregnancy outcomes

SHEN Qinqin,ZHANG Tan.Department of Obstetrics and Gynecology,Ningbo Women and Children's Hospital,Ningbo 315012,China

2015-05-28）

315012 寧波市婦女兒童醫(yī)院婦產科

張?zhí)矗珽-mail：feyyzt@sina.com