他汀藥物聯(lián)合非諾貝特對(duì)ACS患者的調(diào)脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

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他汀藥物聯(lián)合非諾貝特對(duì)ACS患者的調(diào)脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

目的 探討阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)患者的調(diào)脂作用及其安全性。方法 選取98例ACS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各49例，聯(lián)合組采用阿托伐他汀+非諾貝特治療，對(duì)照組采用阿托伐他汀治療，療程3個(gè)月，觀察兩組患者的降脂作用。結(jié)果 治療前，聯(lián)合組和對(duì)照組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組患者的TG、TC、LDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著高于對(duì)照組；治療前與治療后，聯(lián)合組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平變化值均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療過(guò)程中，聯(lián)合組的心血管不良事件發(fā)生率4.08%顯著低于對(duì)照組的8.16%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特對(duì)急性冠脈綜合征的降脂作用顯著，具有較高的安全性。

阿托伐他汀； 非諾貝特； 急性冠脈綜合征； 調(diào)脂作用

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是臨床上較為常見(jiàn)的心血管疾病，近年來(lái)隨著高血壓、糖尿病以及高脂血癥等基礎(chǔ)性疾病發(fā)病率的上升，ACS的臨床患病率和發(fā)病率均呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢(shì)。相關(guān)研究表明，ACS近三年來(lái)平均發(fā)病率可達(dá)1.6%～1.9%，對(duì)于ACS的基礎(chǔ)病例生理機(jī)制的研究[2]認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈的粥樣斑塊形成以及其不穩(wěn)定性是促進(jìn)ACS發(fā)展為急性心肌梗死的主要原因。在急診溶栓治療或者介入治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合調(diào)脂藥物治療可以顯著改善粥樣斑塊的穩(wěn)定性，降低低密度脂蛋白(LDL-C)對(duì)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而降低繼發(fā)性血栓形成以及血栓脫落導(dǎo)致器官栓塞的發(fā)生，改善心血管結(jié)局[3]。作為貝特類調(diào)脂藥物，非諾貝特體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起到降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，相關(guān)研究已證實(shí)非諾貝特對(duì)于降低老齡不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生率具有重要的臨床意義[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月本院心血管內(nèi)科收治的98例ACS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各49例。聯(lián)合組，男28例、女21例，年齡43～79歲，平均(67.8±8.9)歲，其中不穩(wěn)定性心絞痛23例、非ST段抬高性心肌梗死15例、ST段抬高性心肌梗死11例，體質(zhì)量指數(shù)(25.2±2.1) kg/m2。對(duì)照組，男30例、女19例，年齡45～79歲，平均(65.7±8.0)歲，其中不穩(wěn)定性心絞痛26例、非ST段抬高性心肌梗死14例、ST段抬高性心肌梗死9例，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.9±2.3) kg/m2。兩組患者的年齡、性別等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACS患者的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院后經(jīng)心電圖等輔助檢查確診；(3)心絞痛發(fā)作或起病后24 h內(nèi)入院的患者；(4)治療方案取得患者的知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個(gè)月以內(nèi)服用降血脂藥物、維生素C、維生素E等抗氧化藥物的患者；(2)糖尿病、高血壓控制不理想的患者；(3)合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、免疫性疾病、腫瘤疾病、嚴(yán)重心律失常的患者；(4)對(duì)治療藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

1.2 治療方法 立即給予吸氧和心電圖、血壓和血氧飽和度監(jiān)測(cè)，伴有嚴(yán)重低氧血癥者，需面罩加壓給氧或氣管插管并機(jī)械通氣，鎮(zhèn)痛治療。采用β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板治療、抗凝治療，對(duì)照組采用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408)，20 mg/次，1次/d；聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服非諾貝特(浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080765)，0.2 g/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者治療前，治療3個(gè)月后的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度知道那白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A5(apoA5)的變化情況，對(duì)比兩組患者治療前后的血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)的變化情況。

1.4 檢測(cè)方法 患者于入院當(dāng)時(shí)采肘靜脈血，2 mL血樣在室溫下靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min分離血清，一次性真空采血管(血液凝固實(shí)驗(yàn)專用)內(nèi)有3.1%檸檬酸鈉,日本株氏會(huì)社生產(chǎn),嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)采集標(biāo)本，TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA5的檢測(cè)采用Sysmex系列CA-1500全自動(dòng)生化分析檢測(cè)，試劑由南京碧云天生物科技有限公司生產(chǎn)。ELISA法檢測(cè)hs-CRP、ox-LDL、PLGF采取兩組病例靜脈血，經(jīng)1 500 rpm離心5 min后得到血清，4 ℃保存待測(cè)，以標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液將標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)溶，靜置15 min后混勻，背比稀釋為7個(gè)濃度，取出板條，除了對(duì)照孔外每個(gè)孔加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品，劑量為100 μL/孔，采用封板蓋封住，室溫反應(yīng)120 min，使用PBS液體洗滌3次，除了空白對(duì)照孔，每孔加入檢測(cè)液(100 μL)，室溫孵育1 h，PBS洗滌三次，加入底物(50 μL /孔)，避光孵育25 min，加入終止液5 min后測(cè)定450 nm處吸光度。hs-CRP、ox-LDL、PLGF抗體購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司，相關(guān)配套試劑購(gòu)自南京凱基生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書的要求進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的血脂指標(biāo)變化情況 治療前，聯(lián)合組合對(duì)照組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著高于對(duì)照組；治療前與治療后，聯(lián)合組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平變化值均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的血脂指標(biāo)變化情況

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后的炎癥指標(biāo)變化情況 治療前，聯(lián)合組合對(duì)照組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后的血脂指標(biāo)變化情況±SD)

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療過(guò)程中心血管不良事件發(fā)生率比較 治療過(guò)程中，聯(lián)合組發(fā)生心力衰竭0例，靶血管血運(yùn)重建1例，心肌梗死1例，心血管不良事件發(fā)生率為4.08%；對(duì)照組發(fā)生心力衰竭1例，靶血管血運(yùn)重建1例，心肌梗死3例，心血管不良事件發(fā)生率為8.16%，聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.710，P<0.05)。

3 討 論

ACS是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型，常見(jiàn)于老年、男性及絕經(jīng)后女性、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發(fā)冠心病家族史的患者。ACS患者常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，近年來(lái)相關(guān)研究表明ACS的病死率可達(dá)15%以上[5-6]，且急性心肌梗死以及Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯以及室顫的發(fā)生率均顯著上升。臨床上對(duì)于急性期ACS以及穩(wěn)定期ACS的基礎(chǔ)性治療仍然以調(diào)脂治療為主，通過(guò)特異性降低血清中的LDL-C、TC、TG等脂蛋白的濃度，可以降低其對(duì)于血栓形成的促進(jìn)作用。特別是對(duì)于LDL-C明顯上升的ACS患者，調(diào)脂藥物穩(wěn)定血脂可以顯著抑制LDL-C對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的單核細(xì)胞、泡沫細(xì)胞沉積導(dǎo)致的進(jìn)一步血管腔的狹窄和閉塞，降低心肌梗死的復(fù)發(fā)率和病死率[7]。阿托伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDL-C受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加。然而雖然阿托伐他汀可以降低血清中LDL-C從而降低惡性心血管結(jié)局事件的發(fā)生，但對(duì)于保護(hù)性因素HDL的上調(diào)作用并不明顯，且25%的患者體內(nèi)仍然存在一定程度的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷[8]，提示了單純阿托伐他汀治療的臨床局限性。

非諾貝特可通過(guò)增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時(shí)也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂。另外在特異性降低甘油三酯的過(guò)程中，非諾貝特可通過(guò)促進(jìn)肝臟以及小腸對(duì)于高密度脂蛋白(HDL)的合成，增強(qiáng)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂并起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。類似的文獻(xiàn)[9-10]中已探討了非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物治療ACS患者的臨床效果，但對(duì)于血清炎癥指標(biāo)或者動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)損傷指標(biāo)如超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP))、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)的分析研究不足，此為本次研究的創(chuàng)新性所在。

本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)過(guò)規(guī)律的調(diào)脂治療3個(gè)月后的血脂水平均得到了有效改善，其中觀察組患者的改善更為明顯，聯(lián)合組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著的低于對(duì)照組，HDL-C水平顯著的高于對(duì)照組，其中LDL-C可持續(xù)下降至2.0 mmol/L以下,僅為(1.72±0.56) mmol/L，而保護(hù)性脂蛋白HDL-C可上升至(1.27±0.16) mmol/L水平，表明非諾貝特聯(lián)合阿托伐他汀調(diào)脂具有一定的協(xié)同作用，可以顯著改善血脂水平。 hs-CRP、ox-LDL、PLGF是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志，hs-CRP、ox-LDL、PLGF的上升往往提示冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷的加劇和泡沫細(xì)胞的沉積，治療后兩組患者的血清相關(guān)指標(biāo)均明顯下降，聯(lián)合組患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平顯著低于對(duì)照組，其中hs-CRP可下降至(3.08±1.37)mg/L，而ox-LDL也可下降15%左右，表明聯(lián)合非諾貝特可以顯著抑制粥樣斑塊的過(guò)氧化損傷，從而提高粥樣斑塊的穩(wěn)定性，降低不良心血管結(jié)局事件的發(fā)生率。 這與U.Kaul等[11]學(xué)者的觀點(diǎn)不完全一致，U.Kaul等通過(guò)規(guī)律使用 非諾貝特200 mg/d以及阿托伐他汀20 mg/d治療3個(gè)月后，并未發(fā)現(xiàn)明顯的hs-CRP或者ox-LDL的下降，一方面考慮本次研究中的非諾貝特以及阿托伐他汀治療劑量的差異可能是導(dǎo)致hs-CRP或者ox-LDL變化不顯著的重要因素，另一方面考慮U.Kaul等的研究中ACS的病例主要為基礎(chǔ)合并癥較多的心肌梗死恢復(fù)期的患者，臨床資料的納入研究偏移可能是重要原因之一。最后本研究對(duì)于藥物治療的臨床安全性的分析可見(jiàn)，聯(lián)合組無(wú)心力衰竭病例的發(fā)生，且靶血管血運(yùn)重建、心肌梗死的發(fā)生率較低，總不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明了聯(lián)合非諾貝特治療的臨床安全性。

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