12個(gè)廠家鹽酸舍曲林片的溶出曲線相似性研究

劉慧穎，隋曉璠，陳 默（遼寧省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院，沈陽(yáng) 110036）

·藥品監(jiān)督·

12個(gè)廠家鹽酸舍曲林片的溶出曲線相似性研究

劉慧穎＊，隋曉璠，陳 默（遼寧省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院，沈陽(yáng) 110036）

目的：比較12個(gè)廠家鹽酸舍曲林片的溶出曲線相似性，評(píng)價(jià)企業(yè)制劑工藝的成熟性和穩(wěn)定性。方法：考察原研廠家鹽酸舍曲林片分別以水、0.1 mol/L鹽酸、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）和磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)的溶出曲線，最終確定以區(qū)分力最強(qiáng)的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）900 ml來(lái)測(cè)定不同廠家鹽酸舍曲林片的均一性和繪制溶出曲線；采用相似因子f2法評(píng)價(jià)溶出曲線相似性。結(jié)果：12家生產(chǎn)企業(yè)的樣品各點(diǎn)溶出度的RSD均小于10%（n＝6），均一性均較好；11個(gè)仿制企業(yè)中，f2值大于50的生產(chǎn)企業(yè)只有1家，占總數(shù)的9.1%。結(jié)論：12家生產(chǎn)企業(yè)制劑工藝的穩(wěn)定性均較好，但多數(shù)仿制企業(yè)藥品與原研藥溶出性能比較存在較大差異。建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)工藝、處方和原、輔料來(lái)源等進(jìn)行深入研究，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。

鹽酸舍曲林片；溶出度；溶出曲線；均一性；f2因子

1 材料

1.1 儀器

LC-2010 CHT高效液相色譜儀，配備紫外檢測(cè)器（日本島津公司）；AT-7 Smart溶出度測(cè)定儀（瑞士Sotax公司）；XP205分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸舍曲林對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100702-200401）；鹽酸舍曲林片為2013年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種，共收集到12個(gè)廠家樣品，每個(gè)廠家各選擇1批進(jìn)行試驗(yàn)。其中，A廠為輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：1372013，為參比制劑；B廠批號(hào)：130101；C廠批號(hào)：130401；D廠批號(hào)：20130401；E廠批號(hào)：02313010；F廠批號(hào)：20130103；G廠批號(hào)：130901；H廠批號(hào)：121201；I廠批號(hào)：130301；J廠批號(hào)：1210242；K廠批號(hào)：20130101；L廠批號(hào)：2K5440T。上述鹽酸舍曲林片均為素片，規(guī)格均為50 mg/片。甲醇和乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、醋酸鈉、冰醋酸、鹽酸、醋酸和三乙胺均為分析純；水為純化水。

2 方法

2.1 色譜系統(tǒng)的選擇

綜合比較美國(guó)藥典（USP）35版[8]、英國(guó)藥典（BP）2012年版[9]、12個(gè)生產(chǎn)企業(yè)鹽酸舍曲林片的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，除1家生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為紫外法外，其余均為高效液相色譜法，但色譜條件不盡相同。為保證橫向比較結(jié)果的可比性，筆者統(tǒng)一色譜條件為原研藥溶出度的測(cè)定方法，具體為：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-甲醇-緩沖液（0.045 mol/L醋酸溶液與0.025 mol/L三乙胺溶液等量混合）（40∶40∶20）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為267 nm。

2.2 裝置和轉(zhuǎn)速的確定

打好污染防治攻堅(jiān)戰(zhàn)時(shí)間緊、任務(wù)重、難度大，是一場(chǎng)大仗、硬仗、苦仗，離不開(kāi)堅(jiān)強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)和紀(jì)律保障。今年以來(lái)，鹽城市紀(jì)檢監(jiān)察機(jī)關(guān)認(rèn)真貫徹習(xí)近平生態(tài)文明思想，按照中央紀(jì)委和省紀(jì)委部署，積極投身污染防治攻堅(jiān)戰(zhàn)，持續(xù)強(qiáng)化環(huán)保領(lǐng)域監(jiān)督執(zhí)紀(jì)問(wèn)責(zé)，有力推動(dòng)全市經(jīng)濟(jì)社會(huì)實(shí)現(xiàn)綠色轉(zhuǎn)型、綠色跨越。

2.2.1 裝置的確定 除了2家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查所用儀器裝置分別采用籃法和小杯法外，其余10家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中均采用了槳法?？紤]到鹽酸舍曲林片屬于崩解型片劑，故選擇槳法測(cè)定。

2.2.2 轉(zhuǎn)速的確定 除了2家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中槳法分別設(shè)定轉(zhuǎn)速為50 r/min和100 r/min外，其余10家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中均設(shè)為75 r/min。因槳法試驗(yàn)宜在溫和的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，最終采用10個(gè)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的轉(zhuǎn)速75 r/min，與原研藥標(biāo)準(zhǔn)一致，并與USP 35版[8]和BP 2012版[9]轉(zhuǎn)速也一致。

2.3 溶出介質(zhì)的確定

2.3.1 溶出介質(zhì)種類的確定 以輝瑞制藥有限公司的鹽酸舍曲林片為考察樣品，分別選取水、0.1 mol/L鹽酸、醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）和磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）[同2015年版《中國(guó)藥典》（四部）8004緩沖液的配制]為溶出介質(zhì)，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的溶出度并繪制溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 鹽酸舍曲林片原研藥在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線Fig 1 Dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from original manufacturer in 4 dissolution mediums

圖1顯示，選擇水和pH 4.5緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)，鹽酸舍曲林片在15 min內(nèi)就達(dá)到溶出平衡，對(duì)制劑之間差異的區(qū)分力不大，且鹽酸舍曲林在水中的最終溶出度未達(dá)到85%；選擇0.1 mol/L鹽酸和pH 4.5緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)，在10 min內(nèi)即達(dá)到溶出度的85%，此時(shí)再進(jìn)行溶出曲線的比較已沒(méi)有意義；而當(dāng)溶出介質(zhì)選擇磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）時(shí)，鹽酸舍曲林片能平緩溶出，45 min時(shí)溶出度達(dá)到86%，最能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化和偏差。最終確定以區(qū)分力最強(qiáng)的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）為溶出介質(zhì)。

2.3.2 溶出介質(zhì)體積的確定 12家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，有1家生產(chǎn)企業(yè)的溶出介質(zhì)體積為250 ml，3家生產(chǎn)企業(yè)為1 000 ml，其余8家生產(chǎn)企業(yè)均為900 ml。900 ml為常規(guī)體積，且符合定量的要求，故最終確定溶出介質(zhì)體積為900 ml。

2.4 測(cè)定方法的建立

綜合上述條件，確定溶出曲線測(cè)定方法為：取各生產(chǎn)企業(yè)樣品，照溶出度測(cè)定法[2015年版《中國(guó)藥典》（四部）0931溶出度與釋放度測(cè)定法]，以磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）900 ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75 r/min，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60、75 min分別取溶液5 ml（并即時(shí)補(bǔ)液），濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸舍曲林對(duì)照品適量，先加少量甲醇使溶解，再用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含鹽酸舍曲林60 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。按“2.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算溶出度，結(jié)果與0.893 6相乘（將鹽酸舍曲林換算為舍曲林）。

3 結(jié)果與評(píng)價(jià)

3.1 均一性比較

3.1.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)一個(gè)批號(hào)一次試驗(yàn)6片在各點(diǎn)溶出度的精密度為指標(biāo)，比較批內(nèi)均一性。第1個(gè)取樣點(diǎn)溶出度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)在20%以內(nèi)，其他各取樣點(diǎn)溶出度的RSD應(yīng)在10%以內(nèi)[5]。

3.1.2 評(píng)價(jià)結(jié)果 12批片劑樣品各時(shí)間點(diǎn)溶出度的RSD均小于10%（n＝6），均符合“3.1.1”項(xiàng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)圖2。

圖2 鹽酸舍曲林片均一性評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Uniformity of Sertraline hydrochloride tablets

圖2顯示，各生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品批內(nèi)均一性均較好，表明各企業(yè)制劑工藝均較穩(wěn)定。

3.2 溶出曲線相似性的比較

3.2.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]按下列公式計(jì)算f2（相似因子）值。其中，Rt為t時(shí)間參比制劑平均累積溶出度；Tt為t時(shí)間自研制劑平均累積溶出度；n為取樣點(diǎn)個(gè)數(shù)（n＝3～5，且Rt＞85%的點(diǎn)不超過(guò)1個(gè)）。若f2≥50，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑溶出過(guò)程一致。

3.2.2 評(píng)價(jià)結(jié)果 各制劑與參比制劑溶出曲線的f2比較見(jiàn)表1，溶出曲線見(jiàn)圖3。

表1 11個(gè)仿制企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸舍曲林片f2比較Tab 1 Comparison of f2factors of Sertraline hydrochloride tablets from 11 imitation manufacturers

圖3 12家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸舍曲林片樣品的溶出曲線Fig 3 Dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers

由表1可知，f2值大于50的生產(chǎn)企業(yè)僅I一個(gè)，可認(rèn)為與參比制劑溶出行為相似，僅占總數(shù)的9.1%。

4 討論

目前評(píng)價(jià)溶出曲線相似性多采用f2法[10-13]。但該方法對(duì)參比制劑與受試制劑均有一定的限度，如：參比制劑與受試制劑含量應(yīng)一致，含量差異不得超過(guò)5%；每個(gè)制劑均要對(duì)12個(gè)樣品的溶出情況進(jìn)行測(cè)定[4]。因工作時(shí)限和整體工作的安排，本實(shí)驗(yàn)對(duì)每批產(chǎn)品測(cè)定6個(gè)樣品的溶出情況，采用f2法進(jìn)行溶出行為比較。

均一性測(cè)定中，重復(fù)性試驗(yàn)RSD相對(duì)較大的取樣時(shí)間點(diǎn)主要集中在前兩點(diǎn)，這可能與藥物崩解后的比表面積、溶出速率、工藝不同的影響有關(guān)。

按各廠家的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，筆者對(duì)國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)150余批鹽酸舍曲林片溶出度進(jìn)行單點(diǎn)限度檢測(cè)，結(jié)果均符合規(guī)定。但在溶出曲線相似性比較中，只有一家企業(yè)的樣品f2值大于50。經(jīng)與參比制劑溶出曲線比較發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品在測(cè)定時(shí)間內(nèi)均能達(dá)到完全溶出，存在的較大差異主要體現(xiàn)在前20 min，大部分樣品20 min內(nèi)的溶出度即達(dá)到85%（t85≤20 min），樣品溶出速度較快，尤其是f2值較低的E、H和K廠家樣品，t85≤10 min，而參比制劑的t85＝45 min，可見(jiàn)樣品溶出速率直接影響與參比制劑溶出過(guò)程的相似性。

目前，2015年版《中國(guó)藥典》（二部）[14]已收載了該品種，統(tǒng)一了鹽酸舍曲林片的溶出度檢測(cè)方法，采用醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH 4.5）作為溶出介質(zhì)，但從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，該介質(zhì)對(duì)制劑之間差異的區(qū)分力不大。因此，相關(guān)機(jī)構(gòu)有必要建立科學(xué)的溶出度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高檢測(cè)方法，促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)工藝、處方和原、輔料來(lái)源等進(jìn)行深入研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證國(guó)內(nèi)產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等效性。

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（編輯：余慶華）

Study on the Similarity of Dissolution Curves of Sertraline Hydrochloride Tablets from 12 Manufacturers

LIU Huiying，SUI Xiaofan，CHEN Mo（Liaoning Institute for Drug Control，Shenyang 110036，China）

OBJECTIVE：To compare the similarity of dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers，and to evaluate the maturity and stability of technology.METHODS：The dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from original manufacturer were investigated by using water，0.1 mol/L hydrochloric acid，acetic acid-natrium aceticum buffer solution（pH 4.5）and phosphate buffer solution（pH 6.8）as medium respectively.The phosphate buffer solution（pH 6.8）900 ml was selected to determine the uniformity and dissolution curves of Sertraline hydrochloride tablets from different manufacturers because it was superior to other medium in identification capacity.The similarity of dissolution curves were evaluated by f2factor method. RESULTS：The uniformity results of samples from 12 manufacturers were acceptable，all RSDs of each point dissolution were less than 10%（n＝6）；among 11 imitation manufacturers investigated，only one f2value was more than 50，which was 9.1%of the total.CONCLUSIONS：The stability of Sertraline hydrochloride tablets from 12 manufacturers were quite well，whereas，the quality of drugs from imitation manufacturers was greatly different from that of original drugs.It is suggested to intensively study the technology，formula，raw material and excipients source so as to improve drug quality.

Sertraline hydrochloride tablets；Dissolution；Dissolution curve；Uniformity；f2factor

R917

A

1001-0408（2016）34-4862-03

2016-02-16

2016-06-16）

＊主管藥師，碩士。研究方向：化學(xué)藥品質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)研究。電話：024-31266302。E-mail：wzmlhy@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.34