磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)在中藥中聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展Δ

林密真，張美敬，房盛楠，余 越，薛丹平，田雪梅，王天宇，劉志宏，宋洪濤（.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福州 35008；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 35080）

·綜述講座·

磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)在中藥中聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展Δ

林密真1，2＊，張美敬1，2，房盛楠1，2，余 越1，2，薛丹平1，3，田雪梅1，王天宇1，劉志宏1，宋洪濤1（#1.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福州 350108；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 350180）

目的：為磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)在中藥中的聯(lián)合應(yīng)用提供參考。方法：以“磷脂復(fù)合物”“磷脂復(fù)合物穩(wěn)定性”“制劑新技術(shù)”“鑒別”“中藥”“Phospholipid complex”“Phospholipid complex stability”“New technology”“Identify”“Traditional Chinese medicine”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對磷脂復(fù)合物的形成機(jī)制、常用磷脂復(fù)合物的鑒別、磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用以及磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)123篇，其中有效文獻(xiàn)35篇。磷脂復(fù)合物的形成主要是因?yàn)榱字肿又信c磷原子雙鍵相連的氧原子有較強(qiáng)的得電子傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，可以在一定條件下與一定結(jié)構(gòu)的藥物分子，通過電荷遷移作用形成較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。可以經(jīng)過多種分析方法來鑒別磷脂復(fù)合物，包括X-射線衍射法、薄層層析法、核磁共振法、紫外吸收光譜法、熱分析法、紅外吸收光譜法等。磷脂復(fù)合物技術(shù)與各種制劑新技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用得到的磷脂復(fù)合物固體分散體、磷脂復(fù)合物自微乳、磷脂復(fù)合物膠束，可以同時(shí)改善藥物的親脂性和親水性，并有良好的生物相容性。由于天然磷脂自身容易受光、溫度、pH等因素影響，易發(fā)生氧化、水解等反應(yīng)，因此越來越多的學(xué)者更多關(guān)注藥物磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性研究。今后應(yīng)加強(qiáng)適合各中藥特點(diǎn)的制劑技術(shù)研究，對中藥復(fù)方及其藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究，對中藥磷脂復(fù)合物在體內(nèi)的吸收和解離機(jī)制進(jìn)行研究。

磷脂復(fù)合物；中藥；穩(wěn)定性

磷脂復(fù)合物技術(shù)可改善藥物的親脂性，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度，并以其良好的生物相容性在中藥中得到越來越多的應(yīng)用[1-4]。但中藥磷脂復(fù)合物存在不穩(wěn)定、改善藥物水溶性效果較差等不足。近年來，一些學(xué)者嘗試將磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用以期改善磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性和增加磷脂復(fù)合物的分散性，提高藥物在體外的溶出，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，從而進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，最終實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。筆者以“磷脂復(fù)合物”“磷脂復(fù)合物穩(wěn)定性”“制劑新技術(shù)”“鑒別”“中藥”“Phospholipid complex”“Phospholipid complex stability”“New technology”“Identify”“Traditional Chinese medicine”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)123篇，其中有效文獻(xiàn)35篇。現(xiàn)對磷脂復(fù)合物的形成機(jī)制、常用磷脂復(fù)合物的鑒別、磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用以及磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性研究等進(jìn)行綜述，以期為磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)在中藥中的聯(lián)合應(yīng)用提供參考。

1 磷脂復(fù)合物的形成機(jī)制

意大利植物學(xué)家Bombardelli E等最先發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物與磷脂有特殊的親和力，可結(jié)合形成復(fù)合物，并表現(xiàn)出與母體藥物顯著不同的藥理活性和生物學(xué)特性。之后又有研究表明，還有很多類型的天然成分和天然提取物都可以形成磷脂復(fù)合物，主要是因?yàn)榱字肿又信c磷原子雙鍵相連的氧原子有較強(qiáng)的得電子傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，可以在一定條件下與一定結(jié)構(gòu)的藥物分子，通過電荷遷移作用形成較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物[5-6]，于是將這類磷脂復(fù)合物被命名為Phytosomes或Phospholipid complex。

2 常用磷脂復(fù)合物的鑒別

藥物與磷脂在一定條件下形成復(fù)合物，與母體藥物有明顯不同的性質(zhì)，通常其理化性質(zhì)和生物活性等都會發(fā)生很大程度上的改變[7-8]。可以經(jīng)過多種分析方法來鑒別磷脂復(fù)合物，包括X-射線衍射法、薄層層析法、核磁共振法、紫外吸收光譜法、熱分析法、紅外吸收光譜法等[9-11]。研究者常常用多種方法來共同鑒別復(fù)合物的存在。中藥磷脂復(fù)合物常用鑒別方法、原理及結(jié)果分析見表1[12-17]。

表1 中藥磷脂復(fù)合物常用鑒別方法、原理及結(jié)果分析

劉安昌等[12]同時(shí)運(yùn)用薄層色譜分析法、差示熱分析法、紅外光譜分析法和核磁共振分析法來表征姜黃素磷脂復(fù)合物的形成。（1）在薄層色譜分析方法中，姜黃素和姜黃素磷脂復(fù)合物在3種展開系統(tǒng)[醋酸乙酯-甲醇（20∶1，V/V）、醋酸乙酯-丙酮（2∶1，V/V）、醋酸乙酯-環(huán)己烷（1∶2，V/V）]中的Rf值均一致，分別為0.4、0.35、0.2，初步證明磷脂和姜黃素未形成新的復(fù)合物。（2）在差示熱分析法中，混合物吸熱峰位的溫度值高于復(fù)合物的吸熱峰位，單位吸熱量明顯小于復(fù)合物，說明姜黃素與磷脂分子之間存在著一定的作用力，而破壞磷脂復(fù)合物需要較大的能量。（3）在紅外光譜分析中，復(fù)合物的紅外光譜與物理混合物的光譜明顯不同，這說明姜黃素磷脂復(fù)合物是以一種復(fù)合物的形式存在的，而絕不是二者簡單的混合。（4）在核磁共振分析中，姜黃素磷脂復(fù)合物的1H-NMR圖譜所出現(xiàn)的峰為姜黃素與磷脂的加和，表明沒有形成新的化合物，而是作為復(fù)合物形式存在的；在1H-NMR圖譜中，磷脂分子中氫質(zhì)子呈現(xiàn)出強(qiáng)峰，而姜黃素分子中氫質(zhì)子呈現(xiàn)出弱峰，且各峰化學(xué)位移值和裂分亦清晰可見，進(jìn)一步說明姜黃素與磷脂形成了磷脂復(fù)合物。

高敏等[13]同時(shí)運(yùn)用紫外光譜、紅外光譜和X-射線衍射法對山楂葉總黃酮磷脂復(fù)合物進(jìn)行鑒別。結(jié)果顯示，山楂葉總黃酮與磷脂不是其二者簡單的混合，而是二者之間由于發(fā)生電荷的傳遞之后形成磷脂復(fù)合物。

3 磷脂復(fù)合物技術(shù)與制劑新技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 磷脂復(fù)合物固體分散體

固體分散體是指將一種或多種藥物以分子、無定形、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)分散于某一固體載體中所形成的分散體系[18-19]。將磷脂復(fù)合物進(jìn)一步制成固體分散體，可增加藥物-磷脂復(fù)合物的分散性，增加藥物-磷脂復(fù)合物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。

張立超等[20]在前期研究中將姜黃素制備成磷脂復(fù)合物，在體外試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)姜黃素磷脂復(fù)合物能在一定程度上改變姜黃素的理化性質(zhì)，但并未改善姜黃素的疏水性與制劑的分散度。因此，將固體分散技術(shù)與磷脂復(fù)合物結(jié)合，并同時(shí)比較了姜黃素、姜黃素磷脂復(fù)合物、姜黃素-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（1∶2，m/m）-固體分散體、姜黃素磷脂復(fù)合物-PVP（1∶2，m/m）固體分散體在0.1 mol/L鹽酸（含0.1%十二烷基硫酸鈉）中120 min的累積溶出度，分別為0.7%、13.6%、28.0%、98.4%，且姜黃素磷脂復(fù)合物-PVP（1∶2，m/m）固體分散體5 min的累積溶出度為72.6%?？梢?，將姜黃素磷脂復(fù)合物進(jìn)一步制備成固體分散體，不僅增加了藥物的分散性，而且使藥物體外溶出增加，有利于生物利用度的進(jìn)一步提高。

賈東升等[21]對所制備的淫羊藿苷元磷脂復(fù)合物與淫羊藿苷元相比，在水和正辛醇中的溶解度均有所提高，分別提高了5.9、1.6倍，但60 min的體外累積溶出度不到40%。因此，將淫羊藿苷元磷脂復(fù)合物與PVP采用溶劑回流法進(jìn)一步制備成淫羊藿苷元磷脂復(fù)合物-PVP固體分散體，當(dāng)磷脂復(fù)合物與PVP質(zhì)量比為1∶3時(shí)，60 min時(shí)的累積溶出度接近100%。

綠原酸（CA）屬于生物藥劑學(xué)分類中的第3類藥物，具有水溶性好但脂溶性差的特點(diǎn)，因此口服生物利用率低。趙安權(quán)等[22]通過前期研究發(fā)現(xiàn)磷脂復(fù)合物技術(shù)確實(shí)改善了綠原酸的脂溶性，但由于綠原酸磷脂復(fù)合物（CA-PC）的溶出效果不好，因此將CA-PC進(jìn)一步制備成固體分散體（CA-PC-SD），并比較了CA、CA-PC、CA-PC-SD體外溶出以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)規(guī)律。結(jié)果顯示，CA-PC-SD組的溶出速率和累積溶出度都大大優(yōu)于CA-PC組。大鼠灌胃后的藥動(dòng)學(xué)表明，CA-PC-SD的AUC0-t、AUC0-∞、cmax均遠(yuǎn)高于CA和CA-PC，CA-PC-SD的tmax以及MRT0-t也較原料藥CA延長?？梢?，將CA制備成磷脂復(fù)合物固體分散體能進(jìn)一步提高了綠原酸的生物利用度。

3.2 磷脂復(fù)合物自微乳

自微乳釋藥系統(tǒng)（SEDDS）一般是由藥物、乳化劑、助乳化劑和油相組成，基本特征是在胃腸蠕動(dòng)或環(huán)境溫度（通常指體溫）及溫和攪拌下能自發(fā)形成粒徑為10～100 nm的透明或半透明水包油（O/W）型分散體系[23]。通過微小乳滴高度分散的形式，增大了藥物與胃腸道的接觸面積，同時(shí)促進(jìn)了藥物經(jīng)淋巴吸收的增加，既克服了藥物經(jīng)肝臟的首關(guān)效應(yīng)，還掩蓋了藥物的不良?xì)馕兜萚24]。因此，將磷脂復(fù)合物技術(shù)進(jìn)一步與自微乳技術(shù)結(jié)合，制成磷脂復(fù)合物自微乳，其結(jié)合了磷脂復(fù)合物和自微乳兩者的優(yōu)勢，既能改善藥物的水溶性和脂溶性，又能增加藥物在體外的溶出，從而提高藥物的生物利用度。

谷珊珊等[25]以葛根素的溶解度為考察指標(biāo)，通過偽三元相圖法確定了制備葛根素磷脂復(fù)合物固體自微乳的最佳處方比為油酸乙酯-復(fù)合表面活性劑[失水山梨醇油酸酯-聚氧乙烯蓖麻油EL（1∶2）]-無水乙醇之比為20∶40∶40。測定所制備的葛根素磷脂復(fù)合物固體自微乳在3種不同溶出介質(zhì)中藥物的釋放度時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物在3種溶出介質(zhì)中5 min的體外累積釋放度均在90%以上，且均高于自制的葛根素磷脂復(fù)合物、葛根素自微乳及市售的愈風(fēng)寧心片。

張琴[26]通過處方優(yōu)化制備了龍膽苦苷磷脂復(fù)合物（GTPPC）及其自微乳（GTP-PC-SMEDDS）、水飛薊賓磷脂復(fù)合物（SIB-PC）、水飛薊賓磷脂復(fù)合物自微乳（SIB-PC-SMEDDS），十二指腸給藥后，測定8 h時(shí)藥物淋巴吸收的累積量，發(fā)現(xiàn)SIB-PC-SMEDDS和GTP-PC-SMEDDS均高于其各自的原料藥與復(fù)合物。另外，通過對淋巴插管模型大鼠藥動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果顯示，與水飛薊賓SIB比較，SIB-PC和SIB-PC-SMEDDS相對生物利用度分別為1 265.9%和1 802.5%。與龍膽苦苷（GTP）比較，GTP-PC和GTP-PC-SMEDDS的相對生物利用度分別為252.51%和517.50%。以上表明磷脂復(fù)合物自微乳能顯著促進(jìn)藥物的淋巴吸收。

3.3 磷脂復(fù)合物膠束

膠束是一種新型載體，其兩親性嵌段共聚物在水溶液中可通過疏水作用力自發(fā)形成核殼結(jié)構(gòu)。將磷脂復(fù)合物進(jìn)一步制成膠束，由于磷脂復(fù)合物膠束粒徑?。ù蠹s10～100 nm），又具有親水性和柔韌性的外殼，使膠束被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別和攝取的機(jī)會大大降低，使得藥物具有靶向作用和緩釋作用，并能以胞吞的方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋藥。目前，磷脂復(fù)合物膠束在抗腫瘤藥物中的研究與應(yīng)用得到越來越廣泛的關(guān)注[27-28]。磷脂復(fù)合物膠束結(jié)合了磷脂復(fù)合物和膠束兩者的優(yōu)勢，它的成功研制為中藥難溶性藥物的研發(fā)提供新的思路。

Duan RL等[29]以SIB作為模型藥物，通過將其與磷脂酰膽堿結(jié)合制備成磷脂復(fù)合物，再將該磷脂復(fù)合物包裹于磷脂-膽鹽混合膠束中形成注射劑（SIB-PC-BS-MMs）。SIB制備成混合膠束后在水中的溶解度由40 μg/ml提高到10 mg/ml，其載藥量高達(dá)14.43%。通過透射電子顯微鏡（TEM）和掃描電子顯微鏡（SEM）觀察，可以看出混合膠束為球形。光子相關(guān)光譜（PCS）顯示，其粒徑和Zeta電位分別為30 nm和－39 mV。在大鼠的體內(nèi)研究表明，SIB-PC-BS-MMs在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間（MRT）和曲線下面積（AUC）較對照藥物均有增大，這可能是由于磷脂復(fù)合物與混合膠束共同作用的結(jié)果。

冬凌草甲素具有較強(qiáng)的抗癌活性，可有效抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，但其水溶性和脂溶性都較差。25℃時(shí)，冬凌草甲素在水中的平衡溶解度為0.75 mg/L，在常用油脂中的平衡溶解度小于1 mg/L，嚴(yán)重影響其在臨床上的應(yīng)用。陸國慶[30]先將冬凌草甲素與大豆磷脂制備成磷脂復(fù)合物，但是其在水中不穩(wěn)定，容易析出晶體，因此進(jìn)一步將其制備成冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束。溶血性試驗(yàn)顯示，冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束在給定劑量范圍下，溶血率小于5%，表明其安全性較好。另外，采用MTT法考察其抗腫瘤效應(yīng)，選用HepG2細(xì)胞為試驗(yàn)對象，結(jié)果顯示冬凌草甲素膽鹽/磷脂混合納米膠束具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。

4 磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究是評價(jià)制劑或中間體品質(zhì)的重要環(huán)節(jié)。由于天然磷脂自身容易受光、溫度、pH等因素影響，易發(fā)生氧化、水解等反應(yīng)，因此越來越多的學(xué)者更多關(guān)注藥物磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定性研究。

童麗姣等[31]對所制備的山楂葉總黃酮磷脂復(fù)合物進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，考察其對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)及復(fù)合物的質(zhì)量的影響。高溫試驗(yàn)：60℃下放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結(jié)果表明溫度對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響較小。高濕試驗(yàn)：25℃、相對濕度為（75±5）%條件下放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結(jié)果表明濕度對復(fù)合物質(zhì)量的影響較大，出現(xiàn)不同程度的結(jié)塊，且兩種有效成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均有所降低。光照試驗(yàn)：將藥物放置于開口的器皿中并于（4 500± 500）lx的光照箱中放置10 d，測定總黃酮和牡荊素鼠李糖苷的含量，結(jié)果表明光照對總黃酮和牡荊素鼠李糖苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)及復(fù)合物質(zhì)量均無明顯影響。該研究還考察了不同介質(zhì)種類、溫度、pH對其水溶液穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明介質(zhì)種類對其影響較小，其水溶液在高溫與高pH值條件下不穩(wěn)定。所以，山楂葉總黃酮磷脂復(fù)合物應(yīng)該以固體形式保存，穩(wěn)定性較好；因其具有吸濕性，還應(yīng)在干燥條件下保存。

王超[32]對所制備的銀杏葉磷脂復(fù)合物緩釋片進(jìn)行穩(wěn)定性研究，在高溫（60℃）、高濕（相對濕度92.5%）以及光照（5 000 lx）條件下，樣品外觀以及釋放度等各檢測指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，其主要成分異鼠李素、槲皮素和山柰素含量也均無明顯變化。這說明制得的銀杏葉磷脂復(fù)合物緩釋片穩(wěn)定性良好，可置于室溫下保存。

陳世彬[33]對所制備的黃芩提取物磷脂復(fù)合物進(jìn)行了初步穩(wěn)定性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，溫度、光照和濕度對復(fù)合物的外觀色澤有較大影響。尤其是在高濕條件下，黃芩提取物磷脂復(fù)合物會出現(xiàn)結(jié)塊，但其他指標(biāo)幾乎無變化；在高溫60℃放置時(shí)，黃芩提取物磷脂復(fù)合物的磷脂含量出現(xiàn)了較大幅度的下降；光照對黃芩提取物磷脂復(fù)合物的磷脂含量影響較大，且隨著時(shí)間的增加，影響會變大。

5 結(jié)語

磷脂復(fù)合物技術(shù)作為一種新的具有巨大潛力的給藥系統(tǒng)，在國外已有很多產(chǎn)品上市，用于硬膠囊、軟膠囊、凝膠、顆粒、霜?jiǎng)?、乳劑等多種劑型。由意大利Iverni Della Bella公司開發(fā)的水飛薊賓磷脂復(fù)合物（IDB-1016）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，并有望作為新藥上市[34-35]。但目前對中藥單體的磷脂復(fù)合物的研究多停留在體外，而且對中藥復(fù)方及其藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道較少。今后應(yīng)加強(qiáng)適合各中藥特點(diǎn)的制劑技術(shù)研究，并對中藥磷脂復(fù)合物在體內(nèi)的吸收和解離機(jī)制進(jìn)行研究。

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R283.3

A

1001-0408（2016）34-4864-04

2016-03-08

2016-09-24）

（編輯：余慶華）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81073064）；福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.2015J01491）

＊碩士。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術(shù)。電話：0591-22859972。E-mail：37606750@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士生導(dǎo)師。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術(shù)。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.35