黃酮類化合物金屬配合物研究進展Δ

李海霞，郭 芳（海南醫(yī)學院藥學院分析化學及無機化學教研室，?？?571199）

黃酮類化合物金屬配合物研究進展Δ

李海霞＊，郭 芳（海南醫(yī)學院藥學院分析化學及無機化學教研室，?？?571199）

目的：為研究黃酮類化合物金屬配合物新藥結構和性質(zhì)提供理論依據(jù)。方法：以“木犀草素”“黃芩素”“蘆丁”“槲皮素”“二氫楊梅素”“查爾酮”“根皮素”“染料木素”“大豆異黃酮”“配合物”“生物活性”“Luteolin”“Rutin”“Flavonoid”“Synthesis”“Complex”等為關鍵詞，利用直接法、追溯法、綜合法等文獻檢索方法，組合查詢2012年1月－2016年3月在Sci、PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對黃酮類化合物不同結構類型金屬配合物的合成、表征方法及生物活性進行綜述。結果：共檢索到相關文獻150篇，其中有效文獻53篇。合成配合物藥物的金屬離子主要集中在銅、鋅、鎳、鈷及稀土元素，特別是生物體所需的微量金屬元素。黃酮類化合物包括黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮醇類、查爾酮類、二氫查爾酮類、異黃酮類、花色素類等，其金屬配合物的合成以直接加熱合成法，或先拼接合成黃酮類有機衍生物、再加熱合成黃酮類衍生物金屬配合物為主。采用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、紫外光譜、紅外光譜、熱重差熱分析、元素分析等方法來表征，以推測配合物的結構。黃酮類化合物金屬配合物具有抗菌、抗癌、抗氧化等生物活性，相比黃酮類配體活性增強。結論：黃酮類化合物金屬配合物是一類具有廣泛生物活性的分子，對其結構進行優(yōu)化，研究生物活性及作用機制，有望篩選出高效、低毒的候選藥物。修飾黃酮類化合物，引入活性基團如糖基、磺酸基、席夫堿等以合成新型多功能的金屬配合物，對于開發(fā)黃酮新藥具有重要意義。

黃酮類化合物；金屬配合物；生物活性；合成；表征

1913年，阿爾弗雷德·沃納獲得了諾貝爾化學獎，他的研究成果對配位化學的發(fā)展是非常重要的，建立了一個強大的無機與有機化學之間的橋梁[1]。配位化學近年來發(fā)展迅速，在各個研究領域發(fā)揮著越來越大的作用，與無機、有機、原子簇化學及分子生物學等都有很大重疊。通過制得中藥活性成分的金屬離子配合物以期獲得高效、低毒創(chuàng)新藥物是近十年藥物和化學研究的熱點和重點[2-3]。黃酮類化合物是許多常用中草藥的有效成分，選擇活性天然黃酮類化合物為先導物，進行結構修飾，有望成為新藥研發(fā)的資源[2，4]。黃酮類化合物類型多樣，包括黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮醇類、查爾酮類、二氫查爾酮類、異黃酮類、花色素類等。在黃酮類化合物研究中，研究比較多的有橙皮素、槲皮素、二氫楊梅素、蘆丁、桑色素等。黃酮類化合物生物活性主要表現(xiàn)為抗菌、抗氧化、抗癌、鎮(zhèn)靜、抗心血管疾病、降血脂等作用；但其生物活性也存在不足，如作用點較多、選擇性不強、穩(wěn)定性和藥理效應較弱等，這些缺點限制了有關新藥開發(fā)[3，5-6]。筆者以“木犀草素”“黃芩素”“蘆丁”“槲皮素”“二氫楊梅素”“查爾酮”“根皮素”“染料木素”“大豆異黃酮”“配合物”“生物活性”“Luteolin”“Rutin”“Flavonoid”“Synthesis”“Complex”等為關鍵詞，利用直接法、追溯法、綜合法等文獻檢索方法，組合查詢2012年1月－2016年3月在Sci、PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻150篇，其中有效文獻53篇。現(xiàn)對黃酮類化合物不同結構類型金屬配合物的合成、表征方法及生物活性進行綜述，以期為研究黃酮類化合物金屬配合物新藥結構和性質(zhì)提供理論依據(jù)。

1 黃酮類金屬配合物

1.1 金屬配合物

以無水乙醇為溶劑，控制pH、溫度、配體與金屬離子摩爾比，采用加熱回流法合成木犀草素-Cr（Ⅲ）配合物、木犀草素-Zn（Ⅱ）配合物、木犀草素-Al（Ⅲ）配合物，用紫外光譜、紅外光譜、熱重差熱分析、元素分析確定配合物結構[7-10]。木犀草素-Zn（Ⅱ）配合物對α-葡糖苷酶的抑制活性高于木犀草素，抑制類型均為競爭型抑制[7]。用高效液相色譜法和分光光度法考察木犀草素與其三價鉻（Cr3+）配合物對1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的清除作用，結果表明木犀草素與Cr3+結合后，增強了木犀草素抗DPPH的生物活性[8]。采用Fenton法、鄰苯三酚自氧化法、DPPH法測定了木犀草素-Al（Ⅲ）配合物的抗氧化能力，結果表明木犀草素配合物較木犀草素單體化合物清除自由基能力更強[10]。

鄭守軍等[10]采用摩爾比法在乙醇溶劑中測定黃芩素與三價鋁（Al3+）離子之間反應的化學計量比都為2∶1。首先加熱回流溶解黃芩素，再加入硝酸鋁粉末，加熱回流，溶液在室溫下自然揮發(fā)，無水乙醇洗滌，干燥，得亮綠色黃芩素-Al（Ⅲ）。同樣，鄭守軍等[10]、連林旺[11]通過加熱回流法分別合成了黃芩素-Cr（Ⅲ）配合物、黃芩素-釕（Ru）配合物。通過元素分析、紅外光譜、紫外可見光譜、掃描電鏡、X射線衍射粉末法、熱重分析法、等摩爾比法測定配位比、熔點、溶解性、電導率來表征配合物，結果表明結構為黃酮Cr的配位點在4位羰基和5位酚羥基[10]。黃芩素-Al（Ⅲ）、黃芩素-Ru的配合物較黃芩素單體化合物清除自由基能力更強[10-11]。在模擬人體生理條件下，利用熒光光譜法研究了黃芩素及黃芩素-Al與人血清蛋白（HSA）的相互作用，兩者均能淬滅HSA的內(nèi)源熒光；而且與HSA相互作用后，改變了HSA的構象，通過分子對接的方法和位點競爭實驗表明，黃芩素與HSA的位點為亞域subdomainⅡA，而黃芩素-Al與HSA的主要位點在亞域subdomainⅢA[12]。

葒草苷屬于黃酮碳苷類化合物，具有抗菌、抗病毒、抗氧化等藥理活性。蔣偉[13]采用加熱回流法，葒草苷與乙酸鋅形成黃色固體葒草苷鋅配合物。結果表明，葒草苷鋅配合物對食管癌細胞EC-109和乳腺癌細胞MCF-7具有抑制作用，且呈一定量效關系；葒草苷鋅配合物清除超氧陰離子自由基（O2－·）、羥自由基（·OH）、DPPH能力高于葒草苷配體同等劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

1.2 磺化金屬配合物

磺化反應是藥物合成中的常用方法，反應通常是磺酸基取代芳環(huán)上的一個或多個質(zhì)子，并不影響原分子結構中的其他基團，在增強其溶解性的同時還增加了生物活性。

張宇等[14]將木犀草素、濃硫酸與飽和氯化鈉溶液常溫攪拌得到木犀草素磺酸鈉鹽，配成木犀草素鹽水溶液，逐滴加入到醋酸鹽[二價銅（Cu2+）、二價鈷（Co2+）、二價錳（Mn2+）]溶液中，得到磺化木犀草素金屬配合物。結果表明，木犀草素磺酸銅配合物、木犀草素磺酸錳配合物對乳腺癌細胞MCF-7抑制作用強，而木犀草素對乳腺癌細胞MCF-7抑制作用弱。

1.3 席夫堿金屬配合物

席夫堿及其配合物在醫(yī)藥、催化、生物活性及功能材料等領域都有廣泛的應用。由于席夫堿C＝N鍵對抗菌、抑菌、抗氧化、抗癌、利尿等生物活性的重要性，故被稱為“幸運的配體”。柚皮素（10.0 mmol）和鄰羥基苯甲酰肼（9.0 nmol）溶解在40 ml無水乙醇中，乙酸調(diào)節(jié)pH，加熱回流24 h，析出黃色沉淀物，洗滌、干燥得到配體。配體與硝酸銅按摩爾比為1∶1加入丙酮溶液中，加入三乙胺調(diào)pH，得綠色產(chǎn)物。通過元素分析、摩爾電導率、紅外光譜、核磁共振光譜、紫外可見光譜、熱重分析推測配合物結構。柚皮素（2′-羥基苯甲酰）腙與Cu2+、二價鎳（Ni2+）、二價鋅（Zn2+）形成的金屬配合物對自由基的清除能力優(yōu)于維生素C和甘露醇標準品，其中Cu（Ⅱ）配合物對O2－·的清除作用極為突出[15]。

本課題組采用分步合成法合成了芹菜素-對甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物[C44H32O8N2Cu]，通過紅外光譜、紫外光譜、質(zhì)譜、核磁共振氫譜（H-NMR）、熱重差熱分析表征配合物。紫外光譜測得芹菜素形成席夫堿銅配合物后，主吸收峰從波長334 nm紅移到339.5 nm，說明配體參與配位，使C＝N鍵吸收峰強度發(fā)生了改變，使相應的吸收峰位置移動。紅外光譜IR波數(shù)的改變，說明配體有O、N兩個配位原子參與配位。質(zhì)譜推測分子質(zhì)量和目標產(chǎn)物一致。差熱-熱重及熱力學分析知，配合物分解時先失掉分子外結晶水，再進行苯環(huán)的分解，最后殘留物為氧化銅（CuO），質(zhì)量分數(shù)為10.78%，與理論值9.91%相當，推測結構式為圖1。通過體外試驗，采用水楊酸法，考察芹菜素及芹菜素席夫堿金屬配合物對·OH的清除率；采用鄰苯三酚-NBT法，考察芹菜素及芹菜素席夫堿金屬配合物對O2－·的清除率。結果芹菜素-對甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物對· OH的半數(shù)抑制濃度（IC50）為80.1 μg/ml，對O2－·的IC50為6.5 μg/ml，均強于芹菜素清除自由基的能力[16]。

圖1 芹菜素-對甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物結構式

2 黃酮醇類金屬配合物

2.1 金屬配合物

黃酮醇即3-羥基黃酮，具有許多重要的生物活性和藥理作用。通過加熱回流法合成蘆丁-Al（Ⅱ）[2]、槲皮素-硒（Se）配合物[17]、蘆丁-Cu（Ⅱ）及蘆丁稀土配合物[18]，采用紫外光譜、紅外光譜、元素分析和H-NMR表征，對比研究了蘆丁-Al與蘆丁的抗氧化、抗癌、細胞毒性的生物活性。結果表明，蘆丁-Al對正常細胞（成纖維細胞和內(nèi)皮細胞）或BALB/c小鼠毒性效應沒有顯著性的影響，但是具有體外抗氧化活性和體外殺傷白血病、多發(fā)性骨髓瘤和黑色素瘤等癌細胞的生物活性。通過埃利希氏腹水癌模型研究細胞周期及凋亡時發(fā)現(xiàn)，蘆丁-Al影響細胞周期、血管生成和細胞凋亡的線粒體膜電位和基因表達[3]。蘆丁-Cu對金黃色葡萄球菌的抑菌活性好，一方面，與抑制溶酶體釋放炎癥物質(zhì)有關；另一方面，形成配合物后，脂溶性增強，對細胞膜的穿透或破壞能力增強，導致生物體不能完成正常的運轉(zhuǎn)[18-20]。蘆丁稀土配合物也具有抗菌、抗氧化活性。

山柰酚分別在酸性（pH＝4）和堿性（pH＝8）的條件下，與三價鐵（Fe3+）形成摩爾比為1∶1的配合物，相對穩(wěn)定常數(shù)分別是3.35、4.10。通過滴定曲線、質(zhì)譜、構象分析、模擬電子光譜，確定形成了C3-OH-4-羰基配合物。通過M05-2X泛函計算，得到配合物配位鍵最大吸收對應于HOMO→LUMO躍遷，其最大吸收波長為382 nm[4]。山柰酚的結構，特別是·OH的數(shù)目，決定了它的還原能力，·OH的數(shù)目越少，山柰酚的氧化能力和金屬的還原能力越弱。

2.2 磺化金屬配合物

采用加熱回流法合成磺化槲皮素金屬配合物。研究其抗癌活性時發(fā)現(xiàn)，槲皮素磺酸銅配合物對乳腺癌細胞MCF-7抑制作用強，而槲皮素對乳腺癌細胞MCF-7抑制作用弱[14]。

3 二氫黃酮醇類金屬配合物

將0.02 mol/L二氫楊梅素分別與0.01 mol/L乙酸鹽（Ni2+、Mn2+、Co2+）溶解在無水乙醇中，以無水醋酸鈉作催化劑，pH為7.5，加熱攪拌回流，得到二氫楊梅素的金屬配合物，重結晶后分別得到土黃色粉末、棕黑色粉末、黑色粉末。通過紅外光譜、紫外光譜、熱重差熱分析來表征配合物[21-23]。采用體外試管二倍稀釋法，對合成的二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）和二氫楊梅素-Co（Ⅱ）配合物及二氫楊梅素進行抗菌活性研究，結果表明配合物相比二氫楊梅素具有更強的抗菌活性，特別是對白假絲酵母菌表現(xiàn)出較強的抑菌和殺菌作用。二氫楊梅素-Co（Ⅱ）對白假絲酵母菌的最低抑菌濃度（MIC）為12.5～25 μg/ml、最低殺菌濃度（MBC）為25～50 μg/ml[22]；二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）對白假絲酵母菌的MIC為6.25～12.5 μg/ml、MBC為6.25～25 μg/ml[24]。通過模擬小鼠白假絲酵母菌陰道炎模型，分組給予二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）藥物，結果在有效時間內(nèi)，小鼠陰道內(nèi)白假絲酵母菌菌落數(shù)均明顯下降，陰道局部病變?nèi)庋塾^察逐漸好轉(zhuǎn)，且高劑量組的治療效果最佳[25]。

有研究合成出二氫楊梅素金屬配合物以及二氫楊梅素-Zn、二氫楊梅素-Cu、二氫楊梅素-Fe等。二氫楊梅素-Zn配合物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌的抑制能力較二氫楊梅素有較大的提高，并且清除自由基的能力比二氫楊梅素更強[26]。

4 查爾酮類金屬配合物

查爾酮化學結構為1，3-二苯基丙烯酮，是一類重要的天然產(chǎn)物。查爾酮類化合物及其衍生物是重要的有機合成中間體，是植物體內(nèi)合成黃酮的前體。取查爾酮衍生物（0.30 mmol）和氨基硫脲鹽酸鹽（0.30 mmol），以醋酸鈉作催化劑（0.30 mmol），在無水乙醇（1.00 ml）中超聲輻射1.5～2 h，溫度控制在28～35℃范圍內(nèi)，采用薄層色譜跟蹤檢測，合成查爾酮縮氨基硫脲Schiff堿。與常規(guī)回流法比較，此微波輻射法反應時間短。產(chǎn)物經(jīng)H-NMR、核磁共振碳譜（C-NMR）、紅外光譜和質(zhì)譜表征確定。將席夫堿配體與六氯鉑酸鉀按摩爾比為2∶1混于少量無水乙醇中，置于40℃的水浴中攪拌，析出沉淀，洗滌干燥，所得產(chǎn)物經(jīng)元素分析、紅外光譜和紫外光譜鑒定。使用MTT法，研究了查爾酮衍生物席夫堿四價鉑（Pt4+）金屬配合物對肺癌細胞A549與宮頸癌細胞HeLa增殖的抑制作用。結果對肺癌細胞A549而言，配合物的IC50均小于100 μmol/L，而配體的IC50均大于100 μmol/L；對宮頸癌細胞HeLa而言，所有配體和個別配合物的抑制作用不明顯，其他配合物對細胞的增殖表現(xiàn)出一定的抑制作用（IC50＜100 μmol/L）。與配體比較，配合物對肺癌細胞A549與宮頸癌細胞HeLa增殖的抑制作用明顯增強[27-28]。

5 二氫查爾酮類金屬配合物

根皮素是一種具有廣泛生物活性的二氫查爾酮類化合物，是存在于蘋果、梨等水果及多種蔬菜中的天然活性物質(zhì)。根皮素與稀土金屬的硝酸鹽按摩爾比為1∶1溶解在無水乙醇中，加入三乙胺調(diào)pH 7～8，加熱回流，合成了根皮素三價鑭（La3+）、三價釹（Nd3+）、三價鐠（Pr3+）、三價釤（Sm3+）稀土配合物。取根皮素20 mmol及異煙肼21 mmol，用少量無水乙醇溶解，加入甲苯50 ml、對甲苯磺酸0.5 g，回流分水48 h，反應液經(jīng)硅膠柱層析分離，蒸除溶劑后真空干燥至恒質(zhì)量，得到根皮素異煙?；?。采用紫外光譜、紅外光譜、元素分析、H-NMR、C-NMR表征。以酰腙為配體，加熱回流與La3+、Nd3+、Pr3+、Sm3+合成了4種酰腙配合物。采用元素分析、H-NMR、C-NMR、紅外光譜和熱重分析等表征配合物。根皮素異煙?；觇|系稀土配合物能與牛血清白蛋白（BSA）相互作用，作用方式以氫鍵和范德華力為主，且對BSA的熒光淬滅均是由于形成復合物的靜態(tài)淬滅[29]。

從上述報道可見，通過金屬離子和配體之間的協(xié)同效應可以獲得藥理活性更強的新藥物。對于黃酮類化合物的研究，既可以黃酮類化合物為配體，也可對黃酮類化合物結構進行改造，引進活性基團，還可以黃酮類化合物的衍生物為配體，進行配合物的合成。黃酮類化合物金屬配合物的研究結果歸納見表1[2-3，5，7-53]。

表1 黃酮類化合物金屬配合物分類及生物活性

6 結論

具有生物活性的黃酮類有機配體與金屬離子形成配合物后，能夠通過配體與金屬離子之間的協(xié)同作用從而增強藥效。金屬配合物作為一組新的藥物具有潛在的治療應用。合成配合物藥物的金屬離子主要集中在銅、鋅、鎳、鈷及稀土元素，特別是生物體所需的微量金屬元素。合成配合物方法主要是加熱回流法，衍生物配合物主要有磺酸類及席夫堿類兩種類型。生物活性以抗菌、抗氧化較多見，也有文章研究藥物小分子與蛋白質(zhì)的相互作用，底物通常選擇BSA和HSA，建立了活性分子-血清白蛋白結合的體外模型。這助于了解分子間的結合部位、結合數(shù)、結合程度及其結合力等問題，有利于對藥物進行化學修飾。黃酮類衍生物金屬配合物新穎結構的合成與生物活性的研究是近年來研究的熱點，但關于配合物生物活性的作用機制研究較少。修飾黃酮類化合物，引入活性基團如糖基、磺酸基、席夫堿等以合成新型多功能的金屬配合物，深入研究黃酮類化合物金屬配合物的生物活性及作用機制，對于開發(fā)黃酮新藥具有重要意義。

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R914.3

A

1001-0408（2016）34-4872-05

2016-04-03

2016-05-18）

（編輯：余慶華）

海南省自然科學基金資助項目（No.214032）；海南省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（No.20140117）；海南醫(yī)學院大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（No.HYCX2014034）

＊副教授。研究方向：天然藥物配合物。電話：0898-66972095。E-mail：lihx0801@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.37