• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鹽酸氨溴索凝膠膏劑的制備及體外透皮研究

    2016-12-22 09:54:12劉秀英第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科重慶400038
    中國藥房 2016年34期
    關(guān)鍵詞:膏劑剝離強(qiáng)度透皮

    劉秀英(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400038)

    鹽酸氨溴索凝膠膏劑的制備及體外透皮研究

    劉秀英*(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400038)

    目的:制備鹽酸氨溴索凝膠膏劑,并研究其體外透皮特性。方法:以聚乙烯醇、甘氨酸鋁、聚丙烯酸鈉等基質(zhì)制備鹽酸氨溴索凝膠膏劑。在單因素考察基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken響應(yīng)面法,以外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度的綜合評分為指標(biāo)優(yōu)化處方中聚乙烯醇、甘氨酸鋁、聚丙烯酸鈉的用量,并進(jìn)行驗證試驗。通過改良Franz擴(kuò)散池法考察所制凝膠膏劑的體外透皮特性。結(jié)果:最優(yōu)處方為聚丙烯酸鈉2.35 g、甘氨酸鋁0.1 g、聚乙烯醇1.0 g;所制3批凝膠膏劑的綜合評分分別為9.4、9.5、9.7,與預(yù)測值比較的相對誤差分別為2.08%、1.04%、1.04%;24 h內(nèi)鹽酸氨溴索的體外透皮速率為9.472 μg/(cm2·h),符合零級動力學(xué)模型(r=0.994)。結(jié)論:凝膠膏劑處方合理,具有較好的透皮特性,透皮行為符合零級動力學(xué)過程。

    鹽酸氨溴索;凝膠膏劑;Box-Behnken響應(yīng)面法;體外透皮

    鹽酸氨溴索是新一代黏痰溶解劑,可顯著改善排痰和呼吸狀況,臨床上主要用于治療急、慢性呼吸道疾病,特別是慢性支氣管炎的祛痰治療。鹽酸氨溴索制劑種類很多,2015年版《中國藥典》(二部)收載的鹽酸氨溴索劑型有口服溶液、片劑、膠囊、緩釋膠囊4種,市售的還有鹽酸氨溴索注射劑、氣霧劑及復(fù)方制劑等。臨床報道鹽酸氨溴索制劑致不良反應(yīng)與劑量有關(guān),兒童用藥超劑量是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素[1-2]。為填補(bǔ)兒童用藥的空白,提高臨床用藥安全,本研究將其制成凝膠膏劑。以初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、外觀性狀為指標(biāo)進(jìn)行單因素考察,采用Box-Behnken響應(yīng)面法對凝膠膏劑處方進(jìn)行優(yōu)化,并對鹽酸氨溴索的透皮特性進(jìn)行研究,以期為鹽酸氨溴索外用制劑的研究提供依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    20A系列高效液相色譜儀、AUW220D電子天平(日本島津公司);FY-6032初黏力測試儀(深圳市方源儀器有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    鹽酸氨溴索對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100599-201203,純度:99.9%);鹽酸氨溴索原料藥(常州四藥制藥有限公司,批號:20131201,純度:99.8%);聚丙烯酸鈉(PAAS,廣東中盛生物科技有限公司,批號:20150120,粒度:200目,分析純);甘氨酸鋁(上海森磊化工有限公司,批號:20150801,粒度:200目,分析純);聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(成都市科龍化工試劑廠,批號:20111122、20110909,分析純);甘油、磷酸氫二銨(重慶市川東化工集團(tuán)有限公司,批號:20140901、20130301,分析純);酒石酸(重慶化學(xué)試劑廠,批號:20100501,分析純);甲醇、乙腈(迪馬科技有限公司,色譜純)。

    1.3 動物

    SPF級健康Balb/c小鼠,3~4周齡,♀♂各半,體質(zhì)量(18±2)g,由重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(渝)2012-0001。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 凝膠膏劑的制備

    稱取處方量的PAAS,加入甘油分散均勻,加水,溶脹均勻作為A相;PVA、PVPK30加適量水溶脹,與鹽酸氨溴索混合均勻,甘氨酸鋁、氮酮用甘油分散,攪拌均勻作為B相;酒石酸水溶液作為C相;將A相與B相混合均勻后,再加入C相混合均勻,60℃水浴攪拌20 min,涂布,烘干,剪切,即得。

    2.2 凝膠膏劑評價方法的建立

    2.2.1 外觀性狀 對膏體均勻性、涂展性、膜殘留性、滲出度、皮膚追隨性等感官性狀進(jìn)行評分,指定最大值為10分,計算外觀性狀評分(評分總和/評分最大值總和×10),評分標(biāo)準(zhǔn)[3-4]見表1。

    表1 外觀性狀評分標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Scoring criteria of appearance and property

    2.2.2 黏力評價方法 按照2015年版《中國藥典》(四部)通則0952第一法、第二法、第三法分別測定凝膠膏劑初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度[5]。分別以實際測得的最大值為10分,其余得分與之相比較(最小值/測得值×10)計算得分。綜合評分(Y)=外觀性狀×0.4+初黏力×0.2+持黏力×0.2+剝離強(qiáng)度×0.2。

    2.3 單因素考察

    在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上對基質(zhì)PAAS、甘氨酸鋁、酒石酸、PVA、PVPK30進(jìn)行單因素考察。

    2.3.1 PAAS用量 考察PAAS用量分別為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PAAS對膏體的性能有較大的影響,骨架材料用量增加,交聯(lián)強(qiáng)度增加,持黏力、初黏力、剝離強(qiáng)度均增加;當(dāng)其用量大于2.5 g時,骨架材料過載。故PAAS用量宜在1.0~2.5 g之間。

    2.3.2 甘氨酸鋁用量 考察甘氨酸鋁用量分別為0.03、0.06、0.09、0.12、0.15 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,甘氨酸鋁用量增加,凝膠膏劑交聯(lián)作用增強(qiáng),表現(xiàn)為持黏力、剝離強(qiáng)度增加,與骨架材料聚丙烯酸鈉形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)后,自身黏性降低,初黏力降低;甘氨酸鋁用量大于0.15 g時,由于過度交聯(lián),初黏力迅速降低,持黏力、剝離強(qiáng)度迅速增大。故甘氨酸鋁用量宜在0.03~0.12 g之間。

    2.3.3 酒石酸用量 考察酒石酸用量分別為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,隨著酒石酸的用量增加,持黏力、初黏力、剝離強(qiáng)度均降低,酒石酸的使用可以降低膏體的交聯(lián)強(qiáng)度。故確定酒石酸用量為0.1 g。

    2.3.4 PVA用量 考察PVA用量分別為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PVA作為黏合劑可增加膏體內(nèi)部的凝聚力,膏體的彈性提高,持黏力、剝離強(qiáng)度增加,初黏力降低。故PVA用量宜在1.0~2.0 g之間。

    2.3.5 PVPK30用量 考察PVPK30用量分別為0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PVPK30作為增黏劑可增加凝膠膏劑表面黏性,對持黏力、剝離強(qiáng)度影響不大。故確定PVPK30用量為1.0 g。

    2.4 Box-Behnken設(shè)計優(yōu)化處方

    2.4.1 設(shè)計與結(jié)果 在單因素所篩選出的基質(zhì)處方基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken設(shè)計[6-8],以凝膠膏劑的外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度綜合評分(Y)為指標(biāo),以PVA用量(X1)、甘氨酸鋁用量(X2)、PAAS用量(X3)為因素進(jìn)行Box-Behnken設(shè)計。因素與水平見表2,試驗設(shè)計與結(jié)果見表3。

    2.4.2 線性擬合 采用Design Expert 8.0.6軟件,對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行Linear、2FI、Quadratic、Cubic模型擬合處理,結(jié)果Quadratic模型置信區(qū)間相關(guān)系數(shù)(R2)=0.988 5,P<0.000 1,擬合回歸模型具有極顯著差異。擬合二次項方程:Y=9.5+0.075X1-0.95X2-1.3X3-0.65X1X2-0.55X1X3-1.15X2X3-2.00X12-2.75X22-1.40X32。

    表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

    表3 Box-Behnken試驗設(shè)計與結(jié)果Tab 3 Design and results of Box-Behnken test

    2.4.3 數(shù)據(jù)分析 對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析發(fā)現(xiàn),Quadratic模型的P<0.001,R2=0.988 5,說明回歸模型具有極顯著差異。失擬項的P=0.052 2>0.05,說明擬合方程對試驗結(jié)果預(yù)測性好。變異系數(shù)RSD=5.34%。方差分析結(jié)果見表4。

    表4 方差分析結(jié)果Tab 4 Analysis of variance

    由表4中離均差平方和可知,各因素影響順序依次為X3>X2>X1,即PAAS>甘氨酸鋁>PVA。由表4可知,X3、X2、X1X2、X1X3、X2X3、X12、X22、X32均具有顯著性差異,表明各個因素之間存在較為顯著的交互作用,在各因素中PAAS影響最大,其次為甘氨酸鋁。

    2.4.4 響應(yīng)面法 PVA、甘氨酸鋁、PAAS用量對綜合評分的響應(yīng)面圖和等高線圖見圖1。

    由圖1可知,響應(yīng)面均較為彎曲,等高線均呈橢圓形,說明各個因素之間具有顯著性交互作用,這和方差分析的結(jié)果相一致。由等高線圖可知,各因素取值均在較佳范圍內(nèi),由Design Expert軟件優(yōu)選出凝膠膏劑最優(yōu)基質(zhì)用量為PAAS 2.35 g、甘氨酸鋁0.1 g、PVA 1.0 g。

    圖1 PVA(X1)、甘氨酸鋁(X2)、PAAS(X3)用量對綜合評分(Y)的響應(yīng)面圖和等高線圖Fig 1 Response surface graph and contour plot of PVA(X1),aluminum glycinate(X2)and PAAS(X3)to comprehensive score(Y)

    2.4.5 驗證試驗 按最優(yōu)基質(zhì)用量制備凝膠膏劑,并對其外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度進(jìn)行綜合評分,重復(fù)試驗3次。結(jié)果顯示,綜合評分分別為9.4、9.5、9.7,預(yù)測值為9.6,其相對誤差分別為2.08%、1.04%、1.04%。

    2.5 鹽酸氨溴索凝膠膏劑含量的測定

    2.5.1 供試品溶液的制備 取鹽酸氨溴索凝膠膏劑除去覆蓋,剪成細(xì)塊,取1.0 g,精密稱定,置于50 ml圓底燒瓶中,加入甲醇20 ml,密封,超聲30 min。提取液轉(zhuǎn)移至25 ml量瓶,用甲醇定容至刻度,搖勻,過0.22μm濾膜,取續(xù)濾液,即得。

    2.5.2 對照品溶液的制備 精密稱取鹽酸氨溴索對照品適量,加流動相制備成100 μg/ml的溶液,備用。

    2.5.3 色譜條件[9-10]色譜柱為Kromacil C18(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為0.01 mol/L磷酸氫二銨水溶液-乙腈(50∶50);流速為1.0 ml/min;柱溫為30℃;檢測波長為248 nm。在該色譜條件下,各組分分離度良好,鹽酸氨溴索的出峰時間約為14 min,其他組分不干擾其測定。

    2.5.4 方法學(xué)考察 按方法學(xué)考察相關(guān)方法進(jìn)行試驗。鹽酸氨溴索峰面積(A)與質(zhì)量濃度(c)的回歸方程為A=3.16× 104c-237.6(r=0.999 9),線性范圍為0.5~50 μg/ml;精密度試驗RSD=0.70%(n=6),重復(fù)性試驗RSD=0.62%(n=6),48 h內(nèi)穩(wěn)定性試驗RSD=1.54%(n=6);平均加樣回收率為99.89%(RSD=1.10%,n=6)。

    2.6 離體透皮試驗

    2.6.1 鼠皮的制備[11-13]小鼠脫去腹部毛發(fā),生理鹽水洗凈,斷頸處死,剪下腹部皮膚,剔除皮連組織,用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈,置生理鹽水中于4℃保存,備用。

    2.6.2 試驗方法 將鹽酸氨溴索凝膠膏劑緊貼于鼠皮上,并固定于改良Franz擴(kuò)散池的接收池與供給池之間,角質(zhì)層朝上,真皮層朝下,接收池小心注入50%生理鹽水乙醇溶液,排盡氣泡。38℃水浴,攪拌速率100 r/min。分別于2、4、8、12、24 h移取接收液5 ml,同時補(bǔ)加等量的新鮮接收介質(zhì)。接收液用0.22 μm微孔濾膜過濾后測定其中鹽酸氨溴索的含量,計算累積滲透量(Q)[Q=(CiV+ΣCi-1V)/A,式中Ci為第i個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg/ml),Ci-1為第i-1個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg/ml),A為滲透面積(2.92 cm2),V為接收池的體積(18.5 ml),V為取樣量(10 ml)]。以Q對t進(jìn)行回歸分析,得方程為Q=9.472t-2.428(r=0.994),滯后時間為0.256 h,Q24h為226.865 μg/cm2,透皮速率為9.472 μg/(cm2·h)。

    3 討論

    本試驗在單因素考察基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken法對處方進(jìn)行了優(yōu)化,通過對響應(yīng)面圖、等高線圖、方差的分析,對影響響應(yīng)值的各因素水平及其交互作用進(jìn)行優(yōu)化和評價,并對最佳處方進(jìn)行了驗證。與目前普遍采用的正交設(shè)計和均勻設(shè)計優(yōu)化工藝相比,本法模型準(zhǔn)確、可靠,適合于非線性擬合。藥物透皮特性是評價凝膠膏劑主要指標(biāo)。有效成分從高分子骨架材料中釋放出來,通過皮膚外表皮,滲透進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用,所以,對凝膠膏劑體外透皮特性進(jìn)行研究意義重大。本研究利用改良Franz擴(kuò)散池法,對凝膠膏劑進(jìn)行了24 h透皮吸收試驗。結(jié)果證明,其24 h內(nèi)透皮曲線線性擬合良好,符合零級動力學(xué)模型,屬于皮控型給藥系統(tǒng),且具有較好釋藥性能。

    [1] 何杰,高永良.鹽酸氨溴索的制劑學(xué)研究新進(jìn)展[J].中國藥業(yè),2010,19(2):15.

    [2] 趙建波,黃娜,金鋒.35例鹽酸氨溴索制劑致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物評價,2012,29(4):296.

    [3] 林媛媛,劉靜,王冬梅,等.Box-Behnken試驗設(shè)計法優(yōu)化寶瀉靈凝膠膏劑處方及其體外透皮特性研究[J].中草藥,2014,45(9):1 238.

    [4] 鹿靜,魏希穎,張瓊,等.燈盞花素巴布劑的處方優(yōu)選[J].中成藥,2013,35(3):504.

    [5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:四部[S].2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:130.

    [6] 劉艷杰,項榮武.星點設(shè)計效應(yīng)面法在藥學(xué)試驗設(shè)計中的應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2007,24(6):455.

    [7] 張洪兵,朱雪瑜,張鐵軍,等.星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)選復(fù)方止痛巴布劑基質(zhì)處方[J].中草藥,2013,44(8):985.

    [8] 張艷,李永哲.響應(yīng)面法及其在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用[J].吉林化工學(xué)院學(xué)報,2012,29(7):20.

    [9] 付建,蘇貴勇,趙海橋.HPLC法測定鹽酸氨溴索注射液的含量和有關(guān)物質(zhì)[J].齊魯藥事,2012,31(2):84.

    [10] 王博,李洪起,徐芳,等.HPLC法測定鹽酸氨溴索注射液中有關(guān)物質(zhì)[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2012,27(3):226.

    [11] 何嘉侖,唐洪梅,涂星.吳茱萸提取物的透皮吸收促進(jìn)劑的篩選[J].中成藥,2013,35(6):1 184.

    [12] 祁艷,陳軍,李磊,等.不同促滲劑對馬錢子堿貼劑體外透皮吸收的影響[J].中國藥房,2011,22(3):195.

    [13] 吳蔚苗,羅錦瑩.吳茱萸超微粉巴布劑促滲劑的優(yōu)選[J].中國藥房,2016,27(1):50.

    (編輯:鄒麗娟)

    Preparation of Ambroxol Hydrochloride Hydrogel Patch and Its Transdermal Permeability Study in vitro

    LIU Xiuying(Dept.of Pharmacy,the First Affiliated Hospital to Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)

    OBJECTIVE:To prepare Ambroxol hydrochloride hydrogel patch and study its transdermal permeability in vitro. METHODS:Polyvinyl alcohol(PVA),aluminum glycinate and polyacrylic acid sodium(PAAS)were used as excipients to prepare Ambroxol hydrochloride hydrogel patch.Based on single factor experiments,using appearance and property,initial bonding strength,endurance bonding strength and peel strength as indexes,Box-Behnken response methodology was used to optimize the amount of PVA,aluminum glycinate and PAAS.Validation test was also conducted.The transdermal permeability in vitro of prepared hydrogel patch was investigated by Franz diffusion cells.RESULTS:The optimal prescription was as follows as PAAS 2.35 g,aluminum glycinate 0.1 g,PVA 1.0 g.Comprehensive score of 3 batches of hydrogel patch were 9.4,9.5,9.7,respectively;relative errors were 2.08%,1.04%,1.04%compared with the predicted values.Within 24 hours,the transdermal rate of ambroxol hydrochloride was 9.472 μg/(cm2·h),which was up to zero-order kinetic model(r=0.994).CONCLUSIONS:Hydrogel patch formula is reasonable and shows good transdermal properties.Its transdermal absorption meets zero-order kinetic process.

    Ambroxol hydrochloride;Hydrogel patch;Box-Behnken response methodology;Transdermal permeability in vitro

    R943;R927

    A

    1001-0408(2016)34-4859-03

    2016-02-23

    2016-05-26)

    *藥師。研究方向:臨床藥學(xué)、藥事管理。電話:023-68765067。E-mail:jiuqing126@126.com

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.33

    猜你喜歡
    膏劑剝離強(qiáng)度透皮
    不同涂層的彩鋼板對防水密封膠粘帶剝離強(qiáng)度影響的研究
    不同涂層的彩鋼板對防水密封膠粘帶剝離強(qiáng)度影響的研究
    丙烯酸酯乳液壓敏膠剝離強(qiáng)度穩(wěn)定性的研究
    PTFE板材烘板后剝離強(qiáng)度衰減原因分析及改善方法
    中藥透皮技術(shù)治療頸肩腰腿痛
    豨桐凝膠膏劑基質(zhì)處方的優(yōu)化及其體外釋放度
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:02
    桂枝茯苓透皮貼劑的制備
    中成藥(2018年3期)2018-05-07 13:34:17
    中藥透皮技術(shù)治咳嗽
    中藥透皮技術(shù)治痄腮
    中藥油膏劑治療糖尿病足潰瘍臨床研究
    69av精品久久久久久| 国产乱人视频| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品福利在线免费观看| 国产黄频视频在线观看| 观看美女的网站| 人妻少妇偷人精品九色| 高清毛片免费看| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品无大码| 激情五月婷婷亚洲| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久这里有精品视频免费| 天堂中文最新版在线下载 | 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩成人伦理影院| 国产真实伦视频高清在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 嫩草影院入口| videos熟女内射| 夫妻性生交免费视频一级片| 99久久精品热视频| 国产免费视频播放在线视频| 直男gayav资源| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产成人免费无遮挡视频| 91精品国产九色| 看黄色毛片网站| av网站免费在线观看视频| 五月玫瑰六月丁香| 一本一本综合久久| a级一级毛片免费在线观看| 我的老师免费观看完整版| 亚洲精品色激情综合| 69av精品久久久久久| 婷婷色综合大香蕉| 91在线精品国自产拍蜜月| 乱系列少妇在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 中文字幕亚洲精品专区| 少妇被粗大猛烈的视频| av播播在线观看一区| 亚洲成人av在线免费| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人一区二区在线| 久久久精品94久久精品| 男女国产视频网站| 日韩大片免费观看网站| 国产成人精品婷婷| 精品久久久精品久久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 嫩草影院入口| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲精品日本国产第一区| 国产人妻一区二区三区在| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 午夜精品国产一区二区电影 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲综合色惰| 精品一区在线观看国产| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲av日韩在线播放| 久久久久久久久久成人| 午夜福利高清视频| 日本色播在线视频| 各种免费的搞黄视频| 亚洲色图综合在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 免费黄网站久久成人精品| 人人妻人人看人人澡| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 91久久精品国产一区二区三区| av国产久精品久网站免费入址| 欧美激情在线99| 好男人在线观看高清免费视频| 伊人久久国产一区二区| 久久久久久久久久久免费av| 欧美日韩精品成人综合77777| 嫩草影院精品99| 美女内射精品一级片tv| 中文字幕亚洲精品专区| 91狼人影院| 黄色欧美视频在线观看| 国产老妇女一区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 观看免费一级毛片| 国产色婷婷99| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产一区二区三区av在线| 波野结衣二区三区在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲av.av天堂| 色哟哟·www| 亚洲精品日本国产第一区| 免费少妇av软件| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产成人91sexporn| 99久久九九国产精品国产免费| 六月丁香七月| 亚洲av一区综合| 欧美潮喷喷水| 欧美 日韩 精品 国产| 久久人人爽人人片av| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲国产精品999| 在线看a的网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 中国国产av一级| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品久久久久久久久免| 久久久精品免费免费高清| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 深夜a级毛片| 亚洲国产欧美人成| 春色校园在线视频观看| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 身体一侧抽搐| av在线观看视频网站免费| www.色视频.com| 性插视频无遮挡在线免费观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 免费看av在线观看网站| av黄色大香蕉| 看免费成人av毛片| 国产精品国产三级专区第一集| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| av国产精品久久久久影院| 少妇 在线观看| 免费少妇av软件| 人体艺术视频欧美日本| 特大巨黑吊av在线直播| 在线播放无遮挡| 91久久精品电影网| 777米奇影视久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 丝袜脚勾引网站| 日本一本二区三区精品| 99久久九九国产精品国产免费| 国产永久视频网站| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 在线 av 中文字幕| 丝袜脚勾引网站| 久久久久久国产a免费观看| 成年人午夜在线观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品日韩av片在线观看| 嫩草影院精品99| 下体分泌物呈黄色| videos熟女内射| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩欧美精品v在线| 有码 亚洲区| 国产精品一区www在线观看| 国产在线男女| 街头女战士在线观看网站| 国产视频首页在线观看| 国产男女内射视频| 午夜亚洲福利在线播放| 日本av手机在线免费观看| 成人二区视频| 99久久精品一区二区三区| av网站免费在线观看视频| 久久精品人妻少妇| 国产精品久久久久久久电影| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产精品精品国产色婷婷| 免费看日本二区| 高清视频免费观看一区二区| 男女边摸边吃奶| 激情 狠狠 欧美| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲色图av天堂| 国产精品偷伦视频观看了| 视频中文字幕在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲色图av天堂| 成人国产av品久久久| 欧美极品一区二区三区四区| 久久鲁丝午夜福利片| av国产免费在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲av福利一区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久午夜福利片| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产伦理片在线播放av一区| 1000部很黄的大片| 国产男人的电影天堂91| 久久久色成人| 国产成人精品一,二区| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 一级片'在线观看视频| 久久国内精品自在自线图片| 99热这里只有精品一区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费av观看视频| 亚洲真实伦在线观看| 国产高清国产精品国产三级 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产永久视频网站| 69人妻影院| 春色校园在线视频观看| av在线老鸭窝| 亚洲人成网站在线播| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲真实伦在线观看| 国产av国产精品国产| 极品教师在线视频| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 丰满少妇做爰视频| 亚洲人成网站高清观看| 午夜福利高清视频| 综合色丁香网| 国产一级毛片在线| 大香蕉久久网| 深夜a级毛片| 午夜老司机福利剧场| 国产精品蜜桃在线观看| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲伊人久久精品综合| 婷婷色综合www| 成人一区二区视频在线观看| av.在线天堂| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美成人a在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲电影在线观看av| 国产一区二区在线观看日韩| 午夜免费鲁丝| 成年人午夜在线观看视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 搡女人真爽免费视频火全软件| 毛片女人毛片| 国产欧美日韩精品一区二区| 黄色一级大片看看| 日韩欧美精品v在线| 精品久久久精品久久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产探花极品一区二区| 国产高潮美女av| 一级毛片 在线播放| 日本一二三区视频观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久99热这里只有精品18| 熟女人妻精品中文字幕| 少妇高潮的动态图| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 日日啪夜夜爽| 国产免费一级a男人的天堂| 一边亲一边摸免费视频| 熟女人妻精品中文字幕| 黄色一级大片看看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲国产成人一精品久久久| 国产高清不卡午夜福利| 一区二区av电影网| 插阴视频在线观看视频| 久久久久久久久久久丰满| 永久网站在线| 深爱激情五月婷婷| 97在线人人人人妻| 亚洲成色77777| 日韩伦理黄色片| av女优亚洲男人天堂| 亚洲国产精品999| 亚洲国产精品专区欧美| 成年人午夜在线观看视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产爱豆传媒在线观看| 久久影院123| 免费看日本二区| 99视频精品全部免费 在线| 国产成人91sexporn| 51国产日韩欧美| 久久久久久久久久久免费av| 国产男女内射视频| 亚洲精品第二区| 欧美+日韩+精品| 婷婷色综合大香蕉| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久亚洲精品成人影院| 2018国产大陆天天弄谢| 韩国av在线不卡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 一级毛片我不卡| 欧美潮喷喷水| eeuss影院久久| 丝袜脚勾引网站| 精品酒店卫生间| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲精品第二区| 精品酒店卫生间| 国产成年人精品一区二区| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久国产网址| 亚洲av.av天堂| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧洲国产日韩| 毛片女人毛片| 天天一区二区日本电影三级| 国产男女内射视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品少妇黑人巨大在线播放| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲色图综合在线观看| 精品视频人人做人人爽| 亚洲怡红院男人天堂| 少妇熟女欧美另类| 91狼人影院| 亚洲伊人久久精品综合| 最近的中文字幕免费完整| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 视频区图区小说| 日本欧美国产在线视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美三级亚洲精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| av在线播放精品| 国产精品久久久久久久久免| 在线天堂最新版资源| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 精品久久久噜噜| 亚洲精品,欧美精品| av在线播放精品| 精品久久久噜噜| 久久99蜜桃精品久久| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 成人欧美大片| 欧美日韩视频精品一区| 美女内射精品一级片tv| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久久久网色| 伦精品一区二区三区| 大码成人一级视频| 精品人妻熟女av久视频| 波野结衣二区三区在线| 97在线视频观看| 如何舔出高潮| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产av不卡久久| 日本三级黄在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久6这里有精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品无大码| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 免费av观看视频| 亚洲自偷自拍三级| 美女高潮的动态| 免费观看在线日韩| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆| av在线蜜桃| 色播亚洲综合网| 人妻 亚洲 视频| 成人黄色视频免费在线看| 男人和女人高潮做爰伦理| 高清视频免费观看一区二区| 成人国产av品久久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产黄片视频在线免费观看| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品自拍成人| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 看黄色毛片网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 精品人妻熟女av久视频| 七月丁香在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| 一个人看的www免费观看视频| 综合色av麻豆| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产成人精品久久久久久| 午夜亚洲福利在线播放| 国产欧美日韩精品一区二区| 一区二区av电影网| 美女高潮的动态| 身体一侧抽搐| 啦啦啦中文免费视频观看日本| a级一级毛片免费在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产v大片淫在线免费观看| 1000部很黄的大片| 嫩草影院入口| 特级一级黄色大片| 97超视频在线观看视频| 香蕉精品网在线| 亚洲精品视频女| 能在线免费看毛片的网站| 日本熟妇午夜| 成人特级av手机在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩欧美精品v在线| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品.久久久| 听说在线观看完整版免费高清| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品一二三区在线看| 国产精品一区二区性色av| 亚洲高清免费不卡视频| 国产伦理片在线播放av一区| 国产一区亚洲一区在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 男女啪啪激烈高潮av片| 美女cb高潮喷水在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 成年女人在线观看亚洲视频 | 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲av成人精品一二三区| 国产 一区 欧美 日韩| 一级片'在线观看视频| 另类亚洲欧美激情| 久久久久久久精品精品| 色网站视频免费| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品一二三| 激情五月婷婷亚洲| 午夜免费观看性视频| 五月玫瑰六月丁香| av黄色大香蕉| 男女下面进入的视频免费午夜| 一级黄片播放器| 国产高潮美女av| 高清欧美精品videossex| 白带黄色成豆腐渣| 丰满少妇做爰视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品久久久久久久久免| 99久久中文字幕三级久久日本| 男女无遮挡免费网站观看| 在线观看国产h片| 国产毛片a区久久久久| 久久午夜福利片| 成人毛片60女人毛片免费| 日韩亚洲欧美综合| 高清午夜精品一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲,欧美,日韩| 有码 亚洲区| 国产免费又黄又爽又色| 高清日韩中文字幕在线| 18禁动态无遮挡网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 水蜜桃什么品种好| freevideosex欧美| 亚洲不卡免费看| 国产成人精品婷婷| 亚洲在久久综合| 亚洲国产最新在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 老司机影院毛片| 精品一区二区三区视频在线| 深夜a级毛片| videos熟女内射| 丰满乱子伦码专区| 五月开心婷婷网| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲最大成人中文| 高清欧美精品videossex| 国产黄色免费在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 国产男人的电影天堂91| 欧美人与善性xxx| av国产久精品久网站免费入址| 中文天堂在线官网| 国产精品蜜桃在线观看| 在线观看三级黄色| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 69av精品久久久久久| 身体一侧抽搐| 嘟嘟电影网在线观看| 97超视频在线观看视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| av国产久精品久网站免费入址| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 嘟嘟电影网在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 18+在线观看网站| 嫩草影院入口| 日韩av在线免费看完整版不卡| 香蕉精品网在线| 五月玫瑰六月丁香| 十八禁网站网址无遮挡 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲精品456在线播放app| 各种免费的搞黄视频| 尾随美女入室| 亚洲欧美清纯卡通| 久久99蜜桃精品久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久精品欧美日韩精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产淫片久久久久久久久| av国产免费在线观看| 精品久久久噜噜| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产免费福利视频在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一个人看视频在线观看www免费| 99久久精品国产国产毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| av在线天堂中文字幕| 欧美最新免费一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 国产成人91sexporn| 日韩在线高清观看一区二区三区| av卡一久久| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 97在线视频观看| 久久女婷五月综合色啪小说 | 久热这里只有精品99| 看非洲黑人一级黄片| 校园人妻丝袜中文字幕| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 丰满乱子伦码专区| 97超碰精品成人国产| 在线观看美女被高潮喷水网站| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲色图综合在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲av免费高清在线观看| 久久久午夜欧美精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 男人添女人高潮全过程视频| 一级a做视频免费观看| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲最大成人av| 欧美97在线视频| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲,欧美,日韩| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产大屁股一区二区在线视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲自偷自拍三级| 一级毛片aaaaaa免费看小| 搡老乐熟女国产| 国产毛片在线视频| 久久99热这里只频精品6学生| 精品酒店卫生间| 亚洲av免费高清在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲综合色惰| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产成人精品一,二区| 97在线视频观看| 成人免费观看视频高清| 男人和女人高潮做爰伦理| 中文天堂在线官网| 国产69精品久久久久777片| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费看日本二区| 中国三级夫妇交换| 97超碰精品成人国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 网址你懂的国产日韩在线| 最近手机中文字幕大全| 欧美xxⅹ黑人| 青春草国产在线视频| 亚洲av.av天堂| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲最大成人av| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美xxⅹ黑人| 性色av一级| 亚洲av免费在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 91在线精品国自产拍蜜月| 永久网站在线| 国产视频内射| 一区二区av电影网| 一级爰片在线观看| 少妇的逼好多水| 少妇高潮的动态图| 亚洲精品日本国产第一区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩欧美一区视频在线观看 | 免费看a级黄色片| tube8黄色片|