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    鹽酸氨溴索凝膠膏劑的制備及體外透皮研究

    2016-12-22 09:54:12劉秀英第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科重慶400038
    中國藥房 2016年34期
    關(guān)鍵詞:膏劑剝離強(qiáng)度透皮

    劉秀英(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400038)

    鹽酸氨溴索凝膠膏劑的制備及體外透皮研究

    劉秀英*(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,重慶 400038)

    目的:制備鹽酸氨溴索凝膠膏劑,并研究其體外透皮特性。方法:以聚乙烯醇、甘氨酸鋁、聚丙烯酸鈉等基質(zhì)制備鹽酸氨溴索凝膠膏劑。在單因素考察基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken響應(yīng)面法,以外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度的綜合評分為指標(biāo)優(yōu)化處方中聚乙烯醇、甘氨酸鋁、聚丙烯酸鈉的用量,并進(jìn)行驗證試驗。通過改良Franz擴(kuò)散池法考察所制凝膠膏劑的體外透皮特性。結(jié)果:最優(yōu)處方為聚丙烯酸鈉2.35 g、甘氨酸鋁0.1 g、聚乙烯醇1.0 g;所制3批凝膠膏劑的綜合評分分別為9.4、9.5、9.7,與預(yù)測值比較的相對誤差分別為2.08%、1.04%、1.04%;24 h內(nèi)鹽酸氨溴索的體外透皮速率為9.472 μg/(cm2·h),符合零級動力學(xué)模型(r=0.994)。結(jié)論:凝膠膏劑處方合理,具有較好的透皮特性,透皮行為符合零級動力學(xué)過程。

    鹽酸氨溴索;凝膠膏劑;Box-Behnken響應(yīng)面法;體外透皮

    鹽酸氨溴索是新一代黏痰溶解劑,可顯著改善排痰和呼吸狀況,臨床上主要用于治療急、慢性呼吸道疾病,特別是慢性支氣管炎的祛痰治療。鹽酸氨溴索制劑種類很多,2015年版《中國藥典》(二部)收載的鹽酸氨溴索劑型有口服溶液、片劑、膠囊、緩釋膠囊4種,市售的還有鹽酸氨溴索注射劑、氣霧劑及復(fù)方制劑等。臨床報道鹽酸氨溴索制劑致不良反應(yīng)與劑量有關(guān),兒童用藥超劑量是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素[1-2]。為填補(bǔ)兒童用藥的空白,提高臨床用藥安全,本研究將其制成凝膠膏劑。以初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、外觀性狀為指標(biāo)進(jìn)行單因素考察,采用Box-Behnken響應(yīng)面法對凝膠膏劑處方進(jìn)行優(yōu)化,并對鹽酸氨溴索的透皮特性進(jìn)行研究,以期為鹽酸氨溴索外用制劑的研究提供依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    20A系列高效液相色譜儀、AUW220D電子天平(日本島津公司);FY-6032初黏力測試儀(深圳市方源儀器有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    鹽酸氨溴索對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100599-201203,純度:99.9%);鹽酸氨溴索原料藥(常州四藥制藥有限公司,批號:20131201,純度:99.8%);聚丙烯酸鈉(PAAS,廣東中盛生物科技有限公司,批號:20150120,粒度:200目,分析純);甘氨酸鋁(上海森磊化工有限公司,批號:20150801,粒度:200目,分析純);聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(成都市科龍化工試劑廠,批號:20111122、20110909,分析純);甘油、磷酸氫二銨(重慶市川東化工集團(tuán)有限公司,批號:20140901、20130301,分析純);酒石酸(重慶化學(xué)試劑廠,批號:20100501,分析純);甲醇、乙腈(迪馬科技有限公司,色譜純)。

    1.3 動物

    SPF級健康Balb/c小鼠,3~4周齡,♀♂各半,體質(zhì)量(18±2)g,由重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(渝)2012-0001。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 凝膠膏劑的制備

    稱取處方量的PAAS,加入甘油分散均勻,加水,溶脹均勻作為A相;PVA、PVPK30加適量水溶脹,與鹽酸氨溴索混合均勻,甘氨酸鋁、氮酮用甘油分散,攪拌均勻作為B相;酒石酸水溶液作為C相;將A相與B相混合均勻后,再加入C相混合均勻,60℃水浴攪拌20 min,涂布,烘干,剪切,即得。

    2.2 凝膠膏劑評價方法的建立

    2.2.1 外觀性狀 對膏體均勻性、涂展性、膜殘留性、滲出度、皮膚追隨性等感官性狀進(jìn)行評分,指定最大值為10分,計算外觀性狀評分(評分總和/評分最大值總和×10),評分標(biāo)準(zhǔn)[3-4]見表1。

    表1 外觀性狀評分標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Scoring criteria of appearance and property

    2.2.2 黏力評價方法 按照2015年版《中國藥典》(四部)通則0952第一法、第二法、第三法分別測定凝膠膏劑初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度[5]。分別以實際測得的最大值為10分,其余得分與之相比較(最小值/測得值×10)計算得分。綜合評分(Y)=外觀性狀×0.4+初黏力×0.2+持黏力×0.2+剝離強(qiáng)度×0.2。

    2.3 單因素考察

    在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上對基質(zhì)PAAS、甘氨酸鋁、酒石酸、PVA、PVPK30進(jìn)行單因素考察。

    2.3.1 PAAS用量 考察PAAS用量分別為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PAAS對膏體的性能有較大的影響,骨架材料用量增加,交聯(lián)強(qiáng)度增加,持黏力、初黏力、剝離強(qiáng)度均增加;當(dāng)其用量大于2.5 g時,骨架材料過載。故PAAS用量宜在1.0~2.5 g之間。

    2.3.2 甘氨酸鋁用量 考察甘氨酸鋁用量分別為0.03、0.06、0.09、0.12、0.15 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,甘氨酸鋁用量增加,凝膠膏劑交聯(lián)作用增強(qiáng),表現(xiàn)為持黏力、剝離強(qiáng)度增加,與骨架材料聚丙烯酸鈉形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)后,自身黏性降低,初黏力降低;甘氨酸鋁用量大于0.15 g時,由于過度交聯(lián),初黏力迅速降低,持黏力、剝離強(qiáng)度迅速增大。故甘氨酸鋁用量宜在0.03~0.12 g之間。

    2.3.3 酒石酸用量 考察酒石酸用量分別為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,隨著酒石酸的用量增加,持黏力、初黏力、剝離強(qiáng)度均降低,酒石酸的使用可以降低膏體的交聯(lián)強(qiáng)度。故確定酒石酸用量為0.1 g。

    2.3.4 PVA用量 考察PVA用量分別為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PVA作為黏合劑可增加膏體內(nèi)部的凝聚力,膏體的彈性提高,持黏力、剝離強(qiáng)度增加,初黏力降低。故PVA用量宜在1.0~2.0 g之間。

    2.3.5 PVPK30用量 考察PVPK30用量分別為0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 g時對凝膠膏劑的影響。結(jié)果顯示,PVPK30作為增黏劑可增加凝膠膏劑表面黏性,對持黏力、剝離強(qiáng)度影響不大。故確定PVPK30用量為1.0 g。

    2.4 Box-Behnken設(shè)計優(yōu)化處方

    2.4.1 設(shè)計與結(jié)果 在單因素所篩選出的基質(zhì)處方基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken設(shè)計[6-8],以凝膠膏劑的外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度綜合評分(Y)為指標(biāo),以PVA用量(X1)、甘氨酸鋁用量(X2)、PAAS用量(X3)為因素進(jìn)行Box-Behnken設(shè)計。因素與水平見表2,試驗設(shè)計與結(jié)果見表3。

    2.4.2 線性擬合 采用Design Expert 8.0.6軟件,對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行Linear、2FI、Quadratic、Cubic模型擬合處理,結(jié)果Quadratic模型置信區(qū)間相關(guān)系數(shù)(R2)=0.988 5,P<0.000 1,擬合回歸模型具有極顯著差異。擬合二次項方程:Y=9.5+0.075X1-0.95X2-1.3X3-0.65X1X2-0.55X1X3-1.15X2X3-2.00X12-2.75X22-1.40X32。

    表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

    表3 Box-Behnken試驗設(shè)計與結(jié)果Tab 3 Design and results of Box-Behnken test

    2.4.3 數(shù)據(jù)分析 對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析發(fā)現(xiàn),Quadratic模型的P<0.001,R2=0.988 5,說明回歸模型具有極顯著差異。失擬項的P=0.052 2>0.05,說明擬合方程對試驗結(jié)果預(yù)測性好。變異系數(shù)RSD=5.34%。方差分析結(jié)果見表4。

    表4 方差分析結(jié)果Tab 4 Analysis of variance

    由表4中離均差平方和可知,各因素影響順序依次為X3>X2>X1,即PAAS>甘氨酸鋁>PVA。由表4可知,X3、X2、X1X2、X1X3、X2X3、X12、X22、X32均具有顯著性差異,表明各個因素之間存在較為顯著的交互作用,在各因素中PAAS影響最大,其次為甘氨酸鋁。

    2.4.4 響應(yīng)面法 PVA、甘氨酸鋁、PAAS用量對綜合評分的響應(yīng)面圖和等高線圖見圖1。

    由圖1可知,響應(yīng)面均較為彎曲,等高線均呈橢圓形,說明各個因素之間具有顯著性交互作用,這和方差分析的結(jié)果相一致。由等高線圖可知,各因素取值均在較佳范圍內(nèi),由Design Expert軟件優(yōu)選出凝膠膏劑最優(yōu)基質(zhì)用量為PAAS 2.35 g、甘氨酸鋁0.1 g、PVA 1.0 g。

    圖1 PVA(X1)、甘氨酸鋁(X2)、PAAS(X3)用量對綜合評分(Y)的響應(yīng)面圖和等高線圖Fig 1 Response surface graph and contour plot of PVA(X1),aluminum glycinate(X2)and PAAS(X3)to comprehensive score(Y)

    2.4.5 驗證試驗 按最優(yōu)基質(zhì)用量制備凝膠膏劑,并對其外觀性狀、初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度進(jìn)行綜合評分,重復(fù)試驗3次。結(jié)果顯示,綜合評分分別為9.4、9.5、9.7,預(yù)測值為9.6,其相對誤差分別為2.08%、1.04%、1.04%。

    2.5 鹽酸氨溴索凝膠膏劑含量的測定

    2.5.1 供試品溶液的制備 取鹽酸氨溴索凝膠膏劑除去覆蓋,剪成細(xì)塊,取1.0 g,精密稱定,置于50 ml圓底燒瓶中,加入甲醇20 ml,密封,超聲30 min。提取液轉(zhuǎn)移至25 ml量瓶,用甲醇定容至刻度,搖勻,過0.22μm濾膜,取續(xù)濾液,即得。

    2.5.2 對照品溶液的制備 精密稱取鹽酸氨溴索對照品適量,加流動相制備成100 μg/ml的溶液,備用。

    2.5.3 色譜條件[9-10]色譜柱為Kromacil C18(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為0.01 mol/L磷酸氫二銨水溶液-乙腈(50∶50);流速為1.0 ml/min;柱溫為30℃;檢測波長為248 nm。在該色譜條件下,各組分分離度良好,鹽酸氨溴索的出峰時間約為14 min,其他組分不干擾其測定。

    2.5.4 方法學(xué)考察 按方法學(xué)考察相關(guān)方法進(jìn)行試驗。鹽酸氨溴索峰面積(A)與質(zhì)量濃度(c)的回歸方程為A=3.16× 104c-237.6(r=0.999 9),線性范圍為0.5~50 μg/ml;精密度試驗RSD=0.70%(n=6),重復(fù)性試驗RSD=0.62%(n=6),48 h內(nèi)穩(wěn)定性試驗RSD=1.54%(n=6);平均加樣回收率為99.89%(RSD=1.10%,n=6)。

    2.6 離體透皮試驗

    2.6.1 鼠皮的制備[11-13]小鼠脫去腹部毛發(fā),生理鹽水洗凈,斷頸處死,剪下腹部皮膚,剔除皮連組織,用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈,置生理鹽水中于4℃保存,備用。

    2.6.2 試驗方法 將鹽酸氨溴索凝膠膏劑緊貼于鼠皮上,并固定于改良Franz擴(kuò)散池的接收池與供給池之間,角質(zhì)層朝上,真皮層朝下,接收池小心注入50%生理鹽水乙醇溶液,排盡氣泡。38℃水浴,攪拌速率100 r/min。分別于2、4、8、12、24 h移取接收液5 ml,同時補(bǔ)加等量的新鮮接收介質(zhì)。接收液用0.22 μm微孔濾膜過濾后測定其中鹽酸氨溴索的含量,計算累積滲透量(Q)[Q=(CiV+ΣCi-1V)/A,式中Ci為第i個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg/ml),Ci-1為第i-1個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg/ml),A為滲透面積(2.92 cm2),V為接收池的體積(18.5 ml),V為取樣量(10 ml)]。以Q對t進(jìn)行回歸分析,得方程為Q=9.472t-2.428(r=0.994),滯后時間為0.256 h,Q24h為226.865 μg/cm2,透皮速率為9.472 μg/(cm2·h)。

    3 討論

    本試驗在單因素考察基礎(chǔ)上,采用Box-Behnken法對處方進(jìn)行了優(yōu)化,通過對響應(yīng)面圖、等高線圖、方差的分析,對影響響應(yīng)值的各因素水平及其交互作用進(jìn)行優(yōu)化和評價,并對最佳處方進(jìn)行了驗證。與目前普遍采用的正交設(shè)計和均勻設(shè)計優(yōu)化工藝相比,本法模型準(zhǔn)確、可靠,適合于非線性擬合。藥物透皮特性是評價凝膠膏劑主要指標(biāo)。有效成分從高分子骨架材料中釋放出來,通過皮膚外表皮,滲透進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用,所以,對凝膠膏劑體外透皮特性進(jìn)行研究意義重大。本研究利用改良Franz擴(kuò)散池法,對凝膠膏劑進(jìn)行了24 h透皮吸收試驗。結(jié)果證明,其24 h內(nèi)透皮曲線線性擬合良好,符合零級動力學(xué)模型,屬于皮控型給藥系統(tǒng),且具有較好釋藥性能。

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    (編輯:鄒麗娟)

    Preparation of Ambroxol Hydrochloride Hydrogel Patch and Its Transdermal Permeability Study in vitro

    LIU Xiuying(Dept.of Pharmacy,the First Affiliated Hospital to Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)

    OBJECTIVE:To prepare Ambroxol hydrochloride hydrogel patch and study its transdermal permeability in vitro. METHODS:Polyvinyl alcohol(PVA),aluminum glycinate and polyacrylic acid sodium(PAAS)were used as excipients to prepare Ambroxol hydrochloride hydrogel patch.Based on single factor experiments,using appearance and property,initial bonding strength,endurance bonding strength and peel strength as indexes,Box-Behnken response methodology was used to optimize the amount of PVA,aluminum glycinate and PAAS.Validation test was also conducted.The transdermal permeability in vitro of prepared hydrogel patch was investigated by Franz diffusion cells.RESULTS:The optimal prescription was as follows as PAAS 2.35 g,aluminum glycinate 0.1 g,PVA 1.0 g.Comprehensive score of 3 batches of hydrogel patch were 9.4,9.5,9.7,respectively;relative errors were 2.08%,1.04%,1.04%compared with the predicted values.Within 24 hours,the transdermal rate of ambroxol hydrochloride was 9.472 μg/(cm2·h),which was up to zero-order kinetic model(r=0.994).CONCLUSIONS:Hydrogel patch formula is reasonable and shows good transdermal properties.Its transdermal absorption meets zero-order kinetic process.

    Ambroxol hydrochloride;Hydrogel patch;Box-Behnken response methodology;Transdermal permeability in vitro

    R943;R927

    A

    1001-0408(2016)34-4859-03

    2016-02-23

    2016-05-26)

    *藥師。研究方向:臨床藥學(xué)、藥事管理。電話:023-68765067。E-mail:jiuqing126@126.com

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.33

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