不同劑量培哚普利對(duì)兔急性心肌梗死后循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員作用

談紅，孟楠，張夏曉，蘇莉，張國(guó)明，李曉燕，公雪，陳英劍，姜蘊(yùn)珊

基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)研究

不同劑量培哚普利對(duì)兔急性心肌梗死后循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員作用

談紅，孟楠，張夏曉，蘇莉，張國(guó)明，李曉燕，公雪，陳英劍，姜蘊(yùn)珊

目的：研究不同劑量培哚普利對(duì)兔急性心肌梗死（AMI）后循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量的影響，及循環(huán)血血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及血管緊張素1～7（Ang1～7）含量的變化。

方法：選擇清潔級(jí)（2.2±0.3）kg新西蘭大白兔，開(kāi)胸及部分結(jié)扎左前降支處理，將存活的實(shí)驗(yàn)用兔隨機(jī)分為四組，A組為假手術(shù)組（n=7)；B組為AMI組（n=6)；C組為小劑量培哚普利組（n=6)；D組為大劑量培哚普利組（n=6)。分別于1、3、7、14、28天采血，用流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的數(shù)量，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)循環(huán)血中VEGF、AngⅡ、Ang1～7的含量。

結(jié)果：AMI后，四組外周循環(huán)血中EPCs數(shù)量、VEGF的含量隨著時(shí)間的推移均逐漸增加，于第7天達(dá)到高峰，之后逐漸降低，D組上述趨勢(shì)變化最明顯，且28天時(shí)D組較B組、C組仍能維持在較高水平[EPCs：（0.066±0.005）% vs （0.059±0.005）%，（0.062±0.003）%；VEGF（114.692±9.599）pg/ml vs（84.058±4.608）pg/ml， （102.570±10.869）pg/ml] ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05)；四組AngⅡ的含量增多，于第3天達(dá)到高峰，之后逐漸下降，下降幅度以D組最為明顯；Ang1～7在手術(shù)組第1天有明顯下降趨勢(shì)，之后逐漸增多，隨著時(shí)間推移呈逐漸增多的趨勢(shì)，以D組更為明顯。

結(jié)論: 培哚普利可促進(jìn)AMI兔外周循環(huán)血中EPCs的動(dòng)員及VEGF、Ang1～7含量的增多，降低 AngⅡ的水平，且應(yīng)用大劑量培哚普利干預(yù)效果更明顯。

心肌梗死；內(nèi)皮祖細(xì)胞；培哚普利

Objective: To study different doses of perindopril on circulating blood endothelial progenitor cells (EPCs) mobilization and the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), angiotensin II (AngII), angiotensin 1-7 (Ang1-7) in rabbit model of acute myocardial infarction (AMI).

Methods: AMI model was established in New Zealand white rabbits by partial ligation of left anterior descending artery, the mean body weight of animal was (2.2±0.3) kg. Surviving rabbits were divided into 4 groups: ①Sham operation group, n=7, ②AMI group, n=6, ③AMI+small dose of perindopril group, n=6 and ④AMI+large dose of perindopril group, n=6. Peripheral blood was taken at 1, 3, 7, 14, 28 days of AMI, blood levels of EPCs were examined by fow cytometry; VEGF, AngII and Ang1-7 were measured by ELISA.

Results: Within 4 weeks of AMI, blood levels of EPCs, VEGF were increasing in all 4 groups, they reached the peakat day-7 followed by gradually decreasing, the most obvious trend was in Group④. Compared with Groups②, ③, at day-28 of AMI, Group④ had the higher levels of EPCs (0.066±0.005) % vs (0.059±0.005) %, (0.062±0.003) % and VEGF (114.692±9.599) pg/ml vs (84.058±84.608) pg/ml, (102.570±10.869) pg/ml, all P＜0.05. AngII level was elevated after AMI, its reached the peak at day-3 followed by gradually decreasing, the most obvious reduction was in Group④. Ang1-7 level presented obvious decreasing trend at day-1 followed by gradually increasing; in Groups③, ④, it was initially reduced and as time went on, the trend had been increasing especially in Group④.

Conclusion: Perindopril may promote EPCs mobilization, increase blood levels VEGF, Ang1-7 and decrease AngII in rabbit model of AMI; such effects were more obvious in large dose of perindopril intervention.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1120.)

心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家的“第一殺手”，其中又以急性心肌梗死（AMI）最為嚴(yán)重，給患者帶來(lái)極大威脅，嚴(yán)重影響了患者生存質(zhì)量。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是一種能直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，并參與血管新生及損傷內(nèi)皮的修復(fù)。但EPCs在外周循環(huán)中含量較少，近年研究表明可通過(guò)多種因素刺激骨髓產(chǎn)生EPCs。2012歐洲心力衰竭指南及2014中國(guó)心力衰竭指南均指出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是心力衰竭治療的基石，近年來(lái)對(duì)ACEI應(yīng)用于AMI患者的研究也較多。但是ACEI類(lèi)藥物對(duì)AMI后EPCs的動(dòng)員作用及EPCs與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、及血管緊張素1～7（Ang1～7）含量變化的相互關(guān)系的研究較少。本文旨在應(yīng)用培哚普利干預(yù)兔AMI模型，研究不同劑量培哚普利對(duì)兔AMI后循環(huán)血中EPCs數(shù)量變化及其與VEGF、AngⅡ、Ang1～7含量變化的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

本研究于2015-03至2015-10完成，雄性清潔級(jí)新西蘭大白兔（2.2±0.2）kg 28只，14周齡，購(gòu)于濟(jì)南西嶺角養(yǎng)殖繁育中心。培哚普利片由施維雅天津制藥有限公司提供，異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記的CD34和藻膽色素蛋白（PE）標(biāo)記的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）多克隆抗體，及未標(biāo)記的CD34多克隆抗體（購(gòu)于北京博奧森生物技術(shù)有限公司），VEGF及AngⅡ、Ang1～7酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）試劑盒（購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司），溶血素Lysing Solution（購(gòu)自美國(guó)BD公司），Sunrise Remote型酶標(biāo)儀（奧地利Tecan公司）、TCS -SP2 型激光共聚焦顯微鏡（ 德國(guó) Leica公司），EPICS-XL流式細(xì)胞儀（美國(guó)Beckman-Coulter公司），XDH-3型動(dòng)物用心電圖描記儀，醫(yī)用離心機(jī)B600A（北京白洋設(shè)備儀器廠(chǎng)）。

1.2 兔AMI模型建立和分組

模型的建立：參考董安平等[1]的實(shí)驗(yàn)方法并加以改進(jìn)，建立兔AMI模型的方法。以10%水合氯醛耳緣靜脈內(nèi)注射（3 ml/kg體重）作為基礎(chǔ)麻醉量，以后視兔的反應(yīng)每次增加1 ml。保持自然呼吸狀態(tài),仰臥位固定，四肢刺入監(jiān)測(cè)電極，描記術(shù)前心電圖（圖1）。沿胸骨左緣1.5 cm處由下向上切開(kāi)皮膚，暴露及鈍性分離胸大小肌、第2和第3肋間肌，充分止血。于胸骨左緣1.5 cm處鈍性反復(fù)鉗夾肋骨后剪斷第3肋骨，同樣的方法剪斷第2、4根肋骨，充分暴露胸腔，提起心包并縱向剪開(kāi)，可視及前室間溝及心大靜脈，于左心房下緣下約l～2 cm處用3/0無(wú)創(chuàng)傷縫合線(xiàn)結(jié)扎與心大靜脈伴行的左前降支，進(jìn)針深度l.0～1.5 mm。觀察心肌顏色變化，觀察到心肌由鮮紅色變?yōu)榘导t色，同時(shí)描記心電圖（圖2），可見(jiàn)到ST段弓背向上抬高，確定AMI模型建立成功，逐層關(guān)閉胸腔。肌注青霉素鈉針劑80 IU/d×3天，清醒后放回籠中喂養(yǎng)。

圖1 術(shù)前正常I導(dǎo)聯(lián)

圖2 結(jié)扎后I導(dǎo)聯(lián)

實(shí)驗(yàn)分組及處理：術(shù)前預(yù)適應(yīng)飼養(yǎng)1周，將實(shí)驗(yàn)用兔隨機(jī)分為A、B、C、D四組，A組為假手術(shù)組，僅對(duì)兔進(jìn)行開(kāi)胸處理，打開(kāi)心包后用3/0無(wú)創(chuàng)縫合線(xiàn)在左心房下緣下約l～2 cm，進(jìn)針深度l.0～1.5 mm，只穿線(xiàn)不結(jié)扎；B、C、D組按照上述AMI建立方法進(jìn)行左前降支的結(jié)扎。A組（n=7）生理鹽水處理（2 ml/kg）； B組（n=6）生理鹽水處理（2 ml/kg）；C組（n=6）小劑量培哚普利處理（0.218 mg/kg）；D組（n=6）大劑量培哚普利處理（0.436 mg/kg）[2]。生理鹽水及藥物均為每天同一時(shí)間進(jìn)行灌胃，共喂養(yǎng)28天。1、3、7、14、28天耳緣靜脈采血。流式細(xì)胞計(jì)數(shù)，并分離血漿于-80℃保存待檢。

1.3 流式細(xì)胞儀檢測(cè)循環(huán)血全血中EPCs含量

術(shù)后分別于1、3、7、14、28天行耳緣靜脈采血，將血置于真空乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，稍混勻后盡快送檢，移取50 μl全血至離心管中[3]，加入膜抗體[5 μl PE anti-mouse CD309（VEGFR-2），10 μl FITC anti-rabbit CD34]，以同型抗體作對(duì)照，室溫避光保存30 min，以使熒光標(biāo)記的抗體與抗原結(jié)合充分。加2 ml溶血素混勻，室溫避光放置5 min，使血細(xì)胞充分溶解。兩次離心并洗滌后制成細(xì)胞懸液，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果采用流式細(xì)胞儀分析軟件分析CD34+/VEGFR-2+的EPCs 在全血中所占比例。

1.4 ELISA檢測(cè)血漿中VEGF、AngⅡ及Ang1～7的含量

分別于1、3、7、14、28天行耳緣靜脈采血，血置于真空EDTA抗凝管中，稍混勻后盡快送檢。440×g離心8 min，取血漿保存于－80℃冰箱中待測(cè)。采用ELISA試劑盒檢測(cè)，酶標(biāo)儀在波長(zhǎng)450 nm處測(cè)定各個(gè)樣本的吸光度值，檢測(cè)血漿中VEGF、AngⅡ、Ang1～7的含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS22.O for windows 統(tǒng)計(jì)軟件包,所有數(shù)據(jù)均用表示。正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量資料方差分析。選擇P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周循環(huán)血EPCs在全血中的含量外周循環(huán)血EPCs在A組與B組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各時(shí)間點(diǎn)B組、C組、D組兩兩之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。術(shù)后各組及A組有外周循環(huán)血EPCs的動(dòng)員，并于第7天達(dá)到高峰，然后動(dòng)員作用逐漸下降。上述變化趨勢(shì)于應(yīng)用培哚普利干預(yù)后更加明顯，并且應(yīng)用大劑量培哚普利的D組在28天時(shí)EPCs仍維持在較高水平。

2.2 各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周循環(huán)血VEGF在血漿中的含量外周循環(huán)血EPCs在A組與B組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各時(shí)間點(diǎn)B組、C組、D組兩兩之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。手術(shù)后各組及A組外周循環(huán)血VEGF的含量有增多，第7天達(dá)到最高水平，然后逐漸下降。上述變化趨勢(shì)于D組更加明顯，并且于28天后仍維持在稍高于正常的水平。

表1 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血EPCs在全血中含量比較

表1 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血EPCs在全血中含量比較

注EPCs：內(nèi)皮祖細(xì)胞； A組：假手術(shù)組；B組：空白對(duì)照組；C組：小劑量培哚普利組；D組：大劑量培哚普利組。與A組比*P＜0.05；與B組比△P＜0.05；與C組比▲P＜0.05

EPCs（%）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A組 (n=7)　0.035±0.003　0.052±0.003　0.057±0.007　0.049±0.003　0.043±0.004 B組 (n=6)　0.034±0.002*　0.079±0.007*　0.096±0.005*　0.067±0.007*　0.059±0.005*C組 (n=6)　0.036±0.002△　0.108±0.019△　0.152±0.001△　0.082±0.006△　0.062±0.003△D組 (n=6)　0.036±0.004△▲　0.127±0.029△▲　0.199±0.012△▲　0.092±0.005△▲　0.066±0.005△▲組別

表2 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血VEGF在血漿中的含量比較

表2 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血VEGF在血漿中的含量比較

注：VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；A組：假手術(shù)組；B組：空白對(duì)照組；C組：小劑量培哚普利組；D組：大劑量培哚普利組。 與A組比*P＜0.05；與B組比△P＜0.05；與C組比▲P＜0.05

VEGF（pg/ml）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A組 (n=7)　59.510±7.697　65.309±6.871　80.056±9.052　65.130±7.910　57.934±6.838 B組 (n=6)　72.807±7.745*　114.235±10.440*　140.203±8.421*　114.038±8.303*　84.058±4.608*C組 (n=6)　102.368±8.049△　176.438±10.923△　200.548±12.997△　168.508±13.687△　102.570±10.869△D組 (n=6)　124.803±9.419△▲　198.365±13.817△▲　227.352±20.326△▲　184.508±12.204△▲　114.692±9.599△▲組別

2.3 各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周循環(huán)血AngⅡ在血漿中的含量

外周循環(huán)血AngⅡA組與B組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各時(shí)間點(diǎn)B組、C組、D組兩兩之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。手術(shù)后各組及A組外周循環(huán)血于AMI第1天開(kāi)始就有AngⅡ含量的增多，于第3天達(dá)到高峰，然后AngⅡ的含量隨著時(shí)間推移逐漸下降。其中D組下降幅度較C組大，并于28天時(shí)外周循環(huán)血中AngⅡ的含量維持在較低水平。

2.4 各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周循環(huán)血Ang1～7在血漿中的含量

外周循環(huán)血Ang1～7 A組與B組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即心肌梗死模型建立有效。各時(shí)間點(diǎn)B組、C組、D組兩兩之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。手術(shù)后各組外周循環(huán)血中Ang1～7的水平第1天明顯降低，之后隨著時(shí)間的推移含量有上升趨勢(shì)，但各時(shí)間點(diǎn)仍較A組為低。C組、D組Ang1～7的含量于AMI第1天降低，之后隨時(shí)間推移含量有上升趨勢(shì)，并且于第7天外周循環(huán)血中Ang1～7的含量超過(guò)A組，且與B組比較能夠維持在較高水平，上述變化趨勢(shì)以D組更為明顯。

表3 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血AngⅡ在血漿中含量比較

表3 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血AngⅡ在血漿中含量比較

注：AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；A組：假手術(shù)組；B組：空白對(duì)照組；C組：小劑量培哚普利組；D組：大劑量培哚普利組。 與A組比*P＜0.05；與B組比△P＜0.05；與C組比▲P＜0.05

組別AngⅡ（pg/ml）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A組 (n=7)　98.525±8.683　104.709±12.929　91.324±10.777　83.906±8.813　72.472±6.551 B組 (n=6)　304.801±18.655*　315.347±18.606*　294.406±13.466*　200.170±14.066*　82.811±8.826*C組 (n=6)　301.790±15.357△　306.114±14.435△　227.612±18.901△　142.913±14.637△　77.871±8.590△D組 (n=6)　298.252±10.237△▲　300.635±12.875△▲　200.615±10.777△▲　108.298±14.873△▲　60.089±7.428△▲

表4 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血中Ang1～7在血漿中的含量比較（

表4 四組不同時(shí)間點(diǎn)外周循環(huán)血中Ang1～7在血漿中的含量比較（

注：Ang1～7：血管緊張素1～7；A組：假手術(shù)組；B組：空白對(duì)照組；C組：小劑量培哚普利組；D組：大劑量培哚普利組。 與A組比*P＜0.05；與B組比△P＜0.05；與C組比▲P＜0.05

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3 討論

EPCs 是一種能直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,它能同時(shí)表達(dá)CD34、CD133和VEGFR-2三種細(xì)胞表面標(biāo)志物。AMI是因冠脈急性狹窄或閉塞而導(dǎo)致的急性心肌細(xì)胞損傷壞死。近年來(lái)，對(duì)AMI發(fā)生后缺血、缺氧所致EPCs的動(dòng)員作用有頗多研究。但由于外周循環(huán)中EPCs的自身動(dòng)員能力有限，藥物干預(yù)對(duì)其的動(dòng)員作用近年來(lái)備受關(guān)注?，F(xiàn)已有關(guān)于培哚普利對(duì)AMI伴有糖尿病患者EPCs動(dòng)員的研究[4]，且我們?cè)谥暗呐R床研究中得出培哚普利對(duì)循環(huán)血EPCs有一定的動(dòng)員作用,可顯著改善血管內(nèi)皮功能,且較大劑量效果更顯著[5]。但是不同劑量培哚普利對(duì)兔單純AMI后循環(huán)血中EPCs的動(dòng)員作用研究相對(duì)較少，且對(duì)EPCs的動(dòng)員與循環(huán)血中VEGF、AngⅡ、Ang1～7含量變化趨勢(shì)的闡述也較少。

AMI發(fā)生后，組織缺氧促使實(shí)質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞合成并釋放VEGF等促血管生長(zhǎng)因子，動(dòng)員EPCs釋放入外周血，并趨化EPCs整合到血管新生的活躍區(qū)域，參與內(nèi)皮修復(fù)及血管新生[6]，減少AMI的缺血面積。更多的EPCs動(dòng)員又可進(jìn)一步促進(jìn)VEGF等的釋放，反過(guò)來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)外周血中EPCs的動(dòng)員及釋放。近年來(lái)研究?jī)A向于AMI發(fā)生后，缺血缺氧組織釋放大量的VEGF，結(jié)合VEGFR-2受體，進(jìn)而激活三磷酸肌醇/蛋白激酶B信號(hào)通路，動(dòng)員EPCs遷移，在AMI后血管新生中有重要作用[7-9]。AngⅡ能夠促進(jìn)EPCs的衰老，減少外周血循環(huán)中EPCs的數(shù)目[10-11]，減弱EPCs的內(nèi)皮修復(fù)能力[12]。AMI患者冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性閉塞而導(dǎo)致心肌缺血，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），使患者AngⅡ的水平增高，促進(jìn)EPCs衰老。有研究表明氨氯地平可改善糖尿病大鼠缺血誘導(dǎo)的骨髓EPC動(dòng)員障礙，這種作用可能通過(guò)改善VEGF/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路活化而介導(dǎo)[13]?，F(xiàn)指出AngⅡ抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），減少動(dòng)員的EPCs向外周遷移，抑制血管活性物質(zhì)的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，影響受損心肌的再灌注[14-15]。對(duì)Ang1～7的研究均從它的心血管保護(hù)作用切入，如血管損傷后，內(nèi)、外源性的Ang1～7均可減少內(nèi)膜損傷的面積，并且增加NO的釋放量。動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中Ang1～7可以抗衡AngⅡ與AT1結(jié)合所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)[16]、纖維化及細(xì)胞凋亡。那么AngⅡ及Ang1～7對(duì)EPCs 的動(dòng)員作用是否也均通過(guò)上述通路與NO相聯(lián)系起作用仍需進(jìn)一步研究，并且AMI后EPCs動(dòng)員與循環(huán)血中Ang1～7含量變化趨勢(shì)之間的聯(lián)系研究較少。

ACEI類(lèi)藥物可以抑制RAS系統(tǒng)，抑制激肽酶Ⅱ的降解，增加NO的釋放，從而活化基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）通路，動(dòng)員EPCs向外周血遷移。降低AngⅡ的水平，提高循環(huán)血中Ang1～7的水平，從兩條相反的途徑來(lái)進(jìn)一步保護(hù)心肌細(xì)胞。ACEI類(lèi)藥物作為心血管病基本用藥,己被許多臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明可以改善EPCs的動(dòng)員和功能[17-19]，可增加VEGF信號(hào)分子的表達(dá)[20，21]，進(jìn)而參與EPCs的動(dòng)員。一些實(shí)驗(yàn)研究也顯示ACEI類(lèi)藥物可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)展,并指出這個(gè)作用可能與調(diào)節(jié)EPCs的動(dòng)員相關(guān),而獨(dú)立于其擴(kuò)血管及降壓作用之外[20]。高璐等[22]的研究認(rèn)為，培哚普利對(duì)大鼠缺血肢體的血管再生有明顯促進(jìn)作用，并增加VEGF的表達(dá)。培哚普利能夠改善AMI伴2型糖尿病患者的VEGF-EPC動(dòng)員通路障礙[4]。那么培哚普利是否能夠促進(jìn)兔AMI后循環(huán)血中EPCs的動(dòng)員及VEGF、 Ang1～7、AngⅡ含量的增多，為此次實(shí)驗(yàn)的研究背景。

基于上述的研究背景，本實(shí)驗(yàn)旨在研究大劑量的培哚普利是否能更有效的促進(jìn)AMI發(fā)生后循環(huán)血中EPCs的動(dòng)員和VEGF的生成，以及更加有力的提高Ang1～7的水平，降低AngⅡ的水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AMI發(fā)生后，培哚普利干預(yù)可增加循環(huán)血中EPCs的動(dòng)員，提高循環(huán)血中VEGF及Ang1～7的水平。并隨時(shí)間而變化。

AMI發(fā)生后，自身調(diào)節(jié)啟動(dòng)，外周循環(huán)血中VEGF的含量增多，以促進(jìn)EPCs動(dòng)員增加，遷移至缺血區(qū)。但是自身的作用較弱，不足以克服AMI所導(dǎo)致的缺血、缺氧對(duì)心肌的損害。本實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用培哚普利，可以促進(jìn)VEGF的生成，進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)血中EPCs數(shù)量增多，有利于梗死區(qū)新生血管的生成和損傷血管修復(fù)，大劑量培哚普利上述效果更為明顯。AMI后自身炎癥系統(tǒng)激活，AngⅡ的含量增多，致使心室重構(gòu)發(fā)生，影響AMI后心功能的恢復(fù)。另外一條保護(hù)性機(jī)制即Ang1～7的含量可能因?yàn)锳ngⅡ水平的升高而更為降低。通過(guò)此次實(shí)驗(yàn)可以證明，培哚普利可以降低循環(huán)血中AngⅡ的含量，提高Ang1～7的含量，且大劑量培哚普利在上述效果更加明顯。上述實(shí)驗(yàn)研究的各因子之間，存在著互為因果的關(guān)系，但EPCs、VEGF、 Ang1～7及AngⅡ含量之間的相關(guān)性，有待進(jìn)一步增加樣本量的研究。

后續(xù)工作我們將研究培哚普利對(duì)AMI后心室重構(gòu)，新生毛細(xì)血管形成及遠(yuǎn)期心功能改善方面的影響，并針對(duì)通路機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的設(shè)計(jì)和研究。

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(編輯：常文靜）

Effect of Different Doses of Perindopril on Endothelial Progenitor Cell Mobilization in Rabbit Model of Acute Myocardial Infarction

TAN Hong, MENG Nan, ZHANG Xia-xiao, SU Li, ZHANG Guo-ming, LI Xiao-yan, GONG Xue, CHEN Ying-jian, JIANG Yun-shan.
Department of Cardiology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan (250000), Shandong, China
Corresponding Author: TAN Hong, Email: tanhong3769@163.com

Myocardial infarction; Endothelial progenitor cells; Perindopril;

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院院長(zhǎng)基金(2013MS05)

250000 山東省濟(jì)南市，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院 心內(nèi)科（談紅、張夏曉、 張國(guó)明、李曉燕、 公 雪），干部保健二科（蘇莉），檢驗(yàn)科（陳英劍）；遼寧省錦州市，錦州醫(yī)科大學(xué)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地（孟楠、姜蘊(yùn)珊）

談紅 主任醫(yī)師 教授 博士 主要從事冠心病和高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究 Email：tanhong3769@163.com 通訊作者:談紅

R541

A

1000-3614（2016）11-1120-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.018

2016-03-15)