伊伐布雷定對慢性非缺血性心力衰竭患者心率變異性的影響

何亞菲，林文華

臨床研究

伊伐布雷定對慢性非缺血性心力衰竭患者心率變異性的影響

何亞菲，林文華

目的：觀察在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定對慢性非缺血性心力衰竭患者心率變異性時域參數(shù)的影響。

方法：入選本院竇性心律的慢性非缺血性心力衰竭患者46例，根據(jù)2014年中國心力衰竭治療指南使用伊伐布雷定。對入選患者在使用伊伐布雷定治療前及治療后8周分別行24 h動態(tài)心電圖檢查。

結(jié)果：在使用伊伐布雷定前，患者的心率變異性時域參數(shù)[平均RR間期、全部正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、SDNN指數(shù)（SDNNindex）、相鄰NN之差＞50 ms的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分比（pNN50）、相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD）]均低于正常水平。使用伊伐布雷定治療8周后，平均心率[（75.6±7.5）次/min vs（60.4±5.7）次/min，P＜0.01]、平均RR間期[（836.0±81.0）ms vs（1011.0±86.0）ms，P＜0.01]、SDNN[（61.6±14.8）ms vs（91.9±17.9）ms，P＜0.01]、SDANN[（52.3±15.2）ms vs（79.7±18.1）ms，P＜0.01]、SDNNindex[（24.3±7.1）ms vs（40.2±12.3）ms，P＜0.01]、pNN50[（2.7±1.6）ms vs（3.7±2.1）ms，P＜0.01]、RMSSD[（14.9±4.2）vs（19.1±4.9）ms，P＜0.001]均較治療前顯著改善。

結(jié)論：非缺血性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能顯著改善心率變異性。

心力衰竭；心率變異性；伊伐布雷定

Objective: To observe the impact of ivabradine combining standard anti-heart failure (HF) drug therapy in patients with non-ischemic HF for their time domain indices of heart rate variability (HRV).

Methods: A total of 46 patients with non-ischemic HF and sinus rhythmwere enrolled, ivabradine was used according to 2014 Chinese guidelines of HF treatment. 24h dynamic electrocardiogram recording was conducted before and 8 weeks after ivabradine therapy respectively.

Results: Before ivabradine treatment, the patients’ time domain indices of HRV were as follows: the mean RR interval, 24h standard deviation of all normal to normal RR intervals (SDNN), standard deviation of 5min mean RR intervals (SDANN), SDNNindex, percentage of successive normal RR intervals exceeding 50 ms (pNN50) and the mean square root of differences between successive normal to normal RR intervals (RMSSD) were all lower than normal levels. With 8 monthsivabradine treatment, the above indices were all improved as the following: the mean HR (75.6±7.5) bpm vs (60.4±5.7) bpm, mean RR interval (836.0±81.0) ms vs (1011.0±86.0) ms, SDNN (61.6±14.8) ms vs (91.9±17.9) ms, SDANN (52.3±15.2) ms vs (79.7±18.1) ms, SDNN index (24.3±7.1) ms vs (40.2±12.3) ms, pNN50 (2.7±1.6) ms vs (3.7±2.1) ms, all P＜0.01, and RMSSD (14.9±4.2) ms vs (19.1±4.9) ms, P＜0.001.

Conclusion: Ivabradine combining standard drug therapy may obviously improve HRV in patients with non-ischemic HF.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1111.)

慢性心力衰竭是心血管領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題，是巨大的醫(yī)療、社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。慢性心力衰竭患者的預(yù)后差，7年病死率高達(dá)75%[1]。心率變異性（HRV）作為一種定量、無創(chuàng)、可重復(fù)的用于心血管自主神經(jīng)功能測定的手段，研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性時域參數(shù)全部正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）每增加10 ms，心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%[2]。心力衰竭治療指南推薦聯(lián)合伊伐布雷定治療慢性心力衰竭[3]。伊伐布雷定是新型減慢心率的藥物，是特異性心臟起搏電流（If）抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率，進(jìn)而降低心肌耗氧量[4]。本研究評估伊伐布雷定對慢性非缺血性心力衰竭患者心率變異性的影響。

1 資料與方法

研究對象：收集2014-12至2015-08期間于泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院就診的慢性心力衰竭患者46例，男性27例，女性19例。人選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；慢性心力衰竭病史3個月以上，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ級；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%；竇性心律，靜息心率≥70次/min；已行冠狀動脈造影排除存在冠狀動脈疾病；在入選前已接受超過8周的最佳藥物治療方案，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、必要時使用利尿劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性失代償性心力衰竭；合并慢性阻塞性肺部疾??；心率＜60次/min；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；Ⅱ°和Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯；心房顫動或心房撲動；嚴(yán)重或未控制的高血壓[＞180 /110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；嚴(yán)重的肝臟、腎臟及甲狀腺疾病。

研究方法：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者在使用伊伐布雷定前行24 h動態(tài)心電圖檢查?；颊咴谧顑?yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上使用伊伐布雷定，初始劑量是5 mg/次，每天2次口服。2周后門診復(fù)查，若靜息心率＞60次/min，伊伐布雷定增加至7.5 mg/次，每天2次口服；若靜息心率＜50次/min，伊伐布雷定減量至2.5 mg/次，每天2次口服；若靜息心率在50～60次/min，維持原劑量。隨訪每2周進(jìn)行1次，由門診醫(yī)生決定伊伐布雷定的使用劑量。治療8周后復(fù)查24 h動態(tài)心電圖。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并取得患者及家屬的知情同意。

動態(tài)心電圖分析方法：所有患者均采用TLC4000動態(tài)心電圖儀連續(xù)24 h心電監(jiān)測，由專業(yè)技術(shù)人員對動態(tài)心電資料進(jìn)行回放，采用自動分析及人機(jī)對話的方式，在剔除偽差、干擾后借助專業(yè)動態(tài)心電圖分析軟件獲得患者心率變異性時域指標(biāo)。

觀察指標(biāo)：患者在進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖檢查過程中持續(xù)日常的活動和作息習(xí)慣，并記錄睡眠時間。動態(tài)心電圖由電生理科醫(yī)師分析。分析心率變異性時域指標(biāo)包括：（1）RR間期；（2）全部正常竇性心搏間期（NN）的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）；（3） SDNN指數(shù)（SDNNindex）：全程按5 min分成連續(xù)的時間段，先計(jì)算每5 min的NN間期標(biāo)準(zhǔn)差，再計(jì)算這些標(biāo)準(zhǔn)差的平均值；（4）RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）：全程按5 min分成連續(xù)的時間段，先計(jì)算每5 min的NN間期平均值，再計(jì)算所有平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；（5） 相鄰NN之差＞50 ms的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分?jǐn)?shù)（PNN50）；（6）全程相鄰NN間期差值的均方根（RMSSD）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0軟件處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各指標(biāo)前后變化差值比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 46例患者的一般臨床資料（表1）

表1 46例患者的基本臨床資料[例(%)]

2.2 46例患者在治療前、后心率變異性比較（表2）

與治療前比較，46例患者使用伊伐布雷定治療后平均心率顯著下降，心率變異性時域指標(biāo)均顯著增加（P＜0.001）。

表2 46例患者使用伊伐布雷定治療前、后心率變異性時域指標(biāo)的比較

表2 46例患者使用伊伐布雷定治療前、后心率變異性時域指標(biāo)的比較

注：SDNN：全部正常竇性心搏期間的標(biāo)準(zhǔn)差；SDANN：RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差；SDNNindex：SDNN指數(shù)；RMSSD：相鄰RR間期差值的均方根；pNN50：相鄰NN之差＞50 ms的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分比。與治療前比較*P＜0.001

觀察指標(biāo)　　治療前　　治療后　　變化百分比(%)心率 (次/min)　75.6±7.5　60.4±5.7*　-25.9 RR間期 (ms)　836.0±81.0　1011.0±86.0*　26.8 SDNN (ms)　61.6±14.8　91.9±17.9*　52.7 SDANN (ms)　52.3±15.2　79.7±18.1*　54.4 SDNNindex (ms)　24.3±7.1　40.2±12.3*　59.7 RMSSD (ms)　14.9±4.2　19.1±4.9*　31.2 pNN50 (%)　2.7±1.6　3.7±2.1*　39.3

2.3 治療前、后心率變異性時域指標(biāo)與晝夜節(jié)律的關(guān)系（表3）

與治療前比較，46例患者在使用伊伐布雷定治療后平均心率在清醒狀態(tài)和睡眠狀態(tài)均顯著下降（P＜0.001），心率變異性時域指標(biāo)在清醒狀態(tài)和睡眠狀態(tài)均顯著增加（P＜0.001）。

表3 46例患者使用伊伐布雷定治療前、后心率變異性時域指標(biāo)與晝夜節(jié)律的關(guān)系（±s）

3 討論

慢性心力衰竭發(fā)生過程中存在自主神經(jīng)功能受損，首先表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能損害，隨著心力衰竭加重，過高的兒茶酚胺刺激導(dǎo)致心肌β受體密度下調(diào)，交感神經(jīng)功能會受到損害。心率變異性通過計(jì)算竇性心律心搏間期的差異程度反映心臟交感與副交感神經(jīng)對竇房結(jié)變化的調(diào)控，是判斷心臟自主神經(jīng)活動的指標(biāo)，它與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)。心率變異性降低是預(yù)測心臟病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心率變異性檢測方法有兩種，時域法和頻域法。時域指標(biāo)反映迷走神經(jīng)的活動。

伊伐布雷定是一種新型減慢心率的藥物，是特異性心臟起搏電流（If）抑制劑。If電流是在超級化過程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制著連續(xù)動作電位的間隔[4]。伊伐布雷定通過減慢心率降低心肌耗氧量。臨床試驗(yàn)證實(shí)，缺血性和非缺血性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能減慢心率、改善左室功能、提高活動耐量、改善生活質(zhì)量，且獲益獨(dú)立于β受體阻滯劑的使用[5]。2014年中國心力衰竭治療指南推薦在竇性心律的心力衰竭患者中聯(lián)合使用伊伐布雷定。

目前國內(nèi)鮮有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在心力衰竭患者中使用伊伐布雷定對心率變異性的影響，國外相關(guān)文獻(xiàn)也并不多見。本研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者在使用伊伐布雷定前RR間期、SDNN、SDANN、SDNNindex、pNN50、RMSSD均低于正常水平，這與之前的研究一致[6]。交感神經(jīng)亢進(jìn)、副交感神經(jīng)低下引起自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，這是心衰相關(guān)發(fā)病率和死亡率的特征，從發(fā)病機(jī)制上來說，應(yīng)用能改善自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物具有重要的臨床意義。本研究中，研究對象使用伊伐布雷定后平均心率顯著下降，心率變異性時域指標(biāo)均顯著增加，心率變異性時域指標(biāo)在清醒狀態(tài)和睡眠狀態(tài)均顯著增加。我們發(fā)現(xiàn)使用伊伐布雷定8周后，非缺血性心力衰竭患者心率變異性時域指標(biāo)在睡眠狀態(tài)和清醒狀態(tài)均顯著增加?？刂旗o息心率目前已成為心力衰竭臨床治療的主要靶向方法[7]?？赡艿臋C(jī)制如下：（1）通過減慢心率延遲心臟舒張期充盈時間，改善心臟舒張功能和心肌缺氧；（2）抑制左室重塑[8]；（3）抑制交感神經(jīng)張力、興奮迷走神經(jīng)，正如我們研究觀察到的：SDNN降低、pNN50增加；（4）通過抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶減少內(nèi)皮NO的生成，抑制血管內(nèi)皮系統(tǒng)失衡。本研究顯示患者服用伊伐布雷定8周后心率均能控制在滿意范圍內(nèi)，服用的劑量要低于國外之前的研究[9]中患者服用的劑量[（4.7±1.3）mg vs （5.8±1.6）mg]，這可能與人種不同有一定關(guān)系。研究顯示，β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑均能抑制交感神經(jīng)興奮，改善心率變異性。然而，由于這些藥物的副作用，很多患者并不能應(yīng)用到指南推薦的上述藥物的目標(biāo)劑量。因此對不能耐受藥物（β受體阻滯劑、ACEI/ ARB、醛固酮受體拮抗劑）目標(biāo)劑量的患者聯(lián)合使用伊伐布雷定顯得更有意義。Kansal 等[10]通過效價(jià)模型分析發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定能降低患者整體的用藥成本，改善臨床預(yù)期，但使用依伐布雷定能否改善慢性心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步觀察。

[1] Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, et al. Heart disease and stroke statistics-2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation, 2009, 119: 480-486.

[2] Bilchick KC, Fetics B, Djoukeng R, et al. Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs' Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Am J Cardiol, 2002, 90: 24-28.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志, 2014, 42: 98-122.

[4] Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S 16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs, 2003, 4: 83-89.

[5] Volterrani M, Cice G, Caminiti G, et al. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with heart failure (the CARVIVA HF trial) . Int J Cardiol, 2011, 151: 218-224.

[6] Karcz M, Chojnowska L, Zareba W, et al. Prognostic significance of heart rate variability in dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol, 2003, 87: 75-81.

[7] 時珊珊, 吳曉羽. 伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 613-616.

[8] Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et al. SHIFT Investigators Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J, 2011, 32: 2507-2515.

[9] Kurtoglu E, Balta S, Karakus Y, et al. Ivabradine improves heart rate variability in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol, 2014, 103: 308-314.

[10] Kansal AR, Cowie MR, Kielhorn A, et al. Cost-effectiveness of lvabradine for heart failure in the United States. J Am Heart Assoc, 2016, 5: e003221.

（編輯：許菁）

Impact of Ivabradine on Heart Rate Variability in Patients With Non-ischemic Heart Failure

HE Ya-fei, LIN Wen-hua.
Department of Cardiology, TEDA International Cardiovascular Hospital,Tianjin (300457),China
Corresponding Author: LIN Wen-hua,Email:linwernhua@163.com

Heart failure; Heart rate variability; Ivabradine

300457 天津市，泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院 心血管內(nèi)科

何亞菲 主治醫(yī)師 碩士 研究方向?yàn)樾牧λソ叩陌l(fā)病機(jī)制及治療 Email:421698210@qq.com 通訊作者：林文華 Email:linwernhua@163.com

R54

A

1000-3614（2016）11-1111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.016

（2016-04-06）