吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療國(guó)人非小細(xì)胞肺癌近期療效與骨髓抑制的Meta分析

趙炳芬

(勝利油田中心醫(yī)院腫瘤科，山東東營(yíng) 257034)

?

·循證醫(yī)學(xué)·

吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療國(guó)人非小細(xì)胞肺癌近期療效與骨髓抑制的Meta分析

趙炳芬

(勝利油田中心醫(yī)院腫瘤科，山東東營(yíng) 257034)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)吉西他濱聯(lián)合順鉑(GEM+DDP,GP)和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑(NVB+DDP,NP)方案治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的近期療效與骨髓抑制。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)和維普，查閱國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于GP和NP方案治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。采用RevMan 4.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共有9項(xiàng)RCT合計(jì)677例患者納入研究。兩組的有效率(RR)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI：0.80～1.47)。兩組白細(xì)胞減少和血小板下降發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI：0.23～0.48；Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI：1.54～2.86)。結(jié)論 NP和GP方案治療NSCLC的近期療效相當(dāng)，但NP方案患者白細(xì)胞減少發(fā)生率高，而GP方案血小板下降發(fā)生率高。

順鉑；癌，非小細(xì)胞肺；Meta分析；骨髓抑制；吉西他濱；長(zhǎng)春瑞濱

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是臨床上非常常見(jiàn)的肺癌類型，占全部肺癌的80%以上。由于受診斷技術(shù)的限制和中國(guó)人群普遍缺乏定期體檢的習(xí)慣，80%以上的NSCLC患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)間，不得不采用全身化療。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療方案是目前一線治療NSCLC的共識(shí)，并且對(duì)具有較佳KPS評(píng)分的老年人群同樣可以接受。國(guó)外的一些大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)或者M(jìn)eta分析都顯示含鉑類的兩藥化療方案對(duì)晚期NSCLC的療效基本相當(dāng)，其主要區(qū)別在于毒性反應(yīng)和治療費(fèi)用。吉西他濱聯(lián)合順鉑(GEM+DDP,GP)和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑(NVB+DDP,NP)是目前國(guó)內(nèi)治療晚期NSCLC最常見(jiàn)的化療方案，并且也有大量臨床文獻(xiàn)對(duì)兩種方案進(jìn)行了對(duì)比，但普遍表現(xiàn)為樣本數(shù)量小、非隨機(jī)化、單中心研究，循證醫(yī)學(xué)資料不充分。筆者查閱了近年來(lái)國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于GP方案與NP方案治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，并對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的NSCLC，不限年齡、性別、分期；(2)至少設(shè)置兩組，分別接受NP方案和GP方案治療，不得聯(lián)合手術(shù)、其他化療藥物或中藥，并且兩組基線資料(年齡、性別、腫瘤病理類型和臨床分期)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(3)國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用盲法；(4)KPS評(píng)分大于60分；(5)有可測(cè)量的實(shí)體病灶；(6)評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)統(tǒng)一，主要指標(biāo)為近期療效、不良反應(yīng)，次要指標(biāo)為生存率；(7)數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確可靠，統(tǒng)計(jì)方法科學(xué)；(8)患者至少需完成一個(gè)周期的化療才進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；(9)患者體征各主要臟器檢查基本正常，無(wú)化療禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)和維普。檢索主題詞為“非小細(xì)胞肺癌”、“吉西他濱”、“順鉑”、“長(zhǎng)春瑞濱”，或“非小細(xì)胞肺癌”、“GP”、“NP”。末次檢索時(shí)間為2012年12月22日。

1.2.2 主要治療方案 GP方案：GEM d1,8，DDP d1或d1～3；NP方案：NVB d1,8，DDP d1或d1～3。21d為1個(gè)周期重復(fù)，不限定劑量。

1.2.3 觀察指標(biāo) 近期療效依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)、有效率(RR)為CR+PR。毒性反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分為0～Ⅳ度。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Jadad量表，對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出進(jìn)行分析，4項(xiàng)若每項(xiàng)都有提到，則各記1分，若前3項(xiàng)有提到具體的方法則追加1分，總分1～7分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由兩名專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)專家對(duì)資料進(jìn)行提取，采用雙盲法，對(duì)結(jié)果有差異的數(shù)據(jù)經(jīng)商討后確定或由第3個(gè)人確定。Meta分析軟件采用RevMan 4.2軟件包，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2分析，若P≥0.10,I2≤50%，則無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若P<0.10,I2>50%，則有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果以優(yōu)勢(shì)比(OR)值、95%可信區(qū)間(CI)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 通過(guò)檢索主題詞，共搜索到文獻(xiàn)1026篇。通過(guò)閱讀題目、摘要排除綜述、聯(lián)合其他藥物治療的方案、非RCT、回顧性研究等文獻(xiàn)875篇，進(jìn)一步閱讀全文排除非RCT、觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、單組樣本數(shù)小于30、統(tǒng)計(jì)方法不科學(xué)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的142篇，最后共納入研究15篇，677例患者，其中GP組337例，NP組340例。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) Jadad評(píng)分發(fā)現(xiàn)整體文獻(xiàn)質(zhì)量都偏低，見(jiàn)表1。

2.3 GP組和NP組RR比較 9個(gè)研究均對(duì)近期療效RR做了報(bào)道，結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P>0.05,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示GP組和NP組RR分別為44.21% (149/337)和42.35% (144/340)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI：0.80～1.47)，見(jiàn)圖1。

2.4 GP組和NP組白細(xì)胞減少發(fā)生率比較 9個(gè)研究均對(duì)白細(xì)胞減少做了報(bào)道，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,I2=13.1%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示GP組和NP組白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為60.24%(203/337)和80.88%(275/340)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI:0.23～0.48)，見(jiàn)圖2。

表1 9項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分

2.5 GP組和NP組血小板下降發(fā)生率比較 9個(gè)研究均對(duì)血小板下降做了報(bào)道，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示GP組和NP組血小板下降發(fā)生率分別為58.75%(198/337)和40.88%(139/340)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI：1.54～2.86)，見(jiàn)圖3。

圖1 GP組和NP組RR比較的Meta分析森林圖

圖2 GP組和NP組白細(xì)胞減少發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖3 GP組和NP組血小板下降發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3 討 論

姑息化療是治療晚期NSCLC的主要方式，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是首選治療方式。吉西他濱是阿糖胞苷的類似物，進(jìn)入人體后代謝轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸和三磷酸核苷，三磷酸核苷可以抑制核苷酸還原酶的活性，抑制三磷酸脫氧核苷的產(chǎn)生，阻止DNA合成；三磷酸核苷還可以接入DNA鏈中，完全抑制DNA鏈的繼續(xù)延長(zhǎng)，引起細(xì)胞凋亡。資料表明，GEM和DDP有不同的作用機(jī)制，聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。NVB是一種的半合成長(zhǎng)春堿類抗癌藥物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用是與微管蛋白結(jié)合，致使有絲分裂過(guò)程中微管形成障礙，使細(xì)胞有絲分裂停止于中期，阻止細(xì)胞增殖。本結(jié)果顯示DDP聯(lián)合GEM或NVB的近期RR為44.21%和42.35%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI:0.80～1.47)，說(shuō)明兩種方案的近期療效基本相當(dāng)。

兩組的骨髓抑制有明顯區(qū)別。盡管白細(xì)胞減少和血小板下降都是主要的血液學(xué)毒性，但GP方案和NP方案的差異卻非常顯著。結(jié)果顯示GP方案白細(xì)胞減少的發(fā)生率為60.24%，要明顯高于NP方案的80.88% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI：0.23～0.48)。而NP方案的血小板減少發(fā)生率卻為40.88%，則要低于GP方案的 58.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI:1.54～2.86)。臨床上對(duì)于發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度的白細(xì)胞減少，可給予集落細(xì)胞刺激因子治療，而對(duì)于血小板下降可使用白細(xì)胞介素11(IL-11)或自然恢復(fù)，均不影響化療。

綜上所述，NP方案和GP方案作為晚期NSCLC化療的一線方案，其臨床療效都可以接受，并且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。二者的不良反應(yīng)存在明顯的區(qū)別，臨床用藥過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用相應(yīng)的治療方案。但由于國(guó)內(nèi)納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量都不高，可能對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)會(huì)產(chǎn)生一定的影響，但有限的資料足以得出上述結(jié)論，并且仍需要大樣本、多中心、前瞻性的RCT，來(lái)進(jìn)一步豐富NSCLC臨床治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

[1]郭成業(yè),于進(jìn)彩,安志潔,等.NP和GP一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(9):703-705.

[2]劉海龍,雷恒,張華.吉西他濱聯(lián)合順鉑與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合 論著順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,6(7):58-59.

[3]劉妹梅,楊海濤,季淑玉.吉西他濱聯(lián)合順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及不良反應(yīng)比較[J].中國(guó)醫(yī)藥,2009,4(2):103-105.

[4]李兆元,黃秋華,徐海聲,等.國(guó)產(chǎn)吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2007,15(9):1255-1257.

[5]李濤,宋翠萍.長(zhǎng)春瑞濱加順鉑、吉西他濱加順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效及毒副反應(yīng)對(duì)比觀察[J].癌癥進(jìn)展,2007,5(2):195-199.

[6]邵中夫,徐崗,陳永東.NP與GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床對(duì)照研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2007,15(9):1251-1252.

[7]鄭玉軍,白曉明,杜華昆.NP與GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌68例療效分析[J].腫瘤防治雜志,2005,12(22):1742-1744.

[8]劉建國(guó),安麗青,程勁光,等.GP方案與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].臨床肺科雜志,2010,15(6):840-842.

[9]張少江.112例老年晚期非小細(xì)胞肺癌吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療效果對(duì)比分析[J].健康必讀(下旬刊),2011,4(11):29.

[10]郭成業(yè),于進(jìn)彩,安志潔,等.NP和GP一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(9):703-705.

[11]何志高,鮑思蔚,翟曉波.吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2012,30(2):131-136.

[12]況福連.吉西他濱聯(lián)合順鉑與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(10):149-150.

[13]陸舜,張力,虞永峰,等.吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案治療復(fù)治中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多中心回顧性研究[J].中國(guó)肺癌雜志,2012,15(9)：507-512.

[14]何志高,嚴(yán)俊,陳國(guó)涵,等.長(zhǎng)春瑞濱(NP)或吉西他濱(GP)聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的成本效用研究[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2012,30(6):462-463.

[15]李曦,楊新杰,孫怡芬,等.含鉑兩藥方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(7):634-638.

The recent curative effect of gemcitabine versus navelbine combined with cisplatin in treatment of Chinese non-small-cell lung cancer and their bone marrow suppression：a Meta-analysis

Zhao Bingfen

(Department of Oncology,Central Hospital of Shengli Oil Field,Dongying,Shandong 257034,China)

Objective To systematically evaluate the recent curative effect of gemcitabine plus cisplatin (GEM+DDP,GP) versus navelbine plus cisplatin (NVB+DDP,NP) in treatment of non-small cell lung cancer and their bone marrow suppression.Methods Using computer to search Wanfang database,CNKI database and VIP database,looked for domestic published reports about randomized controlled trials (RCT) of GP and NP treating in NSCLC.RevMan 4.2were used for Meta-analysis.Results Nine RCT involving 677patients were included in this study.There was no significant difference in RR between the two groups(Z=0.50,P>0.05,OR=1.08,95%CI:0.80-1.47).There were significant difference in white blood cell decrease and the incidence of thrombocytopenia between the two groups(Z=5.93,P<0.05,OR=0.33,95%CI:0.23-0.48；Z=4.67,P<0.05,OR=2.10,95%CI:1.54-2.86).Conclusion The recent curative effect of GP versus NP in treatment of NSCLC was similar,but the incidence of neutropenia was higher in NP,GP had higher thrombocytopenia.

cisplatin;carcinoma,non-small cell lung;Meta-analysis;bone marrow suppression;gemcitabine;navelbine;

趙炳芬(1965-)，主任醫(yī)師，本科，主要從事肺部腫瘤的內(nèi)科治療研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.020

R734.2

A

1671-8348(2016)29-4092-03

2016-02-27

2016-04-16)