MARCH家族蛋白在免疫、生殖等方面的研究進(jìn)展*

王美姣 綜述,于廷和 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科重點實驗室 400010)

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MARCH家族蛋白在免疫、生殖等方面的研究進(jìn)展*

王美姣 綜述,于廷和△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科重點實驗室 400010)

MARCH；E3泛素連接酶；免疫調(diào)節(jié)；精子

膜相關(guān)RING-CH(membrane-associated RING-CH,MARCH)家族是近年發(fā)現(xiàn)的一類屬于E3泛素連接酶的環(huán)指結(jié)構(gòu)域家族，迄今已發(fā)現(xiàn)的MARCH家族成員有11種，分別是MARCH1～11。MARCH家族的成員分布廣泛，參與多種細(xì)胞功能，如免疫調(diào)節(jié)，蛋白質(zhì)量控制和膜轉(zhuǎn)運，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解，內(nèi)體蛋白質(zhì)運輸，線粒體動力學(xué)平衡和精子發(fā)生調(diào)控等[1-9]。MARCH家族蛋白相關(guān)領(lǐng)域的研究正日益受到重視，因此，本文從MARCH家族蛋白的分類、生物學(xué)結(jié)構(gòu)、表達(dá)及在免疫、生殖等生物學(xué)功能方面就MARCH家族最新研究進(jìn)展作一綜述，旨在為下一步的功能研究和臨床研究提供依據(jù)。

1 MARCH家族成員的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

MARCH家族蛋白結(jié)構(gòu)相對保守，大多數(shù)MARCH家族蛋白具有類似結(jié)構(gòu)：一個N端的環(huán)指結(jié)構(gòu)域，又稱RING結(jié)構(gòu)域和零個、兩個或多個C端的跨膜結(jié)構(gòu)域(圖1)。RING結(jié)構(gòu)域是此家族具有E3泛素連接酶作用的重要因素。E3泛素連接酶的活性依賴于環(huán)指結(jié)構(gòu)域，并通過其與E2泛素結(jié)合酶相連。這個環(huán)指結(jié)構(gòu)域具有特殊的C3HC4結(jié)構(gòu)，由1個3條鏈組成的β折疊片層、1個α螺旋和兩個大環(huán)構(gòu)成。每一環(huán)指結(jié)構(gòu)域連有兩個鋅離子，RING結(jié)構(gòu)域通過與這兩個鋅離子螯合穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)。MARCH家族的11個成員中有9個成員(MARCH1、MARCH2、MARCH3、MARCH4、MARCH5、MARCH6、MARCH8、MARCH9和MARCH11)含有疏水跨膜結(jié)構(gòu)域，并定位于質(zhì)膜和細(xì)胞器膜。典型的MARCH蛋白特征是2個跨膜域，但MARCH5有4個跨膜域，MARCH6甚至有14個跨膜域，而MARCH7和MARCH10結(jié)構(gòu)特征類似，均不含有跨膜域，其序列同源性僅存在于環(huán)指結(jié)構(gòu)域[3,8,10]。MARCH1和MARCH8、MARCH2和MARCH3，以及MARCH4和MARCH9之間高度序列同源，表明這些兩兩高度同源蛋白具有部分相似功能[1]。

圖1 MARCH結(jié)構(gòu)示意圖

2 MARCH家族各成員的表達(dá)與生物學(xué)功能

MARCH家族各成員各具特點和功能，其若干成員還能協(xié)同參與多種生理病理功能，見表1。

表1 MARCH各成員概要

2.1 MARCH1、MARCH2、MARCH3、MARCH4、MARCH9和MARCH8及其與免疫功能

2.1.1 MARCH1 MARCH1，又稱RNF171，含約289個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為3.2×104，是一種與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-Ⅱ類分子相關(guān)的E3泛素連接酶，主要表達(dá)在次級淋巴組織、淋巴結(jié)和脾臟的濾泡B細(xì)胞上，并高表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突細(xì)胞(dendritic cells,DCs)，在免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用[11]。MARCH1能泛素化轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TFRC、CD86(B7-2)、FAS和MHC-Ⅱ類蛋白(如HLA-DRα和β)，并通過多泡體(multivesicular body,MVB)分選到溶酶體，促使其降解[12]。Ohmura-Hoshino等[11]研究表明，在多器官障礙綜合征(MODS)病程中，MARCH1可能通過泛素化MHC-Ⅱ類分子來調(diào)控其表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)控DCs的成熟狀態(tài)及啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而起著關(guān)鍵性作用，MARCH1可作為一個治療靶點，以降低MODS臨床病死率。MODS病程中MARCH1通過泛素化MHC-Ⅱ類分子來調(diào)控其表達(dá)并進(jìn)一步調(diào)控DCs抗原提呈作用的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。Toll作用蛋白(Tollip)會導(dǎo)致MARCH1表達(dá)下降而恢復(fù)MHC-Ⅱ類分子水平，因此，MARCH1可能是一種新的Tollip靶點。

盡管MARCH1表達(dá)僅限于次級淋巴器官[1]，但它能被不同刺激物所誘導(dǎo)或抑制。如白細(xì)胞介素10(IL-10)在人初級單核細(xì)胞和小鼠B細(xì)胞中可調(diào)節(jié)其表達(dá)。MARCH1可作為IL-10誘導(dǎo)的對MHC-Ⅱ抗原呈遞途徑的免疫抑制效應(yīng)的調(diào)控者。通過反向IL-10誘導(dǎo)MARCH1介導(dǎo)的泛素化和降解，CD83能增加樹突狀細(xì)胞MHC-Ⅱ和CD86(B7-2)。LPS誘導(dǎo)的DCs成熟可抑制MARCH1表達(dá)，允許新合成的MHC-Ⅱ類分子在細(xì)胞表面表達(dá)[12]。

2.1.2 MARCH2和MARCH3 在MARCH家族中，MARCH2和MARCH3是相關(guān)度最高的蛋白，有63%的蛋白序列相同[5]，是兩個高爾基定位的E3泛素連接酶。MARCH2，含約246個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為2.7×104，廣泛表達(dá)于各種組織，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、溶酶體膜和內(nèi)涵體膜。MARCH2可介導(dǎo)TFRC和CD86(B7.2)的泛素化，并促進(jìn)其隨后的內(nèi)吞作用和通過MVB分選到溶酶體，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞表面β腎上腺素受體的表達(dá)[13]。MARCH2能與DLG1相互作用。MARCH2是一種參與胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的突觸6結(jié)合蛋白[4]。Cheng等[14]報道，MARCH2通過其聯(lián)合適配蛋白CAL和syntaxin 6(STX6)泛素化并降解CFTR。 MARCH3，含約253個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為2.9×104，定位于早期內(nèi)涵體膜和多通道膜，可能參與了內(nèi)涵體運輸通路[5]。Koebis等[15]的研究顯示，MARCH3在虹鱒魚低表達(dá)，可能參與免疫系統(tǒng)、囊泡運輸和蛋白泛素化。

2.1.3 MARCH4和MARCH9 MARCH4，含約410個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為4.6×104，定位于高爾基體膜和多通道膜，可能介導(dǎo)MHC-Ⅰ和CD4的泛素化，并促進(jìn)其后續(xù)內(nèi)吞作用和通過MVB分選到溶酶體，從而參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[1]。MARCH9，又稱RNF179，含約346個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為3.8×104，廣泛表達(dá)于人組織，定位于高爾基體膜、多通道膜和溶酶體膜，可能介導(dǎo)MHC-Ⅰ、CD4和關(guān)鍵細(xì)黏附分子ICAM-1的泛素化，并促進(jìn)其隨后的內(nèi)吞作用和通過MVB分選到溶酶體，從而參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[16]。過表達(dá)MARCH9導(dǎo)致細(xì)胞表面MHC-Ⅰ、CD4和ICAM-1下調(diào)。此外，MARCH9僅特異性與HLA-DQ相互作用[17]。

2.1.4 MARCH8 MARCH8，也稱C-MIR，含約291個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為3.3×104，廣泛表達(dá)于各種組織，高表達(dá)于肺和胰腺，存在于未成熟樹突狀細(xì)胞，定位于細(xì)胞質(zhì)泡膜、溶酶體膜和早期內(nèi)涵體膜，能介導(dǎo)CD86(B7-2)、TFRC、FAS和MHC-Ⅱ類蛋白質(zhì)，如HLA-DP、-DQ和-DR的泛素化，并促進(jìn)其隨后的內(nèi)吞作用和通過MVB分選到溶酶體。對乳腺癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，MARCH8能調(diào)控腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)受體的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞表面表達(dá)，是一種腫瘤細(xì)胞對TRAIL受體的潛在治療靶點[18]。MARCH8泛素化降解IL-1受體輔助蛋白(IL1ARP)抑制IL-1β對NF-κB和MAPK的激活，即MARCH8為IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB激活途徑的特異性抑制劑，為解析天然免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制提供了更多的研究證據(jù)，同時也為將來的藥物設(shè)計提供可能的靶標(biāo)。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MARCH8在斑馬魚卵、斑馬魚和非洲爪蟾的早期胚胎表達(dá)，表明其可能在胚胎發(fā)育中發(fā)揮作用。MARCH8過表達(dá)和敲除均導(dǎo)致畸形發(fā)育。E-cadherin能被MARCH8泛素化，過表達(dá)MARCH8導(dǎo)致E-cadherin降低，表明MARCH8能通過調(diào)節(jié)E-cadherin的定位來調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附強(qiáng)度而對胚胎起作用。因此，適當(dāng)?shù)腗ARCH8水平對胚胎生存和細(xì)胞黏附維持至關(guān)重要。

2.2 MARCH7、MARCH10和MARCH11及其與雄性生殖的關(guān)系。

2.2.1 MARCH7 MARCH7，又稱Axotrophin，含約690個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為7.8×104，是一種帶有單一RING結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，其重要相似基因是MARCH10。MARCH7的RING結(jié)構(gòu)域與C末端靠近，其N末端為富含絲氨酸/脯氨酸的高度無序結(jié)構(gòu)[10]。MARCH7在脊椎動物中高度保守，尤其在哺乳動物。人類和鼠約85%的氨基酸序列同源，且有一個相同的RING-CH結(jié)構(gòu)域，基因表達(dá)譜也相似。最近有研究者對MARCH7在人細(xì)胞和組織的表達(dá)譜進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)MARCH7可在不同類型的人細(xì)胞和組織中表達(dá)：在人上皮細(xì)胞高表達(dá)，海馬和小腦的神經(jīng)元和神經(jīng)元祖細(xì)胞、脾血竇內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓巨核細(xì)胞、小腸隱窩肝細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中選擇性表達(dá)，也能在睪丸早期生精細(xì)胞、附睪腺上皮表達(dá)。Zhao等[7]研究證實，MARCH7在大鼠精子細(xì)胞發(fā)育的中后期高表達(dá)，定位于頂體和鞭毛，可能參與精子頭部和鞭毛的形成。Lys48多泛素化鏈存在于大鼠精子細(xì)胞的頂體/acroplaxome、頸部、尾部中段和胞漿，MARCH7介導(dǎo)Lys48多泛素化鏈進(jìn)入蛋白酶體被降解。

此外，MARCH7也與神經(jīng)退行性疾病和免疫耐受相關(guān)。MARCH7為正常大腦發(fā)育所必需，March7敲除小鼠能存活并具有生育能力，但顯示過早神經(jīng)退行性變和胼胝體的發(fā)育缺陷。MARCH7的功能與Foxp3和白血病抑制因子(LIF)相關(guān)，在T細(xì)胞的增殖、免疫耐受和神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育中具有重要作用。Gao等[20]使用MARCH7缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)其對T淋巴細(xì)胞應(yīng)答具有極大影響，包括了干細(xì)胞的細(xì)胞因子LIF 8倍過度增殖和5倍過量釋放。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：MARCH7是LIF受體亞單位gp190靶向降解所必須的，這就意味著MARCH7在LIF信號調(diào)節(jié)中起直接作用。Nathan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MARCH7趨向于自身泛素化，并與兩個去泛素化酶相關(guān)-去泛素化酶ubiquitin-specific protease(USP)9X(定位在胞質(zhì))和USP7(定位在胞核)。Flach等[21]表明，MARCH7與Tau蛋白相互作用，當(dāng)體外微管結(jié)合受損時，在微管結(jié)合區(qū)域能單泛素化Tau。

2.2.2 MARCH10 MARCH10，含約808個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為9.0×104，其重要相似基因是MARCH7。Iyengar等[8]研究發(fā)現(xiàn)MARCH10定位于大鼠長形精子細(xì)胞的主段，是一種精子形成期調(diào)控精子細(xì)胞鞭毛形成和穩(wěn)定微管的泛素連接酶。March10基因產(chǎn)物的兩種同種型March10a和March10b主要在睪丸表達(dá)。MARCH10a與MARCH10b的功能不同：March10a編碼一種具有泛素連接酶活性的長環(huán)指蛋白，是一種微管相關(guān)蛋白，在微管結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用；而March10b定位于胞質(zhì)，編碼一種缺少環(huán)指結(jié)構(gòu)域的短富含脯氨酸的蛋白質(zhì)，即MARCH10b缺少泛素連接酶活性。MARCH10b在C末端區(qū)富含脯氨酸序列，表明其介導(dǎo)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用，例如，與Src同源3、WW和EVH1域發(fā)生相互作用，因此，MARCH10b可充當(dāng)適配器或支架蛋白的作用。

2.2.3 MARCH11 MARCH11含約402個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為4.4×104，高表達(dá)于睪丸，可能在精子形成期和精子鞭毛形成中發(fā)揮重要作用[9]。MARCH11主要表達(dá)于發(fā)育中的精子細(xì)胞，在腦和垂體也有少量表達(dá)，定位于胞質(zhì)泡膜、早期內(nèi)涵體膜。在早期圓形精子細(xì)胞中，MARCH11定位于反面高爾基體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(TGN)和MVB，能泛素化精子形成期相關(guān)多拷貝跨膜(SAMT)蛋白，使其傳遞到晚期胞內(nèi)體/溶酶體區(qū)室。SAMT家族蛋白是MARCH11的底物，MARCH11在小鼠精子細(xì)胞通過泛素連接酶活性將其經(jīng)TGN-MVB通路遞送至溶酶體，可能參與哺乳動物精子發(fā)生[9,22]。此外，CD4是MARCH11的另一底物[9]。

2.3 MARCH5及其與線粒體相關(guān) MARCH5，是一種線粒體泛素連接酶，又稱MITOL，含約273個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為3.1×104。MITOL擁有一個負(fù)責(zé)泛素連接酶活性的植物同源域(PHD)基序和4個跨膜域，可在腦、心臟、肝、肺、脾、胃、睪丸、骨和肌肉表達(dá)，定位于線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，能分別通過降解線粒體分裂蛋白hFis1和Drp1、線粒體融合蛋白mitofusin1(Mfn1)和mitofusin2(Mfn2),以及微管相關(guān)蛋白1B(MAP1B)而對包括線粒體形態(tài)、運輸、與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相互作用等線粒體動力學(xué)起關(guān)鍵性作用[6]。MARCH5作為Mfn1上游調(diào)控者，通過調(diào)控乙酰化Mfn1，阻止在應(yīng)激狀態(tài)下過量Mfn1集聚，對維持線粒體穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活至關(guān)重要。MARCH5沉默細(xì)胞會表現(xiàn)出線粒體形態(tài)畸形。MARCH5缺失可導(dǎo)致線粒體伸長，通過阻斷Drp1活性和(或)促進(jìn)Mfn1在線粒體的積聚而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，因此，MARCH5作為線粒體質(zhì)量控制的調(diào)節(jié)器，可能在預(yù)防細(xì)胞衰老中發(fā)揮作用[23]。Yonashiro等[24]證實MITOL能阻斷S-亞硝基MAP1B-輕鏈1(LC1)介導(dǎo)的線粒體功能障礙與神經(jīng)元細(xì)胞死亡。MARCH5能與線粒體的Mfn2相互作用，但不能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Mfn2相互作用。Mfn2的GTP酶域的K192是MARCH5主要的泛素化位點，MITOL通過使該位點泛素化來激活Mfn2，從而調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體的相互作用。由此推測MARCH5可能通過調(diào)控Mfn2而參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制。MITOL泛素化SOD1突變體并減少SOD1突變所致活性氧產(chǎn)生，從而對線粒體起保護(hù)作用。MITOL能直接泛素化，并通過泛素-蛋白酶體通路促進(jìn)線粒體多聚谷氨酰胺polyQ的降解，從而控制polyQ聚集體形成和細(xì)胞毒性，由此推測MITOL可以作為治療polyQ疾病的潛在靶點。

2.4 MARCH6及其與降脂相關(guān) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3泛素連接酶MARCH6，又稱釀酒酵母Doa10或在人也稱TEB4，含約910個氨基酸，相對分子摶量約為1.03×104，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和多通道膜，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白的降解。Doa10能通過RING結(jié)構(gòu)域與泛素結(jié)合酶Ubc7相互作用，調(diào)控E2的降解。Doa10/Teb4能通過調(diào)控角鯊烯單加氧酶(SM)的降解，以達(dá)到甾醇體內(nèi)平衡。研究發(fā)現(xiàn)Erg1(SM的同源物)是酵母中Doa10的底物，Doa10依賴Erg1的降解受羊毛甾醇所調(diào)控，高水平的lanosterol促使Erg1的降解。但在哺乳動物細(xì)胞中，是膽固醇刺激TEB4介導(dǎo)的SM降解，影響3-羥基-3-甲基戊二輔酶A還原酶和膽固醇合成途徑，從而為TEB4靶向治療高脂血癥提供了可能[3]。

3 展 望

MARCH家族作為E3泛素連接酶新近發(fā)現(xiàn)的一類，在調(diào)節(jié)許多生物過程中起著重要作用，其異常表達(dá)會導(dǎo)致某些疾病(如免疫功能異常、雄性不育、線粒體功能異常、高脂血癥等)的發(fā)生。MARCH家族決定了泛素-蛋白酶體通路底物的特異性，因此，高通量識別底物將是今后研究的主要方向。隨著MARCH家族蛋白相關(guān)領(lǐng)域研究的不斷深入，其關(guān)鍵性的新功能不斷被發(fā)現(xiàn)，其重要性將日益受到更為廣泛的關(guān)注?？傊?，深入研究MARCH家族，無論對于相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究，還是對于這些疾病臨床治療和藥物的開發(fā)皆具有重要意義。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81300535)；重慶市科委自然科學(xué)基金資助項目(cstc2013jcyjA10075)。 作者簡介：王美姣(1983-)，醫(yī)師，碩士，主要從事生殖醫(yī)學(xué)與生殖生物學(xué)研究?！?/p>

R715.9

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1671-8348(2016)29-4144-04

2016-02-18

2016-04-06)