早期間斷高容量血液濾過對群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者預(yù)后及炎癥因子的影響

陳洪流，丘 瑛，寧 宗

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，南寧 530021)

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早期間斷高容量血液濾過對群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者預(yù)后及炎癥因子的影響

陳洪流，丘 瑛△，寧 宗

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，南寧 530021)

目的 探討早期間斷高容量血液濾過對群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解患者預(yù)后及炎癥因子的影響。方法 選取2006年1月至2014年10月該院急診科收治的119例群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者分為兩組，A組：蜂蜇傷24h后接受血液濾過；B組：蜂蜇傷后進(jìn)行早期血液濾過(蜂蜇傷24h內(nèi))，比較兩組患者的急性腎損傷和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率、病死率、平均住院時間，以及蜂蜇傷后第3、7、10天血液主要生化指標(biāo)及炎癥因子變化。結(jié)果 與A組比較，B組急性腎損傷與多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率、病死率明顯下降 (P<0.05)，平均住院時間縮短[(14.6±6.3)d vs. (19.2±7.1)d,P<0.05]；B組患者在蜂蜇傷后血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌酐、降鈣素原、高遷移率族蛋白B1、總膽紅素及血紅蛋白恢復(fù)較A組快 (P<0.01)；B組患者降鈣素原水平與高遷移率族蛋白B1、肌酸激酶、肌酐、總膽紅素呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 對群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進(jìn)行早期間斷高容量血液濾過可降低炎癥因子水平及改善預(yù)后，提高生存率。

血液濾過；群蜂蜇傷；橫紋肌溶解；降鈣素原；高遷移率族蛋白B1

在我國，群蜂蜇傷導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征(multiple organs dysfunction syndrome,MODS) 較為常見，其中，急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是最為突出的臨床表現(xiàn)，而橫紋肌溶解是引起AKI最主要的原因[1]。血液濾過治療對群蜂蜇傷導(dǎo)致的AKI及MODS 有確切療效，然而，當(dāng)患者已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥再進(jìn)行血液濾過干預(yù)，治療效果不佳，病死率高。因此，早期識別潛在可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的群蜂蜇傷患者，對其進(jìn)行早期血液濾過治療非常關(guān)鍵。研究表明，在蜂蜇傷導(dǎo)致的MODS患者中，大部分存在橫紋肌溶解，且血清肌酸激酶(creatine kinase,CK) 升高的幅度越大，患者預(yù)后越差[2]。近年來，本院對群蜂蜇傷后橫紋肌溶解的患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行早期間斷高容量血液濾過治療，取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2014年10月本院共收治群蜂蜇傷患者119例，其中，男81例，女38例，年齡15～71歲，平均 (49.7±13.8) 歲。入選病例均為蜂蜇傷大于10處，符合橫紋肌溶解特征[3]:(1)血清CK明顯增高大于或等于正常峰值5倍(≥1000U/L)；(2)尿肌紅蛋白檢測陽性；(3)排除急性心肌梗死，多發(fā)性肌炎，外傷等疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組 入院病例分為2組(其中，19例蜂蜇傷24h后由外院轉(zhuǎn)入患者納入對照組)， 對照組(A組)57例：蜂蜇傷24h后進(jìn)行血液濾過治療，其中，男40例、女17例，平均(47.5±16.9)歲；早期血液濾過治療組(B組)62例：蜂蜇傷24h內(nèi)進(jìn)行血液濾過治療，其中，男41例、女21例，平均(51.6±15.3)歲。兩組年齡及性別構(gòu)成的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者血液濾過治療前平均動脈壓、主要生化指標(biāo)及急性生理與慢性健康(APACHE-Ⅱ)評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者血液濾過開始時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。分組治療均征得患者或家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院即需要機(jī)械通氣患者；(2)入院即存在循環(huán)衰竭，需要使用升壓藥患者。

1.2.2 常規(guī)治療 (1) 局部處理：清理傷口，拔除殘留毒刺，消毒，中和毒素；(2) 糖皮質(zhì)激素：地塞米松；(3)適當(dāng)補(bǔ)液，堿化尿液；(4) 臟器功能的保護(hù)及抗過敏治療。

1.2.3 間斷高容量血液濾過治療 采用間斷高容量血液濾過方式，血濾時間每次為4～6h，使用歐賽150血液濾過器，采用前稀釋法輸入，置換量為80～100mL·kg-1·h-1，超濾量根據(jù)腎功能、尿量等情況決定。無出血傾向使用低分子肝素抗凝，有出血傾向采用無肝素化。每天進(jìn)行血濾1～2次，連續(xù)3d，平均(3.2±1.7)次，隨后根據(jù)患者病情決定是否繼續(xù)血濾或變更血液凈化方式。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者在蜂蜇傷后第3、7、10天的CK、CK-MB、SCr、Hb、TBIL及炎癥因子PCT、HMGB1的變化；并比較兩組患者AKI和MODS發(fā)生率、病死率、平均住院時間。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)2005年的分期標(biāo)準(zhǔn)，本研究剔除腎臟替代治療作為分期標(biāo)準(zhǔn)，以血SCr和尿量作為診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)[4]。MODS 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)急診內(nèi)科學(xué)第2版(2007年)中修正的Fry-MODS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者AKI及MODS發(fā)生率、病死率比較 兩組患者AKI 1期、AKI 2期發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；AKI 3期及總AKI發(fā)生率兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者M(jìn)ODS發(fā)生率、病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數(shù)及APACHE-Ⅱ評分比較 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數(shù)及APACHE-Ⅱ評分比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者AKI及MODS發(fā)生率、病死率比較[n(%)]

表3 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數(shù)及APACHE-Ⅱ評分比較

2.3 兩組患者平均住院時間比較 B組平均住院時間(14.6±6.3)d，A組平均住院時間(19.2±7.1)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.2721,P<0.05)。

2.4 兩組患者各項生化指標(biāo)比較 蜂蜇傷后3、7、10d，兩組間各項生化指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。以入院28d為研究終點(diǎn)，A組：發(fā)病3d內(nèi)死亡4例，3～7d死亡4例，10d以上死亡1例，其中，7例院內(nèi)死亡，2例自動出院后隨訪死亡；B組：發(fā)病3d內(nèi)死亡1例，3～7d死亡1例；A組10d內(nèi)好轉(zhuǎn)出院7例，B組10d內(nèi)好轉(zhuǎn)出院17例。

表4 兩組患者蜂蜇傷第3、7、10d主要生化指標(biāo)比較

2.5 B組PCT與HMGB1、CK、SCr、TBIL的相關(guān)性分析 B組，血清PCT水平與HMGB1、CK、SCr、TBIL呈正相關(guān)(r=0.906、0.928、0.874、0.856，P<0.05)。

3 討 論

廣西是山地丘陵地區(qū)，山多樹多，群蜂蜇傷在廣西較為常見。蜂毒成分復(fù)雜，主要由胺類(組胺、5-羥色胺、乙酰膽堿)、多肽類(蜂毒肽、黃蜂激肽)、生物酶(磷脂酶A、透明質(zhì)酸酶、蛋白酶)等組成，其中蜂毒肽含量最高，約占干蜂的50%，是主要致病因素。蜂毒肽、磷脂酶A及透明質(zhì)酸酶能直接損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生[6]。人類對蜂毒的反應(yīng)主要分為兩大類，一類是免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，另一類是蜂毒的直接作用。研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜇傷的數(shù)量對預(yù)后的影響是至關(guān)重要的，群蜂蜇傷較易進(jìn)展成MODS[1]。群蜂蜇傷后大量炎癥介質(zhì)的釋放以及大量蜂毒的直接細(xì)胞毒性，可產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥包括橫紋肌溶解、血管內(nèi)溶血、肝損傷、急性腎損傷、休克、遲發(fā)性腦病及急性肺水腫等。群蜂蜇傷導(dǎo)致死亡的主要原因?yàn)镸ODS[1,7]。

在中國，群蜂蜇傷的臨床表現(xiàn)主要是蜂毒導(dǎo)致的毒性反應(yīng)和多器官功能損害，過敏反應(yīng)相對較少[1]。對于群蜂蜇傷導(dǎo)致急性腎損傷及MODS患者，除了常規(guī)的臟器功能保護(hù)和激素治療外，采取血液凈化治療是一個共識。但是當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥才開始血液凈化治療，治療時間長，花費(fèi)大，病殘、病死率增高。因此，早期識別有可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的群蜂蜇傷患者，采取有效的治療措施防止臟器功能損害的發(fā)生是治療的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，群蜂蜇傷的患者中53.7%存在CK的增高，急性腎損傷是最突出的臨床表現(xiàn)，而橫紋肌溶解是引起急性腎損傷最主要的因素。此外，急性溶血也是導(dǎo)致急性腎損傷較為重要的原因[1]。在蜂蜇傷導(dǎo)致的MODS患者中，絕大部分存在CK明顯增高， CK增高的幅度越大，患者預(yù)后越差[2]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，蜂蜇傷患者體內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8等炎癥因子水平顯著增高，且與病情及預(yù)后相關(guān)。而朱平等[8]研究，發(fā)現(xiàn)蜂蜇傷急性腎損傷的患者HMGB1水平明顯增高，且與血清CK呈正相關(guān)。由此可見蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者，同時也伴隨著顯著的炎癥反應(yīng)，其發(fā)生急性腎衰竭及MODS的可能性增大，因此,進(jìn)行早期血液凈化干預(yù)是必要的。目前有多種血液凈化治療方式。血液透析通過溶質(zhì)彌散清除小分子藥物或毒物，對中大相對分子質(zhì)量的物質(zhì)無效。蜂毒肽及肌紅蛋白為中大分子物質(zhì)，血液透析不適用于群蜂蜇傷患者的早期治療，臨床上常用于已經(jīng)并發(fā)急性腎衰竭的患者。血液灌流通過灌流器的特異性吸附作用，可吸附蜂毒及橫紋肌溶解產(chǎn)生的肌紅蛋白等中大分子毒物，但不能清除免疫炎癥因子，不能調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡。血液濾過治療不僅能清除蜂毒及免疫炎癥因子，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡，還能清除橫紋肌溶解及急性溶血產(chǎn)生的肌紅蛋白和游離的Hb。因此，對群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進(jìn)行早期血液濾過治療是較好的選擇。血液濾過分為連續(xù)性及間斷性。已有報道連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過能有效減輕毒蜂蜇傷并MODS患者的臟器功能損傷[9]。而白云[10]研究發(fā)現(xiàn)間斷短時血液濾過能下調(diào)重癥胰腺炎患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，改善患者預(yù)后。由于連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過易導(dǎo)致矯枉過正,引起以免疫抑制占主導(dǎo)的代償性抗炎反應(yīng)綜合征，且對設(shè)備人員要求高，費(fèi)用高，基層醫(yī)院難以普及。而間斷高容量血液濾過是血液凈化治療的成熟方法之一，從治療時間及費(fèi)用來說，患者及家屬易于接受，且在一般的基層醫(yī)院即可開展，可以對潛在可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者進(jìn)行早期干預(yù)，從而不延誤治療時機(jī)。

眾多研究表明，PCT和HMGB1是新發(fā)現(xiàn)的重要炎癥因子。PCT不僅在嚴(yán)重感染時增高，在一些非感染的全身炎癥反應(yīng)也觀察到PCT的增高，而且PCT可作為評估MODS嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)[11]。HMGB1是一種重要的晚期炎癥因子,它與嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙等病理過程密切相關(guān)。阻斷HMGB1的表達(dá)或抑制HMGB1的活性可明顯減輕炎性反應(yīng)和組織損傷[12]。HMGB1與糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE) 和 Toll 樣受體(TLR)相結(jié)合，進(jìn)而激活核因子-κB(NF-κB)、JAK/STAT和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK) 等多條細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[13]。研究表明，PCT可通過提高M(jìn)APK、NF-κB的磷酸化水平，刺激THP-1細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6及HMGB1，從而放大炎癥反應(yīng)[14]。Sun等[15]在動物研究中發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈-靜脈濾過可下調(diào)膿毒血癥動物體內(nèi)的HMGB1、TLR4、NF-κB水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，B組AKI發(fā)生率低于A組，其中，AKI 3期發(fā)生率明顯低于A組。B組MODS發(fā)生率及病死率低于A組。并發(fā)MODS的B組APECHEⅡ評分及臟器功能損害數(shù)低于A組。由此可見，與A組相比，B組病情較輕，臟器功能損害少，預(yù)后較好，住院時間明顯縮短。群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的兩組患者血清PCT及HMGB1明顯上升，可能機(jī)制為群蜂蜇傷后大量蜂毒產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性，損傷組織細(xì)胞，由受損的細(xì)胞釋放HMGB1及PCT；此外，蜂毒還可能通過激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起炎癥因子釋放，促進(jìn)及放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷組織器官。與A組相比，B組從第3天起，PCT和HMGB1開始明顯下降，其水平與血清CK、SCr、TBIL呈正相關(guān)；隨著PCT、HMGB1的下降，其他促炎因子TNF-α、IL-6等也隨之下降，過度炎癥反應(yīng)得到控制[15]，機(jī)體的免疫功能將逐漸恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，從而減少M(fèi)ODS的發(fā)生，改善MODS患者的預(yù)后。對群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進(jìn)行早期血液濾過治療，可通過以下多方面作用減輕臟器的損害，改善預(yù)后：首先可以通過清除蜂毒，減少蜂毒對組織細(xì)胞的直接毒性作用，減輕臟器損害；其次可以通過清除橫紋肌溶解產(chǎn)生的肌紅蛋白及溶血產(chǎn)生的游離Hb，減少它們對腎小管的阻塞及毒性作用，降低腎小管壞死的發(fā)生率，減輕或避免出現(xiàn)腎臟的損害；此外，還可以通過下調(diào)炎癥因子HMGB1及PCT水平，從而可能通過阻斷MAPK、NF-κB信號通路，抑制瀑布效應(yīng)，防止炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大，避免過度炎癥反應(yīng)對組織器官的損害。對于群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者，雖然早期間斷高容量血液濾過治療可以減少臟器損害，改善預(yù)后，但是AKI發(fā)生率51.6%，MODS發(fā)生率37.1%，仍處于較高水平。是否可以對群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者進(jìn)行危險分級，對不同級別的患者采取更有針對性的血液凈化及其他綜合治療方式，進(jìn)一步減少AKI、MODS發(fā)生率，有待于進(jìn)一步的研究。

[1]Xie C,Xu S,Ding F,et al.Clinical features of severe wasp Sting patients with dominantly toxic reaction:analysis of 1091cases[J].PLoS One,2013,8(12):e83164.

[2]李天星，李偉榮，蔡婷婷，等．蜂毒致心肌損傷的臨床分析[J]．山東醫(yī)藥，2013，53(9)：59-60．

[3]Khan FY.Rhabdomyolysis:a review of the literature[J].Neth J Med,2009,67(9):272-283.

[4]Mehta RL,Kellum JA,Shah SV,et al.Acute kidney injury network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury[J].Crit Care,2007,11(2):R31.

[5]張文武．急診內(nèi)科學(xué)[M]．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：430．

[6]Radhakrishnan H.Acute kidney injury and rhabdomyolysis due to multiple wasp stings[J].Indian J Crit Care Med,2014,18(7):470-472.

[7]Kularatne K,Kannangare T,Jayasena A,et al.Fatal acute pulmonary oedema and acute renal failure following multiple wasp/hornet (vespa affinis) stings in Sri Lanka:two case reports[J].J Med Case Rep,2014,8(6):188.

[8]朱平，謝莉，楊林．蜂蜇傷致急性腎損傷患者高遷移率族蛋白B1的水平及意義[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(19)：3007-3009．

[9]Paudel B,Paudel K.A study of wasp bites in a tertiary hospital of western Nepal[J].Nepal Med Coll J,2009,11(1):52-56.

[10]白云．間斷短時血液濾過對重癥急性胰腺炎患者血漿炎性細(xì)胞因子的影響[J]．免疫學(xué)雜志，2011，27(6)：550-552．

[11]Matsumura Y,Nakada TA,Abe R,et al.Serum procalcitonin level and SOFA score at discharge from the intensive care unit predict post-intensive care unit mortality:a prospective study[J].PLoS One,2014,9(12):e114007.

[12]Luan ZG,Zhang H,Ma XC,et al.Role of high-mobility group box 1protein in the pathogenesis of intestinal barrier injury in rats with severe acute pancreatitis[J].Pancreas,2010,39(2):216-223.

[13]Nogueira-Machado JA.De oliveira volpe CM,chaves MM.HMGB1,TLR and RAGE:a functional tripod that leads to diabetic inflammation[J].Expert Opin Ther Targets,2011,15(8):1023-1035.

[14]Murakami K,Suzuki C,Fujii A,et al.Intravenous immunoglobulin preparation prevents the production of pro-inflammatory cytokines by modulating NFκB and MAPKs pathways in the human monocytic THP-1cells stimulated with procalcitonin[J].Inflamm Res,2014,63(9):711-718.

[15]Sun J,Shi S,Wang Q,et al.Continuous hemodiafiltration therapy reduces damage of multi-organs by ameliorating of HMGB1/TLR4/NFκB in a dog sepsis model[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(2):1555-1564.

Effect of early intermittent high-volume hemofiltration on the prognosis and inflammatory factor of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings

Chen Hongliu,Qiu Ying△,Ning Zong

(Department of Emergency,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China)

Objective To explore the effect of early intermittent high-volume hemofiltration on the prognosis and inflammatory factor of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings.Methods Analysis of 119patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings in our hospital from January 2006to October 2014.These patients were divided into two groups,group A:hemofiltration treatment after 24h after massive wasp stings,group B:hemofiltration treatment within 24h after massive wasp stings.The incidence rate of acute kidney injury,multiple organ dysfunction syndrom and mortality were observed in the two group.The average hospitalization time and serum biochemical data and inflammatory factor in 3,7,10d after massive wasp stings were also collected.Results The incidence rate of acute kidney injury and multiple organ dysfunction syndrome and mortality were obviously decreased in group B when compared to group A(all P<0.05).Acorrdingly,the average hospitalization time in group B was shorter than that in group A[(14.6±6.3)d vs. (19.2±7.1)d,P<0.05].Compared with group A,the levels of CK,CK-MB,SCr,PCT,HMGB1,TBIL were recovered better in 3,7,10d after massive wasp stings in group B(all P<0.01).The level of PCT were paralleled to HMGB1,CK,SCr and TBIL(P<0.05).Conclusion The early intermittent high-volume hemoflitration can evidently decrease the level of inflammatory factor and improve the prognosis of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings.

hemoflitration;massive wasp stings;rhabdomyolysis;procalcitonin;high-mobility group box 1

陳洪流(1978-),主治醫(yī)師,碩士,主要從事急診醫(yī)學(xué)研究?！?/p>

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.014

R459.5

A

1671-8348(2016)29-4074-04

2016-02-26

2016-04-15)