阿德福韋酯聯(lián)合方案治療失敗的慢性乙型肝炎患者換用替諾福韋酯優(yōu)化治療效果分析

陳 興 尤 旭 李向永

(1陽(yáng)江市公共衛(wèi)生醫(yī)院感染科,廣東 陽(yáng)江 529500;2南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東 廣州 510630；3中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科，廣東 廣州 510633)

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·臨床研究·

阿德福韋酯聯(lián)合方案治療失敗的慢性乙型肝炎患者換用替諾福韋酯優(yōu)化治療效果分析

陳 興1*尤 旭2李向永3

(1陽(yáng)江市公共衛(wèi)生醫(yī)院感染科,廣東 陽(yáng)江 529500;2南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東 廣州 510630；3中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科，廣東 廣州 510633)

目的:分析對(duì)阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,ADV)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的慢性乙型肝炎患者換用替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)優(yōu)化治療的長(zhǎng)期療效及安全性。方法：回顧性評(píng)價(jià)替諾福韋酯優(yōu)化治療50例對(duì)阿德福韋酯聯(lián)合方案治療失敗患者的療效及安全性。結(jié)果：50例患者年齡23.0～51.0(35.0±17.3)歲?；€平均血清HBV DNA水平為(4.8±1.6)log IU/mL。48例HBeAg陽(yáng)性(96.0%)。50例患者中，ADV)聯(lián)合拉米夫定(Lamivudine, LAM)、聯(lián)合替比夫定替比夫定(Telbivudine,LdT)、聯(lián)合恩替卡韋恩替卡韋(Entecavir,ETV)治療失敗的患者分別有17(34.0%)例、14(28.0%)例、19(38.0%)例。治療失敗后換用TDF優(yōu)化治療，經(jīng)過24.0～192.0(102.0±47.3)周治療，不同時(shí)間點(diǎn)的病毒學(xué)應(yīng)答率為12周38.0%，24周70.0%，36周77.1%，48周87.2%，60周83.7%，72周85.7%，84周92.1%，96周90.3%，108周95.8%，ALT復(fù)常率為12周34.0%，24周44.0%，36周54.2%，48周57.9%，60周62.9%，72周66.7%，84周71.3%，96周77.0%，108周82.8%。48例基線HBeAg陽(yáng)性患者中，有5例(10.4%)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。隨訪期間，6例患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破，其中3例(2例TDF單藥，1例TDF + ETV治療)患者未能達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答。沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論：對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案治療失敗的慢性乙型肝炎患者，換用TDF是一種安全、有效的優(yōu)化治療方案。

慢性乙型肝炎；聯(lián)合治療；阿德福韋酯；替諾福韋酯

慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期服用核苷(酸)類似物(Nucleos(t)ide analogues，NUCs)的目的是有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA至極低甚至檢測(cè)不到的水平，防止疾病進(jìn)展為肝硬化、肝癌[1]。然而，長(zhǎng)期服用NUCs而產(chǎn)生的耐藥、患者依從性差、不規(guī)范治療等因素是發(fā)生治療失敗的主要因素。許多治療失敗患者即使選用阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,ADV)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案(包括ADV聯(lián)合拉米夫定(Lamivudine, LAM)、ADV聯(lián)合替比夫定(Telbivudine,LdT)，ADV聯(lián)合恩替卡韋(Entecavir,ETV)，仍有部分患者治療24周后仍然無(wú)法獲得病毒學(xué)應(yīng)答，甚至出現(xiàn)病毒學(xué)突破，即治療失敗。而對(duì)于使用ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗患者的再治療方案目前仍不明確。替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)不但強(qiáng)效、低耐藥[2-3]，且與核苷類似物(LAM、ADV、LdT)無(wú)交叉耐藥，對(duì)ADV耐藥的患者仍然有效，所以廣泛應(yīng)用于治療失敗后的優(yōu)化治療[4-6]。本文主要探討對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的慢性HBV感染者，換用TDF為優(yōu)化治療方案的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性臨床隊(duì)列研究。選自2008年1月～2015年1月在本院感染科長(zhǎng)期規(guī)范隨訪的慢性乙型肝炎患者50例。所有慢性乙型肝炎診斷均符合2005年版及2010年版《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。50例患者中，男性43例(86.0%)，年齡23.0～51.0(35.0±17.3)，BMI為19.1～27.4(23.1±3.23)，有乙肝家族史者25例(50%)，肝硬化3例(6%)，肝癌1例(2%)。ALT水平 13～893(93±170.3)U/L，HBV DNA水平3.4～6.7(4.8±1.6)log10IU/mL，HBeAg陽(yáng)性患者48例(96%)，既往采用LAM聯(lián)合ADV、LdT聯(lián)合ADV、ETV聯(lián)合ADV三種治療方案患者分別有17例(34%)、14例(28%)、19例(38%)，上述聯(lián)合治療方案治療失敗后采用TDF、TDF聯(lián)合ETV優(yōu)化治療的分別有41例(82%)、9例(18%)。

1.2 治療方法

所有研究對(duì)象對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案發(fā)生療效均欠佳，予以換用TDF優(yōu)化治療。接受300 mg/d TDF單藥或TDF聯(lián)合ETV(0.5 mg/d)。血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、HBV DNA(最低檢測(cè)值為100 IU/mL)和HBsAg、HBeAg等血清學(xué)檢測(cè)在基線及以后每3個(gè)月檢測(cè)一次。同時(shí)每6個(gè)月肝膽胰脾彩超檢查1次，并在每次血液檢測(cè)時(shí)收集2 ml血液樣本以備未來評(píng)估。每次隨訪時(shí)都要對(duì)患者仔細(xì)體格檢查，并報(bào)告任何不良事件。

1.3 療效判斷

主要終點(diǎn)是使用替諾福韋酯，患者達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測(cè)不到，< 100 IU/ml)的累積發(fā)生率。次要終點(diǎn)是HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常，以及安全性和耐受性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 TDF抗病毒療效

對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的患者，換用TDF優(yōu)化治療，經(jīng)過24～192(102±47.3)周治療，不同時(shí)間點(diǎn)的病毒學(xué)應(yīng)答率為12周38.0%，24周70.0%，36周70.1%，48周87.2%，60周83.7%，72周85.7%，84周92.1%，96周90.3%，108周95.8%。(見圖1)。隨訪期間，6例患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破，其中5例采用TDF單藥治療，1例TDF聯(lián)合ETV治療。6例病毒學(xué)突破的患者中，3例(2例為采用TDF單藥治療，1例為TDF聯(lián)合ETV治療)未能達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答。

2.2 生化和血清學(xué)反應(yīng)

對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的患者，換用TDF優(yōu)化治療，ALT復(fù)常率為12周34.0%，24周44.0%，36周53.0%，48周57.9%，60周62.9%，72周65.5%，84周71.3%，96周77.0%，108周82.8%(見圖2)。48例基線HBeAg陽(yáng)性的患者中，經(jīng)過中位數(shù)為84(60～108)周的隨訪后，5例(10.4%)患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。在72周、84周、96周、108周的HBeAg/HBeAb累積血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別2.5%、7.9%、11.2%、14.6%。

表1

表2

總?cè)藬?shù)50505048474342383124191510ALT復(fù)常人數(shù)017222627272827242017149復(fù)常率(%)034．044．054．257．962．966．771．377．082．889．593．390．0

2.3 安全性分析

在研究過程中沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。5例患者基線血清肌酸激酶高于正常參考范圍(24～184 IU/L)?；颊邷p少運(yùn)動(dòng)量，肌酸激酶逐漸恢復(fù)正常。另外，隨訪過程中只有1例服用TDF聯(lián)合ETV的患者出現(xiàn)血清肌酐輕微升高，波動(dòng)在128～146 μmol/L，在未更改抗病毒方案的情況下，血清肌酐可逐漸恢復(fù)到正常水平。

3 討 論

本研究回顧性分析了對(duì)于ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案治療失敗的患者，予長(zhǎng)期TDF優(yōu)化治療，結(jié)果顯示，可使大部分聯(lián)合治療失敗患者在生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)方面明顯獲益。TDF優(yōu)化治療108周時(shí)，累積ALT復(fù)常率高達(dá)80%(n=40)，HBV DNA不可測(cè)率達(dá)94%(n=47)，HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率達(dá)14.6%(n=7)。

TDF不但對(duì)初始使用核苷(酸)類似物的患者顯現(xiàn)出強(qiáng)效抑制HBV DNA復(fù)制及良好的耐受性，而且對(duì)多藥經(jīng)治的患者同樣如此[9，10]。德國(guó)的一項(xiàng)研究顯示[5]，3年的TDF單藥治療，初始核苷(酸)類似物治療及核苷(酸)類似物經(jīng)歷的患者HBV DNA不可測(cè)率分別高達(dá)91%、96%。另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于核苷(酸)類似物經(jīng)歷的患者，TDF單藥治療22個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者可以達(dá)到84.9%[11]。據(jù)一項(xiàng)研究介紹，29例對(duì)之前LAM治療失敗或者LAM序貫ETV治療的患者，經(jīng)TDF 18個(gè)月的單藥治療，HBV DNA不可測(cè)率達(dá)到80%以上[6]，在LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥患者，累積病毒學(xué)應(yīng)答率分別為82.8%，81.4%，和84.1%[12]。Zhang Q等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ADV聯(lián)合ETV療效欠佳的患者，24周、48周、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別達(dá)到52.6%、84.2%、94.7%，而ADV聯(lián)合LAM、ADV聯(lián)合LdT、ADV聯(lián)合ETV三組之間的累積病毒學(xué)應(yīng)答率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.229)。本研究中，對(duì)于ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案治療失敗的患者，轉(zhuǎn)換TDF優(yōu)化治療24周、48周、96周、108周的累積病毒學(xué)應(yīng)答率分別為52%、76%、89.8%和94.9%，與上述研究結(jié)果相似。所以，依照本研究長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果及國(guó)內(nèi)外的其他類似研究結(jié)果，對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的患者，轉(zhuǎn)換為TDF優(yōu)化治療是值得推薦的。

總之，對(duì)ADV為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療失敗的患者來說，轉(zhuǎn)換為TDF治療是一種安全、有效的優(yōu)化治療策略。

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Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate switch therapy in chronic hepatitis B for suboptimal response to adefovir-based combination therapy

Chen Xing1*,You Xu2, Li Xiangyong3

(1Department of Infectious Diseases, Pubic Health Hospital of YangJiang, Guangdong 529500, China；2Department of Clinical Laboratory,The Third Affiliated Hospital of Southern Medical University,Guangzhou 510630,China;3Department of Infectious Diseases, The Third Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China)

*Correspondingauthor:Email：LXY2005123@126.com

Objective:To analyze the efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) switch therapy in chronic hepatitis B patients for suboptimal response to adefovir(ADV)-based combination therapy in real life. Methods：To evaluate the efficacy and safety of TDF switch therapy in 50 chronic hepatitis B patients after suboptimal response to ADV-based combination therapy. Results：The median follow-up duration was 102 weeks (24～192 weeks) and median age was 35 years (range, 23 to 51). The mean serum HBV DNA level was 4.8±1.6 log IU/mL at baseline. 48 patients were HBeAg-positive (96%). 17(34%), 14(28%), 19(38%)patients was treated by prior lamivudine(LAM) plus ADV, telbivudine(LdT) plus ADV, ETV plus ADV, respectively. The cumulative probability of achieving virological response at 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, and 108 weeks were 38.0%, 70.0%, 77.1%, 87.2%, 83.7%, 85.7%, 92.1%, 90.3%, 95.8%, respectively.The cumulative probability of normal ALT at 12, 24, 48, 60, 72, 84, 96 and 108 weeks were 34.0%, 44.0%, 54.2%, 57.9%, 62.9%, 66.7%, 71.3%, 77.0%, 82.8%. HBeAg seroconversion occured in 5 of 48 patients(10.4%). During the follow-up, 6 patients suffered from virological breakthrough, of whom 3 (2 cases was treated with TDF, and 1 case with TDf +ETV) failed to achieve virological response.No serious adverse event was reported. Conclusion：TDF switch therapy is an effective and safe for chronic hepatitis B patients with suboptimal response to ADV-based combination therapy in real-life.

chronic hepatitis B; combination therapy; adefovir; tenofovir

10.3969/j.issn.2095-9664.2016.04.11

R575.1

A

2095-9664(2016)04-0039-04

2016-07-14)

*通訊作者：Email: LXY2005123@126.com