老年急性冠狀動脈綜合征患者抗凝治療新進展

蔣萍 綜述 袁晉青 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京 100037)

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老年急性冠狀動脈綜合征患者抗凝治療新進展

蔣萍 綜述 袁晉青 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，北京 100037)

老年患者在急性冠狀動脈綜合征及心房顫動患者中占有較大比例，但其凝血因子水平、血管條件、器官結(jié)構(gòu)及功能隨年齡增加發(fā)生改變，接受抗凝藥物治療時，出血及血栓形成風(fēng)險不同于年輕患者，需給予特殊關(guān)注?，F(xiàn)結(jié)合目前已完成的研究，對老年患者抗凝方面的進展進行綜述。

老年；急性冠狀動脈綜合征；抗凝

隨著預(yù)期壽命增加和人口老齡化進程加速，老年患者在住院人群中所占比例越來越高。急性冠狀動脈綜合征(ACS)及心房顫動是臨床抗栓治療主要適應(yīng)證，且主要發(fā)生于老年人。醫(yī)學(xué)研究中，廣泛接受的老年人定義為年齡≥75歲的人群。相關(guān)研究資料表明，超過1/3因心肌梗死住院的患者及2/3因心肌梗死死亡的患者均年齡≥75歲。然而，ACS相關(guān)研究入選的年齡≥75歲的患者所占比例<7%[1]。老年患者常同時伴隨多器官的改變，發(fā)生出血及缺血事件的風(fēng)險均增加，且老年患者伴隨疾病較多，依從性較差。因此，老年患者抗栓治療領(lǐng)域尚存在諸多挑戰(zhàn)。

1 高齡與凝血因子水平

在老年人中，纖維蛋白原、Ⅶ因子、Ⅷ因子、纖溶酶原激活物抑制劑-1、凝血酶激活的纖溶抑制劑水平增加，凝血因子水平或活性的改變可以增加心血管疾病的風(fēng)險。同時在女性中[2]，纖溶酶原水平降低，抗栓蛋白如蛋白C、抗凝血酶、組織因子途徑抑制物質(zhì)量濃度也有升高。這些變化共同造成纖溶有效性的降低，增加了血栓形成的風(fēng)險。

2 高齡與血管的關(guān)系

老年人動脈僵硬度增加，淀粉樣物質(zhì)在小血管壁的沉積可能引起血管破裂導(dǎo)致出血[3]。動物實驗表明，基質(zhì)金屬蛋白酶的增加[4]，可進一步破壞血管壁的完整性。同時，老年人常伴隨貧血，不僅使缺血惡化，還會增加ACS患者近、遠(yuǎn)期的出血風(fēng)險。一項大型隊列研究分析顯示[5]，老年人的血小板數(shù)量減少，外周血的血小板壽命縮短，形態(tài)及功能也會發(fā)生改變，這都有可能增加老年人的出血風(fēng)險。

3 高齡與器官結(jié)構(gòu)功能改變

老年人群中，隨年齡增加，與藥物吸收、氧化、代謝和排泄直接相關(guān)的胃腸道、肝腎功能發(fā)生改變。具體表現(xiàn)為：肝臟血流量降低、肝臟體積減小并發(fā)生結(jié)構(gòu)改變[6]，導(dǎo)致了細(xì)胞色素p450藥物代謝酶系活性降低[7]。老年人腎臟功能減退和流經(jīng)腎臟的血流減少，腎單位組織發(fā)生改變，同時體內(nèi)水分及肌肉容積隨年齡增加而減少。當(dāng)合并慢性腎功能不全及伴隨疾病(如肺炎、心力衰竭)可引起肌酐清除率(CrCL)的急劇下降，從而影響抗栓藥物經(jīng)腎臟排泄[8]，增加藥物毒性，可能減少治療凈獲益，尤其是對于治療窗較窄的藥物(如華法林)。

4 口服抗凝劑

4.1 維生素K拮抗劑

三聯(lián)抗栓治療通常是指維生素K拮抗劑聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷，但是在幾乎所有的回顧性或前瞻性研究中，三聯(lián)抗栓均持續(xù)增加出血風(fēng)險。雖然三聯(lián)抗栓治療在合并心房顫動的ACS患者中非常重要，但是針對老年患者所進行的研究很少。

在一項CRUSADE注冊研究中對年齡≥65歲(中位年齡80歲)且合并心房顫動的ACS患者(7 619例)進行分析后發(fā)現(xiàn)[9]：在1年隨訪期，與單用阿司匹林的患者相比，使用阿司匹林+華法林的患者血栓事件顯著減少(HR0.88，95%CI0.78～1.00，P=0.04)；但雙聯(lián)抗栓組(阿司匹林+氯吡格雷)與三聯(lián)抗栓組(阿司匹林+氯吡格雷+華法林組)主要終點事件并無顯著減少，且三聯(lián)抗栓組出血風(fēng)險最高(HR1.65，95%CI1.30～2.10) 。另外一項CRUSADE研究中對合并心房顫動的急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者(1 648例，中位年齡79歲)進行分析顯示：雙抗組與三聯(lián)抗栓組相比，1年隨訪的主要終點事件發(fā)生率兩組無顯著差異(HR0.94，95%CI0.73～1.21)，主要出血事件三聯(lián)抗栓組較雙抗組相對增加29%(HR1.29，95%CI0.96～1.74)[10]。

ACTION注冊研究中合并心肌梗死、心房顫動及冠狀動脈支架置入術(shù)后的老年患者(4 959例，中位年齡77歲)進行分析后表明[11]:3/4的患者(3 589例)服用雙抗(主要是阿司匹林+氯吡格雷)，1/4的患者三聯(lián)抗栓(維生素K拮抗劑+氯吡格雷+阿司匹林)。2年隨訪主要終點事件發(fā)生率、全因死亡率、心肌梗死及腦卒中再住院率兩組相似，然而主要出血及顱內(nèi)出血發(fā)生率，三聯(lián)抗栓組顯著升高[校正HR分別為1.61 (95%CI1.31～1.97)、2.04 (95%CI1.25～3.34)]。

依據(jù)指南及相關(guān)研究報告，臨床應(yīng)用建議：(1)因出血風(fēng)險大，獲益不明確，目前的證據(jù)不支持在老年合并心房顫動的ACS患者中使用三聯(lián)抗栓治療。(2)在老年患者中安全性和有效性更好的治療選擇依然為雙聯(lián)抗栓藥物：阿司匹林+氯吡格雷、華法林+阿司匹林或氯吡格雷。

尚在進行中的隨機試驗可能會提供更多的證據(jù)，然而，這些試驗并未特別針對老年患者進行。

4.2 直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯

RE-DEEMⅡ期試驗評估了達(dá)比加群酯在ACS患者二級預(yù)防中的有效性及安全性[12]。該試驗共入選1 861例ACS患者，在雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)的基礎(chǔ)上，隨機加用達(dá)比加群酯(劑量50～150 mg不等)或安慰劑治療。經(jīng)過6個月的隨訪，達(dá)比加群酯未帶來明顯終點獲益，且顯著增加出血風(fēng)險，故該藥在ACS患者二級預(yù)防方面的研究被停止。RELY 研究所入選的18 113例患者中，只有812例患者(4.5%)在DAPT基礎(chǔ)上使用了達(dá)比加群酯(110 mg或150 mg)。且對該人群未進行年齡相關(guān)的分析[13]。故目前在老年患者中，尚無達(dá)比加群酯與DAPT聯(lián)用的分析。

4.3 直接FⅩa抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班

APPRAISE-2研究入選了7 392例ACS患者，入選患者至少合并兩項高危因素，包括腦血管疾病。在隨訪8個月時，因為阿哌沙班組明顯增加出血風(fēng)險、未見明顯獲益增加而提前終止。在阿哌沙班組，1 494例年齡≥75歲的患者中，主要出血風(fēng)險顯著增加(HR11.58，95%CI1.49～89.73)，而在3 038例年齡<65歲的患者中，出血風(fēng)險相關(guān)HR2.18 (95%CI0.89～5.35)[14]。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究入選了15 526例ACS患者，入選患者既往無腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史，平均隨訪13個月。與安慰劑組相比，利伐沙班明顯降低ACS患者死亡、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率(8.9% vs 10.7%，HR0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008)，明顯增加非冠狀動脈旁路移植術(shù)嚴(yán)重的出血風(fēng)險(2.1% vs 0.6%，P<0.001) 及顱內(nèi)出血風(fēng)險(0.6% vs 0.2%，P=0.009)，但致命性出血風(fēng)險無明顯增加(0.3% vs 0.2%，P=0.66)。利伐沙班2.5 mg劑量組對減少心血管死亡(2.7% vs 4.1%，P=0.002)及全因死亡(2.9% vs 4.5%，P=0.002)有明顯效果，且致命性出血風(fēng)險較5 mg劑量組明顯減少(0.1% vs 0.4%，P=0.04)。在支架置入術(shù)后應(yīng)用DAPT的患者中，利伐沙班2.5 mg，每日2次可使病死率顯著下降(HR0.56，95%CI0.35～0.89，P=0.014)[15]，支架血栓的發(fā)生率較安慰劑組顯著下降(2.2% vs 2.9%，HR0.65，95%CI0.45～0.94，P=0.02)。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，利伐沙班2.5 mg組較安慰劑明顯減少主要終點事件。年齡≥65歲或<65歲患者的獲益/風(fēng)險情況一致?；谏鲜鲈囼?，利伐沙班(2.5 mg，每日2次口服)成為第一個被歐洲動脈血栓事件預(yù)防委員會推薦并應(yīng)用于ACS心肌生物標(biāo)志物升高患者的二級預(yù)防的新型口服抗凝藥。2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)非ST段抬高-急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)指南推薦，對于無腦卒中或短暫性腦出血，高缺血風(fēng)險伴低出血風(fēng)險的NSTE-ACS患者應(yīng)在停用靜脈抗凝藥物后接受阿司匹林、氯吡格雷及低劑量利伐沙班(2.5 mg，每日2次口服，持續(xù)1年)治療(Ⅱb B)。

比較APPRAISE-2與ATLAS ACS 2-TIMI 51研究，阿哌沙班所用劑量為5 mg，每日2次,等同于心房顫動患者用量；而利伐沙班所采用劑量為2.5 mg或5 mg，每日2次，分別為心房顫動患者用量的1/4 或1/2。同時APPRAISE-2研究入選的患者，有10%既往曾有過缺血性卒中或TIA的病史；而ATLAS ACS 2-TIMI 51研究入選的患者中，該比例僅為2.8%。在這些既往曾有腦血管疾病的患者中，顱內(nèi)出血發(fā)生率增加，這可能對阿哌沙班的結(jié)果產(chǎn)生不利的影響。故阿哌沙班將來能否用于ACS患者的二級預(yù)防，尚需進一步研究。

臨床應(yīng)用建議：在穩(wěn)定的STEMI和NSTEMI老年患者中，若患者反復(fù)發(fā)作冠狀動脈血栓形成、出血風(fēng)險低、既往無腦卒中/TIA病史，可以謹(jǐn)慎考慮在雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)基礎(chǔ)上加用小劑量利伐沙班。然而，在ACS患者尚缺乏三聯(lián)抗栓治療(阿司匹林+氯吡格雷+利伐沙班)與阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+普拉格雷的對比研究。

5 靜脈抗凝藥物

5.1 普通肝素及低分子肝素

普通肝素(UFH)不經(jīng)腎臟排泄，是CrCL<30 mL/min患者的合理選擇。然而，UFH受生物利用度、炎癥狀態(tài)、心排血量、體質(zhì)量等的影響較大，容易出現(xiàn)藥物過量或不足的情況，從而影響生物利用度或有效性。低分子肝素(LMWH)具有更好的生物利用度和更好的有效性且可皮下注射。但LMWH主要通過腎臟清除，故使用時須根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量。

SYNERGY試驗入選了9 977例患者，隨機分配至依諾肝素和UFH組，其中2 540例患者年齡≥75歲[16]。年齡相關(guān)分析表明，各年齡組依諾肝素的有效性均不劣于UFH，但依諾肝素可增加老年患者主要出血風(fēng)險。因此，在老年患者中需謹(jǐn)慎應(yīng)用LMWH。

ExTRACT-TIMI 25試驗隨機入選了20 467例接受溶栓治療的STEMI患者，隨機分配至UFH或依諾肝素組，其中2 532例患者年齡≥75歲。依諾肝素根據(jù)年齡及腎功能調(diào)整劑量：年齡<75歲的患者予30 mg 負(fù)荷量，并1 mg/kg 皮下注射，每12 h一次；年齡≥75歲的患者予0.75 mg/kg皮下注射，每12 h一次，若CrCL<30 mL/min，則予1 mg/kg皮下注射，每日1次。結(jié)果表明，在老年患者中，依諾肝素及UFH獲益一致，且不增加出血風(fēng)險[17]。ASSENT-3和ASSENT-3 PLUS研究對接受奈替普酶治療的心肌梗死患者進行了研究，薈萃分析表明，顱內(nèi)出血發(fā)生率與年齡、性別、依諾肝素顯著相關(guān)。在年齡≥75歲的女性中，接受依諾肝素治療的患者，顱內(nèi)出血發(fā)生率為5.5%，而接受UFH治療者僅為0.5%[18]。

臨床應(yīng)用建議：(1)在老年患者合并嚴(yán)重腎功能不全時，推薦使用UFH靜脈注射抗凝；(2)對于依諾肝素，應(yīng)根據(jù)年齡及腎功能調(diào)整劑量。但PCI中單次靜注LMWH時，不須劑量調(diào)整。

5.2 磺達(dá)肝癸鈉

磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成、間接的FⅩa抑制劑，主要通過腎臟清除，故禁用于CrCL<20 mL/min時。OASIS-5研究評估磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素在不穩(wěn)定型心絞痛/NSTEMI患者中的有效性及安全性[19]。研究結(jié)果表明：磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，在9 d時的缺血事件發(fā)生率無顯著差異(5.8% vs 5.7%，HR1.01,95%CI0.90～1.13)，但出血風(fēng)險明顯降低(2.2% vs 4.2%，HR0.52，P<0.001)。同時磺達(dá)肝癸鈉組在30 d及180 d的總體死亡率顯著降低。在所有預(yù)設(shè)的亞組中，包括老年組，均發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉組凈獲益。在年齡>65歲的人群中，依諾肝素組出血發(fā)生率為8%，而磺達(dá)肝癸鈉組降至4.1%(HR0.49，95%CI0.37～0.66，P<0.000 01)。在年齡<65歲的人群中，該比例從2.5%降至1.5%(HR0.58，95%CI0.34～0.99，P=0.047)[20]。然而，磺達(dá)肝癸鈉組行PCI治療的亞組中，導(dǎo)管相關(guān)血栓風(fēng)險明顯增加，故建議在已經(jīng)使用磺達(dá)肝癸鈉抗凝的ACS患者行PCI治療時給予靜脈UFH，以防止導(dǎo)管相關(guān)血栓形成。OASIS-6研究發(fā)現(xiàn)，STEMI不計劃行PCI治療的患者，磺達(dá)肝癸鈉可降低STEMI的死亡和再梗死風(fēng)險(11.2%減少至9.7%,HR0.86，95%CI0.77～0.96，P=0.008)。然而在直接PCI患者中，與UFH相比，磺達(dá)肝癸鈉未能減少死亡與再梗死，且增加了手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險?；沁_(dá)肝癸鈉獲益及風(fēng)險平衡在各年齡組一致。

2015年ESC NSTE-ACS指南推薦，無論采取何種治療策略，磺達(dá)肝癸鈉(2.5 mg 皮下注射，每日1次)均被認(rèn)為具有最好的療效及安全性(ⅠB)。

鑒于出血發(fā)生率低，而且有效性與其他抗凝藥物一致，臨床應(yīng)用建議：(1)磺達(dá)肝癸鈉用于NSTE-ACS和STEMI患者中不行直接PCI治療者；(2)對擇期PCI，需要同時使用UFH/比伐盧定；(3)禁用于嚴(yán)重腎功能不全的患者(CrCL<20 mL/min)；1.5 mg，每日1次的劑量可用于CrCL 20～50 mL/min的患者。

5.3 比伐盧定

比伐盧定是一種可逆、重組的直接凝血酶抑制劑，主要經(jīng)腎臟清除。ACUITY研究[21]入選13 819例患者，對2 441例(17.7%)年齡≥75歲患者的分析表明：年齡≥75歲的老年患者中，與肝素+糖蛋白抑制劑(GPI)相比，比伐盧定有效性相似，但出血風(fēng)險更低。REPLACE-2研究[22]入選了6 010例接受急診或擇期PCI的患者，其中806例年齡>75歲。結(jié)果顯示，在老年組患者中，比伐盧定較UFH+GPI可更有效減少出血發(fā)生率。Horizon研究[23]隨機納入3 602例STEMI患者，評估比伐盧定及肝素+ GPI的有效性及安全性。結(jié)果顯示：比伐盧定組30 d的臨床不良事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率均顯著降低，同時在30 d及3年隨訪期有顯著的生存獲益；但比伐盧定組24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險顯著增加，亞急性及晚期血栓風(fēng)險無明顯差別。然而，EUROMAX研究[24]并未得出相同結(jié)論。隨后的HEAT-PCI研究[25]更進一步發(fā)現(xiàn)比伐盧定較UFH增加臨床不良事件,尤其是支架內(nèi)血栓風(fēng)險(3.4% vs 0.9%,P=0.001)，同時BARC3-5型的出血風(fēng)險并未降低(3.0% vs 3.1%,P=0.59)。EUROMAX和HEAT-PPCI對年齡均未提及。

正當(dāng)比伐盧定治療地位下降之時，2015年3月《JAMA》雜志發(fā)表了BRIGHT研究[26]的結(jié)果，該研究隨機納入中國2 191例STEMI行PCI的患者，比較比伐盧定、UFH和UFH+GPI三種治療方案的療效及安全性。該研究首次將足量的比伐盧定使用時間平均延長至PCI后180 min。研究結(jié)果顯示：與UFH及UFH+GPI相比，比伐盧定顯著地降低30 d凈臨床不良事件(8.8% vs 13.2%,P=0.008；8.8% vs 17.0%,P<0.001)，同時顯著降低出血風(fēng)險(4.1% vs 7.5% vs 12.3%，P<0.001)，且比伐盧定不增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險，包括支架內(nèi)急性血栓形成，1年的隨訪結(jié)果類似。在年齡≥65歲和<65歲的亞組人群其有效性和安全性與整體研究一致，但該研究并未針對年齡≥75歲的患者進行分析。

相關(guān)指南推薦：2014年歐洲心肌血運重建指南將比伐盧定調(diào)整為Ⅱa類推薦；2015年ESC NSTE-ACS指南推薦比伐盧定[首劑0.75 mg/kg靜脈注射，1.75 mg/(kg·h)維持至術(shù)后4 h]可代替UFH和GPI在PCI中使用(ⅠA)。

綜上所述，比伐盧定比UFH+GPI更安全，尤其在年齡≥75歲的患者中差別更為明顯。與UFH相比，比伐盧定安全性相似。但也有一項綜合meta分析表明[27]，比伐盧定較UFH可顯著增加急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率。當(dāng)CrCL<30 mL/min時，比伐盧定禁用；當(dāng)CrCL 30～59 mL/min時，比伐盧定須減量。

總之，老年人作為一個特殊的群體，對抗凝治療的反應(yīng)有其特殊之處。臨床用藥需關(guān)注到患者的年齡、重要臟器的功能。但目前抗凝治療領(lǐng)域?qū)夏耆诉M行的相關(guān)研究仍較少，因此，在老年患者中，如何設(shè)計更安全有效的抗凝治療方案，需要更多的試驗證據(jù)支持。

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New Progress of Anticoagulant Therapy in Acute Coronary Syndrome of the Elderly

JIANG Ping，YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology，CardiovascularInstituteandFuWaiHosiptal，PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China)

Acute coronary syndromes and atrial fibrillation occur mostly in older patients，while coagulation factors，vessels，and organs function and structure change with age.The bleeding risk and the benefit in the elderly are different，and evidence is limited on it.

The elderly;Acute coronary syndrome;Anticoagulant therapy

國家自然科學(xué)基金(81470486)

蔣萍(1986—)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病研究。Email：jiangping.doc@gmail.com

袁晉青(1962—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email：jqyuan29007@sina.com

R541.4；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.002

2016-04-25

2016-06-18