造影劑腎病的研究進(jìn)展

佟彥慶 裴漢軍 綜述 耿立霞 審校

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 包頭 014000；3.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭014000)

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造影劑腎病的研究進(jìn)展

佟彥慶1裴漢軍2綜述 耿立霞3審校

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 包頭 014000；3.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭014000)

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)的應(yīng)用日益普遍，需要經(jīng)常應(yīng)用大劑量含碘造影劑，因此，造影劑腎病的發(fā)病率逐漸增加，目前造影劑腎病已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三位致病因素，是冠狀動(dòng)脈診療術(shù)的常見并發(fā)癥。如何防治冠狀動(dòng)脈介入診療過程中引發(fā)的造影劑腎病逐漸受到心血管介入醫(yī)生的重視，早期診斷并及時(shí)采取有效措施對于造影劑腎病的發(fā)生及病情轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要?，F(xiàn)就造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白在造影劑腎病的預(yù)測作用以及防治的研究進(jìn)展做一綜述。

造影劑腎?。话l(fā)病機(jī)制；防治措施；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白；遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)己逐漸成為冠狀動(dòng)脈疾病診斷與治療的重要措施，伴隨介入技術(shù)廣泛的應(yīng)用，使含碘造影劑使用范圍、用量等逐漸增多，造影劑腎病(CIN)發(fā)病率逐漸上升，CIN是醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[1]。CIN是指造影后2～3 d內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐(SCr)的絕對值升高44 μmol/L或比基礎(chǔ)值上升25%，同時(shí)排除其他導(dǎo)致腎損傷的原因[2]。根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，得到的CIN的發(fā)病率為3.3%～8%。存在腎臟疾病、糖尿病等危險(xiǎn)因素，可使CIN 的發(fā)病率為12%～26%[3]。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后腎功能的輕度改變亦可能對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。CIN的發(fā)生會(huì)延長住院時(shí)間及大幅度提高醫(yī)療費(fèi)用，增加住院率及長期病死率[4-5]，如何早期診斷及防治在介入診療術(shù)過程中引起的CIN是心血管介入醫(yī)生當(dāng)前待解決的重要課題。

1 CIN的發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多因素參與。

1.1 改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)及腎髓質(zhì)缺氧

造影劑影響腎血流，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血缺氧。(1)造影劑進(jìn)入腎血管后，開始腎血管短暫的擴(kuò)張，然后是長時(shí)間持續(xù)的血管收縮[6]。造成腎臟血流重新分配，發(fā)生腎髓質(zhì)“盜血”現(xiàn)象，造成腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重缺血缺氧及凋亡、損傷或壞死，誘發(fā)腎功能衰竭。(2)造影劑的高滲作用及其從腎小管排泄，使髓質(zhì)鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷加重和增加髓質(zhì)能量代謝及耗氧[7]。

1.2 腎小管的毒性損傷

造影劑改變近端腎小管上皮細(xì)胞代謝及形態(tài)，氧自由基的產(chǎn)生致使腎小管損傷[8]。造影劑毒性使近端腎小管細(xì)胞的線粒體損傷、細(xì)胞色素C釋放和損傷細(xì)胞膜[9]。

1.3 血管活性物質(zhì)

造影劑使腎內(nèi)血管活性物質(zhì)改變，其中包括NO、前列腺素、內(nèi)皮素、腺苷、多巴胺、血管加壓素、血管緊張素Ⅱ等導(dǎo)致血管收縮，腎髓質(zhì)缺血[10]。

1.4 氧自由基的灌注障礙

造影劑可促使氧自由基增加，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性減低，破壞腎小管細(xì)胞完整性，造成急性腎小管壞死[11]。

1.5 其他

Persson等[12]提出了CIN發(fā)生機(jī)制的“黏度學(xué)說”，黏度增加使造影劑排出延緩，腎小管壓力上升，腎小球?yàn)V過率下降，從而引起急性腎損傷，造影劑所致急性腎損傷主要與對比劑黏度而非滲透壓相關(guān)。另外還有細(xì)胞內(nèi)鈣超載、免疫及細(xì)胞凋亡等機(jī)制。

2 危險(xiǎn)因素

大量臨床研究證據(jù)表明基礎(chǔ)腎功能或者慢性腎功能不全是CIN的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，隨著原有肌酐水平的增高，CIN的發(fā)病率上升[13]。同時(shí)，研究表明糖尿病是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病腎病患者CIN的發(fā)生率大大增加。Mehran等[14]報(bào)道1 500例糖尿病行PCI的患者，發(fā)現(xiàn)造影劑用量>100 mL的患者中CIN 的發(fā)病率為47.6%。引起CIN發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素包括年齡>80歲、造影劑使用的種類和劑量、腎毒性藥物、使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、貧血、脫水、左心室收縮功能減低、晚期充血性心力衰竭、低血壓、高尿酸血癥、肝功能異常及吸煙等[15]。

3 CIN早期預(yù)警的標(biāo)志物

3.1 SCr

SCr是目前評價(jià)腎功能應(yīng)用最廣的指標(biāo)，傳統(tǒng)診斷急性腎損傷根據(jù)的是少尿和SCr水平上升，這是一個(gè)不可靠并延遲的診斷急性腎損傷的方法，腎小球?yàn)V過率(GFR)下降50%以上，SCr才會(huì)超過正常值；另外SCr受多種因素影響，因此并非是早期診斷CIN的理想指標(biāo)。PCI患者大多在術(shù)后1～3 d出院，早期診斷CIN，采取積極有效的方法，可改善患者的預(yù)后及降低院內(nèi)病死率等不良事件。

3.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)由1條含有178個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈構(gòu)成，屬于載脂蛋白超家族成員。在正常情況下，NGAL 低水平表達(dá)在腎臟、胃、肺及小腸上皮等[16]。腎缺血性損傷后NAGL在腎單位多處表達(dá)增加，可很快地在尿液和血液中檢測到[17]。Malyszko等[18]對100例SCr正常、行PCI的糖尿病患者進(jìn)行研究，檢測術(shù)前和術(shù)后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h血和尿NGAL水平，血NGAL水平在PCI術(shù)后2 h顯著升高，尿NGAL水平在PCI術(shù)后4 h顯著升高。在本研究中，CIN組與非CIN組的術(shù)前尿NGAL水平相似，但CIN組術(shù)后4 h尿NGAL水平高于非CIN組，而且也高于術(shù)前，說明尿NGAL可能是早期診斷CIN的敏感標(biāo)志物，ROC曲線分析顯示，血、尿NGAL對診斷CIN有很高的敏感度和特異度。Bachorzewska-Gajewska等[19]對非糖尿病行PCI的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與Malyszko等[18]研究結(jié)果相似，而胱抑素C僅在PCI術(shù)后8 h及24 h才開始顯著升高。血、尿NGAL可作為PCI術(shù)后CIN的早期敏感標(biāo)志物。Alharazy等[20]對患有慢性腎臟疾病2～4期的100例行PCI的患者抽取術(shù)前、術(shù)后4 h、24 h、48 h的SCr和血NGAL發(fā)現(xiàn)：血NGAL在術(shù)前及術(shù)后24 h明顯高于SCr水平，血NGAL可作為早期預(yù)測CIN的標(biāo)志物。Hirsch等[21]納入91例0～18歲先天性心臟病行心臟介入治療的患者，檢測術(shù)后2 h血、尿NGAL開始顯著升高，和腎損傷程度相關(guān)。而SCr在術(shù)后6～24 h內(nèi)逐漸升高，經(jīng)多因素logistic回歸分析，術(shù)后2 h血、尿NGAL可作為預(yù)測CIN的標(biāo)志物。NGAL可先于SCr、胱抑素C等腎損傷的標(biāo)志物發(fā)生改變，是最具有應(yīng)用前景的早期診斷急性腎損傷的標(biāo)志物。其他標(biāo)志物還包括白介素(IL)-18、胱抑素C、腎損傷分子1和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白。Nickolas等[22]觀察認(rèn)為尿NGAL與IL-18、胱抑素C、腎損傷分子1和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白相比，尿NGAL對急性腎損傷的預(yù)測表現(xiàn)最好。綜上所述，NGAL蛋白是新型蛋白，尿NGAL能在患者行PCI后4 h反映患者是否存在急性腎功能衰竭，具有很高的敏感度和特異度。其作為急性腎功能衰竭的早期標(biāo)志物具有顯著的優(yōu)勢。對于血、尿NGAL異常的患者，應(yīng)積極采取預(yù)防措施，降低CIN的發(fā)病率。

4 CIN的防治

許多研究都指出，CIN會(huì)延長患者住院時(shí)間，病死率高。Nyman等[23]報(bào)道指出，CIN 患者的院內(nèi)病死率為7.1%，行透析治療的患者病死率為35.7%，行透析治療的患者2年內(nèi)的病死率為81.2%。因此，能夠盡早尋找到預(yù)防CIN的發(fā)生、快速抑制CIN的進(jìn)展的治療方法，對于改善患者預(yù)后、降低病死率顯得十分關(guān)鍵。(1)造影劑的劑量、頻率及類型選擇：一般情況，對于GFR<60 mL/(min·1.73m2)的患者，造影劑用量<100 mL比較安全。至于使用安全頻率，多數(shù)學(xué)者建議時(shí)間為7～14 d。使用等滲造影劑和低滲造影劑發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性要較高滲性造影劑低，但是等滲造影劑與低滲造影劑在引起CIN方面并無顯著差異，目前研究還沒有給出明確的界定[24]。(2)水化療法：目前被廣泛接受的有效干預(yù)CIN發(fā)病率的方法，應(yīng)在術(shù)前12 h至術(shù)后6～24 h給予等滲晶體液持續(xù)水化，可以增加血容量，稀釋血管內(nèi)造影劑，造影后水化可通過減少激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、增加血管舒張因子的合成，使髓質(zhì)部的缺血缺氧環(huán)境得到改善[25]，但對于心功能不全患者慎用。(3)堿化尿液：使用碳酸氫鈉進(jìn)行水化治療，能達(dá)到擴(kuò)容的作用外，并且堿化腎髓質(zhì)的環(huán)境，減輕自由基形成和氧化損傷[26]。(4)藥物預(yù)防：在藥物的選擇方面，指南明確指出不推薦使用茶堿、非諾多泮，卻指出口服N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合等滲液體共同預(yù)防CIN發(fā)生的治療作用[27]。一項(xiàng)薈萃分析表明，短期大劑量口服阿托伐他汀治療可預(yù)防PCI后CIN，并且和劑量相關(guān)[28]。(5)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理能預(yù)防CIN。Er等[29]的研究表明遠(yuǎn)距離缺血預(yù)處理對腎功能不全患者有預(yù)防CIN的作用，選取基礎(chǔ)腎功能受損的患者(SCr>123.8 μmol/L)或評估患者的GFR<60 mL/(min·1.73m2)行擇期冠狀動(dòng)脈造影的100例患者，按1∶1的比例隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=50)或無缺血預(yù)處理(n=50)。主要終點(diǎn)是CIN的發(fā)病率(使用造影劑48 h后較基礎(chǔ)值SCr≥25%)。CIN出現(xiàn)26例(26%)，在對照組中出現(xiàn)20例(40%)，在遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組出現(xiàn)6例(12%)。Igarashi等[30]的研究選取60例接受造影檢查且有中度慢性腎臟疾病的患者，患者隨機(jī)分為對照組(n=30)或遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組(n=30)。8例患者(26.9%)出現(xiàn)了急性腎損傷，而遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組2例(7.7%)出現(xiàn)急性腎損傷，在遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組的非對稱二甲基精氨酸的百分比變化水平和活性氧代謝水平的血液衍生物明顯減小。Koch等[31]回顧5個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是防止CIN的一種很有前途的方法。這表明遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理能有效預(yù)防CIN，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理為一種無創(chuàng)、低成本、方便、安全的措施，然而一些專家指出，仍需找到更多確切的臨床證據(jù)。總之，最佳的水化治療、盡量減少造影劑用量及停止腎毒性藥物使用，應(yīng)該作為冠狀動(dòng)脈診療術(shù)患者預(yù)防CIN的常規(guī)措施。

5 總結(jié)

隨著臨床造影劑的使用頻率逐漸提高，如何預(yù)防CIN 已成為心血管介入醫(yī)生越來越關(guān)心的問題。CIN的預(yù)防除水化，尚無其他明確有效的預(yù)防方法，但亦充滿希望。NGAL的變化水平及遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理，旨在為CIN的防治提供新方法，方法簡單，行之有效，可普及應(yīng)用。

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Research Progress of Contrast-induced Nephropathy

TONG Yanqing1，PEI Hanjun2，GENG Lixia3

(1.BaotouMedicalCollegeGraduateSchool,Baotou014000,InnerMongolia,China；2.DepartmentofCardiology，TheFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou014000,InnerMongolia,China;3.DepartmentofICU,TheFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou014000,InnerMongolia,China)

With the development of medical imaging，percutaneous coronary intervention therapy is increasingly applied and often requires the application of large doses of an iodine contrast agent.Therefore，the incidence rate of contrast induced nephropathy(CIN) has also gradually increased.Currently CIN has become the hospital acute kidney injury of the three pathogenic factors and is a common complication of coronary diagnosis and treatment operation.How to prevent，treat and cure the CIN caused by coronary intervention in the diagnosis and treatment of the disease has gradually gained the attention of doctors.Early diagnosis and timely effective measures for this occurrence and the prognosis of the disease is very important.In this paper，the pathogenesis，risk factors，and the predictive effects of NGAL in CIN and the research progress in the prevention and treatment of CIN were reviewed.

Contrast induced nephropathy;Pathogenesis;Prevention and control measures;NGAL;Remote ischemic preconditioning

佟彥慶(1984—)，在讀碩士，主要從事冠狀動(dòng)脈介入研究。Email:281866160@qq.com

裴漢軍(1976—)，主任醫(yī)師，博士后，主要從事冠心病及瓣膜病介入治療研究。Email:phjfyss@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.024

2016-05-17

2016-06-15