前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

王世鵬 綜述 徐俊波 胡詠梅 劉劍雄 付秋玉 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬成都醫(yī)院 成都市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610017)

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前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

王世鵬1,2綜述 徐俊波2胡詠梅2劉劍雄2付秋玉2審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬成都醫(yī)院 成都市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610017)

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9是一個(gè)與常染色體顯性高膽固醇血癥相關(guān)的新基因。近來(lái)研究表明，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9不僅在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，還與冠狀動(dòng)脈狹窄、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、預(yù)測(cè)心血管事件等密切相關(guān)，現(xiàn)就前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9；高膽固醇血癥；動(dòng)脈粥樣硬化；冠狀動(dòng)脈狹窄；急性冠狀動(dòng)脈綜合征

目前，心血管疾病死亡已成為中國(guó)城鄉(xiāng)居民的首位死因，且冠心病仍是導(dǎo)致世界人口死亡最常見(jiàn)的原因。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。新近薈萃分析[1]結(jié)果顯示：LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件減少21%。盡管服用最大耐受劑量的他汀類(lèi)降脂藥物，甚至與其他降脂藥物如依折麥布等聯(lián)用，一些患者的血脂水平仍未達(dá)到理想的水平，心血管事件仍不斷上升。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年Seidah等[2]發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與常染色體顯性高膽固醇血癥相關(guān)的新基因，該基因?qū)儆谇暗鞍邹D(zhuǎn)化酶家族，可使肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體(LDLR)降解，間接影響血漿LDL-C的水平，從而降低心血管事件的發(fā)生。

1 PCSK9蛋白簡(jiǎn)介

PCSK9基因位于染色體lp3.32，是一個(gè)有5個(gè)片段的692個(gè)氨基酸的蛋白,其實(shí)質(zhì)是一種肝源性分泌蛋白[3-4]，在肝、脾、腦、空回腸等很多組織中都有表達(dá)，其中在肝和空回腸中表達(dá)最高。作為一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，PCSK9能使血液中LDL-C不被清除，從而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、三酰甘油顯著相關(guān)[5-7]。目前，可升高PCSK9表達(dá)的有他汀類(lèi)藥物、胰島素、肝臟X受體激動(dòng)劑；降低PCSK9表達(dá)的有貝特類(lèi)降脂藥、核受體類(lèi)法尼醇X受體等。

2 PCSK9與高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性遺傳病，以總膽固醇或LDL-C濃度升高為特點(diǎn)，血清膽固醇濃度升高是高膽固醇血癥最主要的臨床特點(diǎn)，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素[8]。研究顯示，與高膽固醇血癥相關(guān)的常見(jiàn)致病基因有LDLR和PCSK9基因。LDLR主要作用是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞LDL-C，在機(jī)體膽固醇代謝過(guò)程中起關(guān)鍵作用。LDLR基因突變，可導(dǎo)致血清LDL-C濃度的升高。PCSK9通過(guò)與LDLR結(jié)合，降解LDLR，從而升高血液中LDL-C水平，阻斷PCSK9與LDLR的結(jié)合，已經(jīng)成為血脂異常一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。他汀類(lèi)藥物研究[9]發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物在抑制膽固醇合成的同時(shí)，可升高血漿PCSK9水平，且存在劑量依賴(lài)關(guān)系，并與他汀類(lèi)藥物治療時(shí)間成正比，提示PCSK9抑制劑與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用或許明顯提高其降脂效果。近年來(lái)，以PCSK9作為新的降脂靶點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注[10-11]。

PCSK9由肝臟分泌后，進(jìn)入血液與LDLR上的表皮生長(zhǎng)因子(EGF-A)結(jié)合，形成PCSK9-EGF-A復(fù)合物，減少LDLR的回收利用，對(duì)LDL-C的代謝發(fā)揮著重要作用[12]。根據(jù)PCSK9基因突變對(duì)膽固醇水平的影響，可分為功能獲得型突變和功能缺失型突變。功能獲得型突變與血LDL-C水平異常升高有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的高膽固醇血癥和早發(fā)冠心病[13]；相反，功能缺失型突變可減少LDL-C的分泌，與血清低膽固醇濃度明顯相關(guān)，有預(yù)防冠心病發(fā)生的作用[14]。

3 PCSK9與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是多因素共同作用的結(jié)果，以血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞聚集，膠原、彈力纖維等結(jié)締組織基質(zhì)增生，脂質(zhì)積聚等為特征的病理生理過(guò)程，其實(shí)質(zhì)是一種慢性炎癥性疾病。氧化應(yīng)激是炎癥反應(yīng)的一個(gè)顯著特征，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。ox-LDL是動(dòng)脈粥樣硬化的重要致病因素，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最主要的促炎癥因素，也是動(dòng)脈粥樣硬化病變局部強(qiáng)烈的凋亡誘導(dǎo)因子，可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡。

高脂血癥可誘導(dǎo)局部和全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，PCSK9通過(guò)降解肝臟LDLR，間接導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)PCSK9 siRNA能抑制ox-LDL誘導(dǎo)的THP-1源性巨噬細(xì)胞炎癥因子白介素(IL)-1α、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)[15]。PCSK9在動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)有一定的表達(dá)，不僅能升高LDL-C的水平，還與血管炎癥存在著一定的聯(lián)系。有研究[16]證實(shí)，穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者血漿中PCSK9的濃度與白細(xì)胞存在著一定的聯(lián)系，表明PCSK9與慢性炎癥有著潛在的聯(lián)系。Feingold等[17]將內(nèi)毒素注射入小鼠體內(nèi)，刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞和腎臟PCSK9 mRNA水平明顯增加，酵母聚糖、松節(jié)油等也能刺激肝臟PCSK9的表達(dá)，國(guó)內(nèi)研究也得到一致的結(jié)果[18]。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9過(guò)多表達(dá)可引起廣泛動(dòng)脈粥樣硬化，而PCSK9缺乏則可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為PCSK9參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[19-23]。因此，抑制PCSK9濃度水平，成為降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4 PCSK9水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度

PCSK9與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度之間，尤其與穩(wěn)定型冠心病的相關(guān)性尚不得而知。目前認(rèn)為PCSK9對(duì)冠心病的作用機(jī)制，主要考慮以下幾個(gè)方面：(1)影響血脂尤其是LDL-C水平，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；(2)參與血管壁炎癥反應(yīng)，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；(3)血清PCSK9與冠心病常見(jiàn)影響因素密切相關(guān)。Lee等[24]在高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，PCSK9與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)，提示PCSK9水平變化可能影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。北京阜外醫(yī)院吳娜瓊等[25]入選243例心絞痛和/或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性的患者，在均未接受調(diào)脂治療時(shí)，對(duì)行冠狀動(dòng)脈造影的患者收集血漿PCSK9、血脂水平和基線(xiàn)臨床資料，根據(jù)Gensini積分系統(tǒng)記錄擴(kuò)展的冠狀動(dòng)脈狹窄程度，發(fā)現(xiàn)血漿PCSK9水平與Gensini評(píng)分呈顯著相關(guān)，經(jīng)多因素回歸分析調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，證實(shí)PCSK9是冠狀動(dòng)脈狹窄程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(r=0.139，P=0.034)，這是國(guó)內(nèi)首次報(bào)道PCSK9水平與采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)的冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性的研究；但該研究為單中心小樣本研究，尚需多中心大樣本的研究來(lái)證實(shí)PCSK9水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性，為更好地治療動(dòng)脈粥樣硬化患者提供新的證據(jù)。

5 PCSK9與急性冠狀動(dòng)脈綜合征

PCSK9水平升高與嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化和更高的心血管事件發(fā)生率相關(guān)，而心血管事件與冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定相關(guān)[26-27]。兩項(xiàng)回顧性研究顯示，急性心肌梗死患者PCSK9水平高于穩(wěn)定性冠心病患者，多元邏輯回歸分析顯示血漿PCSK9水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病[26]。圖1指出：PCSK9通路可影響冠狀動(dòng)脈斑塊，包括促進(jìn)LDL-C氧化和直接影響斑塊組成成分[28-30]。研究者指出，這些發(fā)現(xiàn)為認(rèn)識(shí)PCSK9抗體在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)早期階段的作用提供了依據(jù)。ACS患者接受PCSK9抑制劑治療后，獲益不僅來(lái)自L(fǎng)DL-C降低，還來(lái)自于斑塊穩(wěn)定。

圖1 PCSK9對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊影響的可能機(jī)制

ox-LDL通過(guò)包括清道夫受體A和CD36的相互作用等機(jī)制，使血小板活化[31]。圖2 揭示了：通過(guò)對(duì)血液中LDL-C的清除，PCSK9抗體能降低血小板活性和聚集。

圖2 PCSK9抗體作用于血小板的可能機(jī)制

6 PCSK9能否預(yù)測(cè)心血管事件

PCSK9可降低LDL-C，但PCSK9與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，尚存在爭(zhēng)議。Ridker等[32]分別納入病例組、對(duì)照組各358例，檢測(cè)PCSK9、血脂、脂蛋白a等基線(xiàn)資料，主要終點(diǎn)事件包括首次被臨床證實(shí)的心血管事件(心肌梗死、血栓性卒中和心源性死亡)。數(shù)據(jù)顯示，PCSK9水平與高血壓、肥胖等無(wú)明顯相關(guān)性；PCSK9水平與高密度脂蛋白、脂蛋白a、高敏C反應(yīng)蛋白無(wú)相關(guān)性，提示基線(xiàn)PCSK9水平不能預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；但最近一項(xiàng)研究提示，血清PCSK9水平可以幫助確定老年人的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[33]。這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了4 232例參與者，測(cè)量血脂、血糖、血壓、身體質(zhì)量指數(shù)等基線(xiàn)資料，且基線(xiàn)時(shí)無(wú)心血管疾病，主要終點(diǎn)事件包括心絞痛、慢性缺血性心臟病、致死性或非致死性心肌梗死、心源性猝死等。數(shù)據(jù)顯示，基線(xiàn)時(shí)血清PCSK9水平較高者與PCSK9水平較低者相比，15年內(nèi)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高(P<0.000 1)。在調(diào)整LDL-C水平和其他已知心血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、肥胖、他汀類(lèi)藥物使用)后，血清PCSK9水平升高仍與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(P=0.006)，提示血清PCSK9可獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但還需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)這一結(jié)果的真實(shí)性。若PCSK9水平能夠預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，將不僅可降低服用PCSK9抑制劑患者的膽固醇水平，也可降低其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

7 展望

在血脂研究領(lǐng)域，有關(guān)PCSK9的臨床試驗(yàn)或PCSK9抑制劑的研發(fā)進(jìn)展無(wú)疑是近期的熱點(diǎn)話(huà)題。為更好、更深地認(rèn)識(shí)PCSK9在心血管疾病中的影響，尚需進(jìn)行大量的臨床研究；此前已經(jīng)完成的初步研究(如LAPLACE-2、MENDEL-2、GAUSS-2、APLACE-2、OSLER、ODYSSE等)初步論證了PCSK9抑制劑的降膽固醇作用，結(jié)果表明alirocumab可使LDL-C降低39%～62%，evolocumab可使LDL-C降低47%～56%，且對(duì)心血管系統(tǒng)影響安全性良好，因而此類(lèi)藥物被廣泛看好。現(xiàn)有的研究結(jié)果為PCSK9抑制劑展現(xiàn)了良好前景，歐美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)PCSK9抑制劑用于臨床適應(yīng)證的患者，在獲取更多證據(jù)之前，他汀類(lèi)藥物仍是治療高膽固醇血癥的主要藥物。期待更多有關(guān)PCSK9的臨床研究，使其更好地應(yīng)用于臨床。

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Advances in Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9 and Cardiovascular Diseases

WANG Shipeng,XU Junbo,HU Yongmei,LIU Jianxiong,FU Qiuyu

(1.ZunyiMedicalCollegeGraduateSchool,Zunyi563000,Guizhou,China;2.DepartmentofCardiology,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospitalofChengdu,TheSecondPeople’sHospitalofChengdu,Chengdu610017,Sichuan,China)

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9) is a new gene which is related to autosomal dominant hypercholesterolemia.Rencetly the researches not only highlight a potential important role of PCSK9 antibodies in managing atherosclerosis,but also suggest links between PCSK9 and coronary stenoses,acute coronary syndrome,cardiovascular events.This review provides relationship between PCSK9 and cardiovascular diseases.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9;Hypercholesterolemia;Atherosclerosis;Coronary stenoses;Acute coronary syndrome

王世鵬(1989—)，在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email:wangshipengvipwsp@163.com

徐俊波(1966—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事高血壓研究。Email:xujunbo2000@sina.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.025

2016-06-06

2016-07-04