放射性療法治療眼癌的研究進展

王巧珍，蔡昌蘭，陳杉杉

（海軍總醫(yī)院 腫瘤診療中心，北京 100048）

·綜 述·

放射性療法治療眼癌的研究進展

王巧珍，蔡昌蘭，陳杉杉

（海軍總醫(yī)院 腫瘤診療中心，北京 100048）

當今世界，眼癌已成為嚴重威脅人類健康的一類疾病。傳統(tǒng)的治療手段有手術摘除和化療，但這兩種方法療效不佳，且對患者傷害很大。隨著放射醫(yī)學的發(fā)展，放射性療法越來越引起人們的關注。放射性療法在治療癌癥方面具有其他治療手段無法匹敵的優(yōu)點。它不僅操作簡便、創(chuàng)傷小、治療效果明顯。目前，常用的治療眼癌的放射療法有放射敷貼療法和質子放射療法。本文就這兩種放射性療法的現狀及發(fā)展趨勢進行論述。

放射性療法； 眼癌； 放射敷貼療法； 質子放射療法

當今世界，癌癥已成為嚴重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。眼癌是癌癥中最常見的一類，也是危害最大的一類之一。眼癌包括眼臉、結膜、眼球各組織及眼附件的惡性腫瘤，如視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、眼瞼基底細胞癌等。眼癌的發(fā)病情況隨患者年齡的不同而不同。五歲以下的兒童多發(fā)于視網膜母細胞瘤，成人多發(fā)于脈絡膜黑色素瘤。這類惡性腫瘤不僅早期診斷困難，而且對人的眼球和視功能損害巨大。如果癌細胞轉移到顱內擴展生長，將會對患者產生致命性危害。因此，如何有效地治療眼癌已經成為各國醫(yī)生和臨床研究者廣泛關注的問題。

傳統(tǒng)的眼癌治療方法有手術摘除和化療。由于眼部結構的特殊性，單靠手術摘除很難達到根治的目的，而且會對患者的身心造成嚴重的傷害。化療雖然有利于保持器官的完整性，但是它在殺死癌細胞的同時也殺死了正常的細胞，容易造成患者免疫力低下，從而引發(fā)其他疾病。隨著現代醫(yī)學的發(fā)展，放射性療法［1］越來越引起人們的關注。放射性療法在治療癌癥方面具有其他治療手段無法匹敵的優(yōu)點。它不僅操作簡便、創(chuàng)傷小、安全可靠，而且治療效果明顯。目前，常用的治療眼癌的放射性療法有放射敷貼療法［2］和質子放射療法［3］。下面就這兩種方法的研究進展做一個論述。

1 放射敷貼療法概述

放射敷貼療法是近幾十年迅速發(fā)展起來的一種治療眼癌的技術，在眼癌的治療中有著舉足輕重的地位。它是把含有放射性物質的放射敷貼器縫在腫瘤對應部位球壁外的鞏膜上，這樣射線不僅可以直接殺死腫瘤細胞，而且還能破壞腫瘤血管，使血管纖維化后閉合。與外照射相比，放射敷貼療法的放療區(qū)域有限，劑量小，不易引起眼部畸形和腫瘤的轉移，并發(fā)癥少。例如Sagoo等［4］用放射敷貼療法治療650例視網膜黑色素瘤患者，結果發(fā)現 5年增生性視網膜病變的概率為 24%，青光眼的概率為15%，二次摘除的概率為16%。

1.1 放射敷貼治療常用的放射性元素種類

早在1966年，Stallard等［5］首次使用60Co作眼部敷貼器的放射源治療脈絡膜黑色素瘤。但由于60Co半衰期非常長（526年）、屏蔽困難，所以應用受到限制。后來，隨著人們對放射性同位素的認識不斷加深，106Ru［6］、125I［7］、103Pa［8］、131Cs［9］等相繼被應用于放射敷貼治療。其中，125I以其半衰期短、容易防護、療效好、損傷小等優(yōu)點而被廣泛地用作放射源。另外，106Ru也是一種最常用的放射源。

1.2 放射敷貼器的構造

眼部敷貼器外觀為碗形，能與人的眼部很好貼合。對于半衰期長的放射性同位素（60Co和106Ru）可直接制成眼部敷貼器。例如106Ru經電泳覆蓋在厚度為0.9mm的敷貼器凹面，其表面還需覆蓋0.1mm厚的銀［10］。而60Co需 11mm厚的金才能使射線降低到50%。對于半衰期短的放射性同位素（125I、192Ir、103Pa）需先制成放射性粒子（籽源），使用時經粘合劑粘結在金合金的敷貼器凹面上，同時敷貼器內側填充一定的硅橡膠，以減少鞏膜的放射劑量。例如 Karlsson等［11］發(fā)現如果在125I眼部敷貼器內填充0.3mm的硅橡膠，125I粒子發(fā)出的射線很難從金屬合金到達眼球，從而使放射劑量下降。

1.3 放射敷貼療法的適應癥

放射敷貼療法適用于高度在以10nm以下、直徑在15nm下的生長活躍的脈絡膜黑色素瘤。也可治療視乳頭旁的或侵及黃斑的黑色素瘤，但由于其位置特殊，手術難度大，效果不佳。據統(tǒng)計，在對侵入黃斑的黑色素瘤進行放射敷貼療法后 5年時間里，有40%的患者眼視力下降。Robert等［12］認為視力下降在放療結束后的18.7個月內發(fā)生，且黃斑區(qū)放射劑量越高，視力損害越嚴重。

1.4 放射敷貼療法的方法

通常，在局部麻醉或全身麻醉的條件下把含有放射性粒子的眼部敷貼器縫合在腫瘤部位的鞏膜上，一般敷貼器的邊緣要超出腫瘤邊緣2mm以上，根據腫瘤大小及設計的目標劑量計算敷貼器放置時間，平均為3～6天，等達到預計劑量之后再將其取出。放射敷貼治療的關鍵在于敷貼器放置位置準確。

1.5 放射敷貼療法的研究進展

科學家對放射敷貼療法治療眼部腫瘤的研究開始較早，研究的領域也比較全面。概括起來，主要是放射性粒子眼部敷貼器的臨床療效分析。目前研究較多的是106Ru、125I、103Pa眼部敷貼器。例如 Takiar等［6］報道用106Ru眼部敷貼器治療 40例患有葡萄膜黑色素瘤的病人，治療時間為67個月，結果發(fā)現 5年的局部腫瘤控制率為 97%，無惡化存活率為94%，整體存活率為92%，沒有病人診斷為青光眼，1個病人發(fā)展為白內障，并且沒有病人需要摘除眼球。Perez等［7］發(fā)現用125I眼部敷貼器治療葡萄膜黑色素瘤，5年的局部控制率高達 91%，5年的腫瘤遠距離轉移率為 10%，5年的總體存活率為 84%。Semenova等［13］報道了從 2002到 2012十年間經放103Pa放射敷貼治療的T3和 T4級脈絡膜黑色素瘤，發(fā)現5年的局部控制率為91%，17%的人發(fā)展為青光眼，由此摘除眼球的病人占4%。

另外，針對不同的放射性粒子敷貼器的臨床結果對比也有很多的研究。Takiar等［14］比較了106Ru和125I眼部敷貼器在葡萄膜黑色素瘤中的應用。他共選取 107例接受106Ru眼部敷貼器（n＝40）或125I眼部敷貼器治療（n＝67）的患者，發(fā)現接受106Ru眼部敷貼器的患者 5年局部控制率、無惡化存活率和總體存活率分別為97%、94%和92%。對于接受125I眼部敷貼器的患者以上三個數據分別為83%、65%和80%。在腫瘤高度≤5mm的患者中，兩者的整體存活率沒有差異。但是，106Ru的無惡化存活率要遠遠高于125I。由此得出106Ru眼部敷貼療法比125I眼部敷貼療法對高度≤5mm的腫瘤效果更好。雖然106Ru眼部敷貼療法比125I眼部敷貼療法好，但是106Ru的半衰期比125I長很多。由此可見，現有的每種敷貼器都有自身的優(yōu)缺點。未來開發(fā)新的放射粒子敷貼器或對現有的放射性粒子進行組合制成混合粒子敷貼器是研究的一個重要方向。

2 質子放射療法

質子放射療法不僅是當前醫(yī)學界研究的一個熱點，而且是二十一世紀癌癥治療方法學上的一個質的飛躍。質子放射療法也叫質子刀，是通過高能質子束直接照射癌變部位，損壞癌細胞的DNA，從而殺死癌細胞的新技術。與粒子放射療法相比，它具有針對性強、副作用小的優(yōu)點。

2.1 質子放射療法的原理

醫(yī)學中所用的質子來源于H2，H2經電離后產生質子 H＋，通過各種回旋加速器加速后直接進入人體病變組織。當質子束以極高的速度進入人體時，由于其側向散射小，與正常組織或細胞發(fā)生作用的概率很低，而當其到達癌細胞特定部位后，速度突然降低并停止，釋放最大能量，在劑量學上呈現典型的Bragg峰［15］。Bragg峰的深度依賴于質子的能量。因此可以通過調節(jié)質子束的能量從而提高腫瘤的局部控制率并減少正常組織損傷。

2.2 質子放射療法的發(fā)展史

質子放射療法治療腫瘤的設想最早由哈佛大學的Wilison于1946年提出。1954年Tobias等在美國進行了世界上第一例質子放射治療。1975年美國麻省總醫(yī)院的 Constable等首次將質子療法應用于眼部黑色素瘤的治療［16］。1991年美國 Loma Linda大學醫(yī)學中心首次啟用了醫(yī)學專用質子加速裝置［17］，這在質子放射療法的發(fā)展中具有劃時代意義，從此質子放射療法正式進入臨床醫(yī)學領域。截至到2014年，全世界質子治療中心高達四十多家，治療患者達4萬多人。

2.3 質子放射療法的適應癥

質子放射療法比常規(guī)的放射敷貼療法適應范圍更廣，因為它能治療直徑更大的眼部腫瘤。凡直徑在12cm以下，又無擴散的眼部惡性腫瘤，都可以用質子放射療法。而對于超過 12cm、有擴散惡性腫瘤，質子放射治療在技術上很困難，且效果也不理想。

2.4 質子放射治療的方法

首先，用器具固定身體病變部位做CT、MRI攝片檢查，確認病灶位置，找到最佳治療方法。然后用質子射線對病變部位進行照射。對于眼部腫瘤，照射劑量控制非常關鍵，一般采用高劑量分次照射，每次照射時間為 2～3min，治療周期最短為 4d最長為8w。

2.5 質子放射療法的研究進展

作為一種先進的放射治療技術，質子放射療法已經引起各國的學者和醫(yī)生的廣泛關注。目前關于質子放射療法的臨床研究熱點主要集中在兩方面。一是質子放射療法的臨床療效。很多研究者認為質子放射療法能集中照射癌變細胞的 DNA，并且對正常組織的損傷程度小，所以治療效果明顯，癌細胞復發(fā)和轉移幾率小，副作用少。據國外的文獻報道，Constable等［16］最早于1975年提出利用質子放射療法治療眼癌，之后的 17年時間里共治愈 1600名患者。治療的平均總劑量為70～80 CGE／5次，五年的局部腫瘤控制率達 95.8%，十年的局部腫瘤控制率達94.8%，眼球保存率達95%，并且有相當多的患者保留了視力。Willerding等［18］用質子放射療法治療54例患有彌漫性黑色素瘤的患者，通過 62.7個月的治療，局部腫瘤控制率達96.3，77.3%的人視力得到了保留。但是也有些學者認為質子放射療法的療效尚未得到肯定。Lane等［19］對 1975年1月到2005年12月之間接受過質子放射療法的3088例葡萄膜黑色素瘤患者進行研究，發(fā)現 15年患者總體死亡率為49%，20年總體死亡率為58.6%，25年總體死亡率為66.8%。15年與黑色素瘤有關的死亡率為 26.4%，20年與黑色素瘤有關的死亡率為25.8%，25年與黑色素瘤有關的死亡率為 26.4%。對于腫瘤較?。ā?1mm）的年輕患者（≤60歲）20年死亡率為8.6%，對于腫瘤較大（＞11mm）的老年患者（＞60歲）20年死亡率為40.1%。由以上數據可以看出質子放射療法存在一定的潛在危害，其臨床療效還需要進一步的驗證。

另外一個質子放射療法研究的熱點是質子放射療法與 PET聯(lián)合［20］。在質子放射療法中，有很多不確定因素。了解不確定因素對于確定治療計劃中的安全劑量有重要的意義。核磁共振成像雖然可以用于檢測質子輻射組織的物理變化，但是這種方法在體內行不通，因為物理變化在幾周后才會顯現出來［21］。目前唯一可行的方法是質子誘導立體發(fā)射PET影像。研究的熱點是線內PET［22］、離線PET［23］、室內 PET［24］在質子療法中的應用。雖然PET應用價值很高，但是其潛力還沒有得到充分發(fā)揮，主要問題是 PET數據采集同步性差、成本高。未來如何能有效地克服這一問題，將成為 PET應用中非常關鍵的一步。

3 結論與展望

總的來說，放射療法（放射敷貼療法和質子放射療法）在治療眼癌中具有重要的應用價值。與其他常規(guī)療法（如手術摘除、化學療法等）相比，放射療法的療效更好，腫瘤局部控制率和患者的存活率高，并且并發(fā)癥少。但是放射療法也存在一定爭議。爭議的主要焦點是其臨床療效尚未得到肯定，需要進一步驗證。另外放射療法的精準性和高效性偏差、治療價格普遍偏高，所以其應用受到一定限制。未來，開發(fā)新的放射性粒子或質子、放射療法與其他三維成像技術的聯(lián)合應用，將會有效地解決以上問題。

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（潘子昂編輯）

Progress of Radiotherapy for Eye Cancer

WANG Qiao-zhen，CAI Chang-lan，CHEN Shan-shan
（Diagnosis and Treatment Center of Tumor，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Nowadays，eye cancer has become one of the most serious diseases threatening human health.The traditional methods for eye cancer are surgical removal and chemotherapy.However，they not only have poor clinical outcome but also cause great damage to patients.With the development of radiation medicine，radiotherapy has received considerable attention because of the simple operation，less trauma and good clinical effect compared with other methods.At present，the common radiotherapy for eye cancer includes radioactive plaques therapy and proton beam radiation therapy.In this article，current situation and developing trends of the two methods were discussed.

Radiotherapy； Eye cancer； Radioactive plaques therapy； Proton beam radiation therapy

10.11748／bjmy.issn.1006－1703.2016.01.031

2015-06-12；

2015-06-22

王巧珍，本科，主要從事腫瘤臨床護理工作

蔡昌蘭。E-mail：ccl456＠sohu.com