人GLP-1類似物對(duì)2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者血清TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1的影響

劉 璠，楊愛格，賈新菊，王麗娜，康 巖，周慧敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

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人GLP-1類似物對(duì)2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害患者血清TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1的影響

劉 璠，楊愛格，賈新菊，王麗娜，康 巖，周慧敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

目的 觀察人胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物利拉魯肽對(duì)2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害(MCI)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平的影響，探討其作用機(jī)制。方法 選取2型糖尿病MCI患者40例作為實(shí)驗(yàn)組，給予利拉魯肽治療，療程12個(gè)月；選擇同時(shí)期健康體檢者40例作為對(duì)照組。檢測(cè)對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組治療前、治療6個(gè)月及12個(gè)月后體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C、空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TNF-α、sICAM-1和sVCAM-1水平。結(jié)果 治療前，實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、TNF-α、sICAM-1和sVCAM-1水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)，收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療過程中，實(shí)驗(yàn)組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無顯著變化；治療6個(gè)月及12個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、TNF-α、sICAM-1和sVCAM-1均顯著低于治療前(P均<0.05)，且治療12個(gè)月后sICAM-1和sVCAM-1水平均明顯低于治療6個(gè)月后(P均<0.05)；血清TNF-α與sICAM-1(r=0.831,P<0.05)和sVCAM-1(r=0.434，P<0.05)均呈正相關(guān)。結(jié)論人GLP-1類似物可能通過降低2型糖尿病MCI患者血清TNF-α水平，進(jìn)一步抑制血清sICAM-1和sVCAM-1的作用，預(yù)防2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

2型糖尿?。蝗艘壬撬貥与?1類似物；輕度認(rèn)知功能損害；腫瘤壞死因子-α；可溶性細(xì)胞間黏附分子-1；可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1

我國(guó)2型糖尿病發(fā)病率逐年升高，其并發(fā)癥嚴(yán)重危害患者健康,積極有效地防治糖尿病并發(fā)癥是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年研究認(rèn)為血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)及可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)參與了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。人胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物利拉魯肽是新一代的降糖藥物，關(guān)于其在降低血糖的同時(shí)，能否降低2型糖尿病輕度認(rèn)知功能損害(MCI)患者血清TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1水平的研究并不多見。本研究通過觀察2型糖尿病MCI患者給予利拉魯肽治療后血清TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1的變化，進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，旨在為2型糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1—6月本院內(nèi)分泌科診治的2型糖尿病MCI患者40例作為實(shí)驗(yàn)組，患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8%；應(yīng)用預(yù)混胰島素量≤40 IU/d；主訴記憶減退，并經(jīng)他人證實(shí)；臨床評(píng)估證實(shí)有認(rèn)知損害，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)<26分。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并簽署患者知情同意書。排除1型糖尿病者；伴有糖尿病急、慢性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病等)者；日應(yīng)用胰島素劑量≥40 IU者；患有其他內(nèi)分泌代謝性疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)癥等)者；既往2年內(nèi)患抑郁癥或其他精神疾病者；伴腫瘤、結(jié)核、免疫性疾病者；創(chuàng)傷以及手術(shù)者；伴任何引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茨海默病、腦外傷、癲癇等)者；妊娠期和哺乳期者；伴可能影響認(rèn)知功能測(cè)定的其他嚴(yán)重軀體疾病者；酒依賴者；目前應(yīng)用可能影響認(rèn)知功能及血清TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1藥物(鎮(zhèn)靜催眠藥、新近被認(rèn)可的治療AD的任何臨床試驗(yàn)藥物、他汀類藥物等)者；禁忌應(yīng)用GLP-1類似物者。退出標(biāo)準(zhǔn)：研究期間出現(xiàn)糖尿病急性或慢性并發(fā)癥、腫瘤、結(jié)核、自身免疫性疾病等疾病者；創(chuàng)傷、手術(shù)者；不能耐受利拉魯肽者；要求退出或未按要求隨診者。實(shí)驗(yàn)組2例未按要求隨診退出試驗(yàn)，共38例完成試驗(yàn)，其中女18例，男20例；年齡(51.25±11.53)歲。另選擇同時(shí)期在本院健康體檢且年齡、性別與實(shí)驗(yàn)組相當(dāng)?shù)?0例健康者作為對(duì)照組，女21例，男19例；年齡(53.26±12.21)歲；否認(rèn)糖尿病、高血壓、高血脂癥家族史。

1.2 研究方法 2組入選者均由專人測(cè)量體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，空腹肘正中靜脈采血測(cè)空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HbA1c、肝功能以及腎功能，口服75 g無水葡萄糖2 h后靜脈采血測(cè)餐后2 h血糖(2hPG)。留取靜脈血5 mL，室溫自然凝固，離心分離血清，置于-80 ℃低溫冰箱保存待用，標(biāo)本收集完全后測(cè)TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1。實(shí)驗(yàn)組上述指標(biāo)檢查完成后開始給予利拉魯肽(諾和力，購自丹麥諾和諾德公司，批號(hào)：J20110026)治療，起始劑量為0.6 mg皮下注射，1次/d，如血糖控制不理想，7 d后改為1.2 mg皮下注射，1次/d，同時(shí)給予健康教育、嚴(yán)格控制飲食、適量活動(dòng)。每個(gè)月測(cè)1次FBG及2hPG，治療6，12個(gè)后月再次檢測(cè)上述指標(biāo)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 血糖應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定(Beckman全自動(dòng)生化分析儀)，強(qiáng)生快速血糖儀以及血糖試紙購自美國(guó)強(qiáng)生公司；HbA1c應(yīng)用免疫凝集法測(cè)定，DCA2000+HbA1c測(cè)定儀及HbA1c試劑盒購自河北醫(yī)科大學(xué)生物科技有限公司；TG、TC、LDL-C應(yīng)用酶法測(cè)定(Beckman全自動(dòng)生化分析儀)；TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，試劑盒購自河北博海生物科技有限公司。以上檢測(cè)嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，專人操作，試劑盒批內(nèi)和批間變異系數(shù)<10%。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組治療前、治療6個(gè)月及12個(gè)月后各指標(biāo)比較 治療前，實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)，收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療過程中，實(shí)驗(yàn)組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C均無顯著變化(P均>0.05)；治療6個(gè)月及12個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、FBG、2hPG、HbA1c、TNF-α、sICAM-1及sVCAM-1均顯著低于治療前(P均<0.05)，且治療12個(gè)月后sICAM-1及sVCAM-1水平均明顯低于治療6個(gè)月后(P均<0.05)。見表1。

表1 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組治療前、治療6個(gè)月及12個(gè)月后各指標(biāo)比較

續(xù)表

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05；③與治療6個(gè)月后比較，P<0.05；1mmHg=0.133kPa。

2.2 血清TNF-α與sICAM-1和sVCAM-1的相關(guān)性 血清TNF-α與sICAM-1(r=0.831,P<0.05)和sVCAM-1(r=0.434，P<0.05)均呈正相關(guān)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究過程中實(shí)驗(yàn)組肝功能及腎功能均未見明顯異常；出現(xiàn)惡心2例,乏力1例，持續(xù)約2周后緩解，未影響實(shí)驗(yàn)。

3 討 論

sICAM-1與sVCAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，糖尿病時(shí)sICAM-1和sVCAM-1均顯著升高[1-2]。血清ICAM-1與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)[3]，其水平增高是后者最主要影響因素[4]?；颊哐錽ICAM-1及sVCAM-1水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變[5]和糖尿病腎病[6-7]密切相關(guān)。sICAM-1介導(dǎo)了循環(huán)中白細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)，其可在活性內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，與炎細(xì)胞表面配基結(jié)合，使炎細(xì)胞與內(nèi)膜細(xì)胞黏附，為其下一步浸潤(rùn)提供條件。sVCAM-1可使白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成細(xì)胞外基質(zhì)的堆積，增加血管通透性，造成血小板功能異常等，加重糖尿病并發(fā)癥的病理改變[8-9]。研究顯示，2型糖尿病患者血糖升高，可誘導(dǎo)蛋白激酶Cβ2核轉(zhuǎn)位激活，進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體α表達(dá)，導(dǎo)致VCAM-1mRNA表達(dá)上調(diào)[10]。此外，隨著TNF-α濃度的升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)亦進(jìn)一步增加[11]，其機(jī)制可能是TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞核因子-κB的活化，促進(jìn)其與ICAM-1和VCAM-1的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)區(qū)域結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)ICAM-1和VCAM-1轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[12-13]。有效降低糖尿病患者血清sVCAM-1和sICAM-1水平可在一定程度上防治糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。

利拉魯肽是人GLP-1長(zhǎng)效類似物，其可在一定程度上減輕高糖誘導(dǎo)下大鼠腎小球系膜細(xì)胞系中TNF-α和ICAM-1的表達(dá)[12]；還可能通過下調(diào)高糖誘導(dǎo)下孤兒核受體Nur77mRNA的表達(dá)，調(diào)控核因子-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)途徑，進(jìn)一步抑制ICAM-1和VCAM-1轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[14]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病MCI患者血清TNF-α、sICAM-1和sVCAM-1水平升高，給予利拉魯肽治療后，患者耐受性好，血糖、體質(zhì)量顯著下降，和文獻(xiàn)[15-17]報(bào)道一致。本研究中患者TG、TC、LDL-C、收縮壓、舒張壓無顯著變化，考慮可能與入組時(shí)患者基線血壓、血脂處于正常水平有關(guān)；應(yīng)用利拉魯肽治療后，2型糖尿病MCI患者血清TNF-α、sICAM-1和sVCAM-1水平均顯著下降，TNF-α與sICAM-1和sVCAM-1均呈正相關(guān)，提示利拉魯肽可能通過降低2型糖尿病MCI患者血糖及血清TNF-α水平，進(jìn)一步降低血清sICAM-1和sVCAM-1的水平，在一定程度上預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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Effects of human GLP-1 analogue on serum TNF-α,sVCAM-1 and sICAM-1 levels in patients with type 2 diabetes mellitus and mild cognitive impairment

LIU Fan, YANG Aige, JIA Xinju, WANG Lina, KANG Yan, ZHOU Huimin

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031,Hebei, China)

Objective It is to explore its mechanism by observing the changes of serum tumor necrosis factor-α(TNF-α), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) and soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) levels in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and mild cognitive impairment(MCI) treated by human GLP-1 analogue. Methods Forty patients with T2DM and MCI as experimental group and forty healthy controls were included in the clinical trial. Liraglutide(human GLP-1 analogue) was administrated in the experimental group for 12 months. Body weight, the fasting plasma glucose (FBG), 2-hour postprandial plasma glucose (2hPG), Hemoglobin A1c (HbA1c), TNF-α, sICAM-1 and sVCAM-1 levels were measured before and 6,12 months after the treatment by liraglutide. Results Before the treatment, body weight, HbA1c,FBG, 2hPG, TNF-α, sVCAM-1 and sICAM-1 in experimental group were significantly higher than those in control group (allP<0.05). After the treatment, body weight, FBG, 2hPG, HbA1C and TNF-α in experimental group were significantly reduced at the 6th month after treatment and continued to the end of the trial(P<0.05), while serum sVCAM-1 and sICAM-1 levels gradually reduced (P<0.05). The level of serum TNF-α was positively correlated with sVCAM-1 and sICAM-1 (rsICAM-1=0.831,rsVCAM-1=0.434，P<0.05). Conclusion Human GLP-1 analogue can control the roles of sICAM-1 and sVCAM-1 by reducing serum TNF-α level to prevent the development of diabetes complications in patients with T2DM and MCI.

type 2 diabetes mellitus; human GLP-1 analogue; mild cognitive impairment; tumor necrosis factor-α; soluble intercellular adhesion molecule-1; soluble vascular cell adhesion molecule-1

劉璠，女，副主任醫(yī)師，副教授，碩士，主要從事糖尿病及甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷與治療。

楊愛格，E-mail:liufan8130@sina.com

2016年河北省省級(jí)科技計(jì)劃(指令)項(xiàng)目(16277789D)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.35.002

R587.1

A

1008-8849(2016)35-3880-04

2016-05-10