氧化苦參堿與S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療酒精性肝硬化療效觀察

李 亞,程 丹,柯文炳,陳 剛

(鄂東醫(yī)療集團黃石市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院),湖北 黃石 435000)

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氧化苦參堿與S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療酒精性肝硬化療效觀察

李 亞,程 丹,柯文炳,陳 剛

(鄂東醫(yī)療集團黃石市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院),湖北 黃石 435000)

目的 評價S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合氧化苦參堿治療酒精性肝硬化的臨床療效及安全性。方法 選擇酒精性肝硬化患者60例，隨機分為2組，對照組30例給予S-腺苷蛋氨酸治療，觀察組30例在對照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氧化苦參堿，療程均為24周，檢測2組肝臟硬度值(LSM)，并測定肝功能、肝纖維化指標變化情況,同時觀察試驗過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果 治療2后2組間肝功能、肝纖維化指標及LSM情況比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。2組在用藥期間均無嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)論S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合氧化苦參堿可顯著提高酒精性肝硬化臨床療效，改善肝功能，降低肝臟硬度值，減輕肝纖維化程度，是治療酒精性肝硬化的有效方案，有臨床推廣應(yīng)用價值。

S-腺苷蛋氨酸；氧化苦參堿；酒精性肝硬化

酒精性肝硬化(AC)是酒精性肝病(ALD)程度比較嚴重的一類病癥類型，近年發(fā)病率有逐年上升的趨勢，其治療棘手，多預(yù)后不良。西醫(yī)治療AC對患者生活質(zhì)量改善不明顯[1]，而中醫(yī)藥治療酒精性肝病已展現(xiàn)出其潛在優(yōu)勢和特色[2-3]。S-腺苷蛋氨酸治療可以改善AC患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標，從而提高生存率[4]；氧化苦參堿對各種肝病有明顯的療效，在治療肝纖維化已得到廣泛的應(yīng)用[5]。因此本研究采用了S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合氧化苦參堿治療AC患者，對治療前后肝功能、肝纖維化指標、肝臟彈力硬度值變化情況展開分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年10月—2015年10月在我院肝病科住院首診的AC患者60例為研究對象，符合2010年中華醫(yī)學(xué)會新修訂的《酒精性肝病診療指南》診斷標準[4]，child-push分級A級。排除由肝炎病毒、自身免疫、代謝、遺傳、藥物、非酒精性脂肪肝病等原因引起的肝硬化及肝硬化失代償表現(xiàn)。按隨機原則分觀察組和對照組各30例。觀察組男22例，女8例；年齡41～69(55.81±14.21)歲。對照組男21例，女9例；年齡39～69(54.12±15.01)歲。2組年齡、性別、病程等一般資料比較差異無顯著性意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患者同意配合檢測，接受隨訪并簽知情同意書。

1.2 治療方法 2組均嚴格戒酒。對照組口服S-腺苷蛋氨酸片(思美泰)500mg/次, 每日2次。觀察組在對照組處理基礎(chǔ)上口服氧化苦參堿(苦參素膠囊)300mg/次,每日3次。2組均于治療24周后進行臨床總體治療效果的對比分析。

1.3 觀察項目 治療前后行肝臟瞬時彈性成像技術(shù)(TE)檢查肝臟硬度值(LSM)。治療前及治療后24周分別抽取靜脈血檢測肝功能指標：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽汁酸(TBA)；肝纖維化指標：透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏蛋白(LN)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。

1.4 療效評定標準[5]顯效:肝功能指標(TBil、ALT、AST、TBA、γ-GT)水平持續(xù)下降至正常值1.5倍; 肝纖維化血清學(xué)標志物(HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN)2項以上測定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常；LSM下降50%以上。有效:血清肝功能指標與治療前比較下降≥50%，但低于正常上限值2倍以下；HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN有任何2項測定值較治療前下降≥25%；LSM下降20%～50%。無效：未達到有效標準?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.5統(tǒng)計學(xué)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 對照組顯效12例(40.0%),有效13例(43.3%)，無效5例(16.7%)，總有效率為83.3% ；觀察組顯效16例(53.3%)，有效12例(40.0%)，無效2例(6.7%)，總有效率為93.3%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后患者肝功能指標比較 與治療前相比，2組治療后肝功能(TBil、ALT、AST、γ-GT、TBA)均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表1。

2.3 2組治療前后肝纖維化指標比較 與治療前相比，治療后觀察組HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN及對照組HA、PCⅢ均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN較對照組下降更顯著(P均<0.05)。見表2。

2.4 2組肝硬化情況比較 觀察組和對照組分別有26例、25例完成LSM測定，2組治療后LSM均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5 不良反應(yīng) 2組患者在24周療程內(nèi)均未見明顯不良反應(yīng)，動態(tài)觀察治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能及心電圖均無明顯變化。

表1 2組治療前后血清肝功能指標比較

注：①與治療前比較,P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后血清肝纖維化指標比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后LSM結(jié)果比較

注: ①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

AC是酒精肝病情發(fā)展到末期階段出現(xiàn)的一種癥狀，已成為肝硬化的第二大原因[2]。過量飲酒，大量乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛、氧自由基對肝細胞引起強烈氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和毒性作用，使肝細胞大量變性、壞死，體內(nèi)腺苷蛋氨酸合成酶的活性顯著下降，腺苷蛋氨酸代謝異常，加重肝臟損傷和肝纖維化，最終進展為肝硬化[6]；激活肝星狀細胞(HSC)，HSC活化后生成大量膠原纖維，形成竇周纖維化，向匯管區(qū)擴展，然后進一步彌漫包繞肝小葉，最終導(dǎo)致肝硬化[7]。S-腺苷蛋氨酸已經(jīng)成為酒精性肝硬化行之有效的治療藥物[8-9]，主要通過補充外源性腺苷蛋氨酸，有助于肝細胞恢復(fù)乙醇引起腺苷蛋氨酸代謝異常導(dǎo)致的肝損害，增強膽汁分泌、流動和肝臟的解毒能力,使患者的生化指標、組織學(xué)等都得以改善。據(jù)報道，S-腺苷蛋氨酸可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)的肝細胞凋亡的作用來改善酒精所致的肝損傷[10]。氧化苦參堿為常用的保肝藥物之一，是從豆科槐屬植物苦參中提取的一種生物堿[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿是含有多種肝臟藥理活性的單體藥物，能從多環(huán)節(jié)、多途徑發(fā)揮抗肝損傷的作用,并促進膽汁分泌和黃疸消退,能對各種肝病的癥狀和體征起到明顯改善功效，還可以通過抗炎、抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫等多種機制延緩肝硬化進程[12-13]。

本研究采用S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合氧化苦參堿治療，結(jié)果顯示治療24周后觀察組肝功能的迅速恢復(fù)，肝功能各項指標已基本降至正常水平顯著低于對照組，與兩藥聯(lián)用的協(xié)同促進受損肝細胞膽汁分泌功能，改善氧化應(yīng)激、減少肝細胞凋亡、減輕肝臟損傷等作用有關(guān)。與對照組治療后比較，觀察組HA、PCⅢ顯著降低的同時，可降低血清Ⅳ-C、LN水平, 因而有效阻止肝竇毛細血管化和竇周纖維化的進程，說明聯(lián)合用藥對抗纖維化、肝硬化效果更佳，其機制可能為氧化苦參堿能針對肝纖維化形成的機制進行多靴點的作用，其中主要能抑制細胞外基質(zhì)(ECM)、活化的HSCs及細胞因子而起效；增加膠原酶的活性并促進膠原降解和肝細胞再生；減輕乙醇所致的肝組織病理損傷，降低自由基生成和減輕脂質(zhì)過氧化，有效地減輕肝臟組織內(nèi)炎癥活動度及肝內(nèi)膠原纖維組織增生，阻斷肝細胞繼續(xù)受損，阻止肝纖維化和肝硬化的發(fā)展；同時還影響許多與肝纖維化有關(guān)的功能性基因的表達，減少肝纖維化程度[14-17]。近年來，許多研究證實瞬時彈性成像技術(shù)測定肝組織彈性值與肝纖維化病理分級極其相關(guān)，是評估肝臟纖維化和肝硬化程度及觀察療效的一個很有前景的非侵入性診斷技術(shù)，對于AC的防治及預(yù)后評價均具有重要意義[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在降低LSM方面明顯優(yōu)于對照組，進一步證實了聯(lián)合用藥阻滯并有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，能顯著改善肝硬化患者的肝纖維化、肝硬化病情。

總之，采用S-腺苷蛋氨酸與氧化苦參堿聯(lián)合治療AC可顯著提高臨床療效，且優(yōu)于對照組。其機制可能通過協(xié)同改善肝損傷及有效抑制和逆轉(zhuǎn)肝纖維化阻斷肝硬化的發(fā)展來發(fā)揮作用的。在用藥期間患者沒有發(fā)生嚴重不良事件，有較好的安全性，是治療AC較為有效的方案，有臨床推廣應(yīng)用價值。

[1] 燕麗銀，劉向華. 酒精性肝硬化的臨床分析[J]. 中華中西醫(yī)學(xué)雜志，2011,9(1)：24-25

[2] 袁曉燕. 中西藥聯(lián)用治療酒精性肝病療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2011，51(10)：103-104

[3] 劉成海，呂靖，周揚. 肝硬化的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療[J]. 內(nèi)科理論與實踐，2015,10(4)：259-262

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010,18(3)：167-170

[5] 史麗娟，石磊，宋光耀，等. 氧化苦參堿肝臟藥理作用的研究進展[J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014，16(2):448-451

[6] 姚朝光，歐琴. 酒精性肝硬化治療現(xiàn)狀和研究進展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2012,18(9)：1372-1374

[7] 楊寶清. 丹參酮ⅡA治愈兩例酒精性肝硬化的臨床分析[J]. 中國中醫(yī)藥咨訊，2011,3(4):91-92

[8] 陳予. 腺苷蛋氨酸與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝硬化的療效比較[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014, 23(8):927-929

[9] 黃曉平. 思美泰治療酒精性肝硬化及乙型病毒性肝硬化的對比研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2014,12(9)：1523-1524

[10] 孫麗娜，周東方，周俊英,等. 腺苷蛋氨酸預(yù)防酒精性肝病及其作用機制探討[J]. 中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志,2012,21(3):224-228

[11]GuoC,ZhangC,LiL,WangZ,etal.Hypoglycemicandhypolipidemiceffectsofoxymatrineinhigh-fatdietandstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].Phytomedicine，2014，21:807-814

[12] 季曉雯，張國偉. 苦參生物堿的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)研究與教育，2014, 31(6)：85-99

[13] 石磊，史麗娟. 中藥單體—氧化苦參堿藥理作用研究新進展[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2015,44(2):123-126

[14] 吳洋,王洋,馬學(xué)琴，等. 苦參堿對小鼠急性酒精性肝損傷的保護作用研究[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014,10(9)：6-9

[15] 李南，高艷，李海訊，等. 苦參堿對大鼠慢性酒精性肝損傷肝組織病理學(xué)影響的研究[J]. 北方藥學(xué),2011，8(1):65-66

[16] 吳琴，高云. 氧化苦參堿藥理作用的分子機制研究進展[J]. 中國藥理學(xué)通報，2015，31(6)：759-762

[17]JianYC,LiW,HeY,etal.Effectofoxymatrineonhepaticgeneexpressionprofileinexperimentalliverfibrosisofrats[J].ChinJIntegrMed,2012，18(6)：445-450

[18] 瞬時彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用共識專家委員會. 瞬時彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用專家共識[J/CD]. 中國肝臟病雜志：電子版，2015,7(2):12-18

[19] 林利靜，陳高峰，顧宏圖，等.Fibroscan評判中醫(yī)藥抗肝纖維化療效的價值[J]. 中華肝臟病雜志，2014,22(2)：113-117

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.35.033

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2016-02-25