丹參酮膠囊對(duì)缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

張建明，林興建，徐海青，童 慧，姜愛(ài)鐘，林福軍

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丹參酮膠囊對(duì)缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

張建明1，林興建2，徐海青3，童 慧3，姜愛(ài)鐘1，林福軍1

(1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)，江蘇 南京 210044；2. 江蘇省南京市腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029；3. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

目的 觀察丹參酮膠囊對(duì)缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶的影響。方法 將110例缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者隨機(jī)分為觀察組55例和對(duì)照組55例，對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丹參酮膠囊治療，2粒/次，3次/d，療程 12周。檢測(cè)2組治療前后血清中單核細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-選擇素及CD40水平及基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、MMP-2、MMP-9及金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)水平，記錄2組治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分。結(jié)果 2組治療后血清ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、CD40及MMP-1、MMP-2、MMP-9水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，而TIMP-1水平顯著升高，且觀察組上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 丹參酮膠囊能夠顯著降低缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者IMT，縮小斑塊面積，且安全可靠，其機(jī)制可能與抑制血清黏附分子及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)。

丹參酮膠囊；缺血性腦卒中；頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；血清黏附分子；基質(zhì)金屬蛋白酶

頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)最常累及的部位，臨床中缺血性腦卒中(腦梗死)患者常同時(shí)合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，相關(guān)研究顯示，有41.2%～64.8%的腦梗死患者經(jīng)過(guò)頸動(dòng)脈超聲檢查出頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[1]。由于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著增加了卒中患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，腦梗死合并有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者被認(rèn)為是發(fā)生心腦血管不良事件的高?；颊遊2]。臨床研究顯示，相關(guān)血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，如何抑制此類(lèi)血清黏附分子及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，進(jìn)而延緩或逆轉(zhuǎn)此類(lèi)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，降低降低IMT，縮小斑塊面積，從而改善患者預(yù)后已經(jīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。本研究觀察了參酮膠囊對(duì)缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月收治的110例缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者為研究對(duì)象，患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病至最入院時(shí)間≤12 h。缺血性腦卒中診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《各類(lèi)腦血管病的診斷要點(diǎn)》[3]中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過(guò)顱腦CT或MRI證實(shí)。測(cè)量頸動(dòng)脈分叉處近端1 cm的中層內(nèi)膜厚度(IMT)，粥樣硬化斑塊定義為[4-5]：局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔，且IMT≥1.3 mm?；颊咦栽竻⒓颖敬窝芯坎⒑炇鹬橥鈺?shū)。排除腦出血、嚴(yán)重的心肝腎功能不全、腦腫瘤、造血系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙、精神障礙、對(duì)試驗(yàn)藥物及其輔料等過(guò)敏者。將110例納入研究的患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組55例及對(duì)照組55例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括低鹽低脂飲食、戒煙忌酒、控制血壓血脂、抗血小板抗凝、擴(kuò)張腦血管、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、維持水電解質(zhì)平衡處理。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020110，規(guī)格：0.25 g/粒)口服，2粒/次，3次/d，療程12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①檢測(cè)2組治療前后血清單核細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-選擇素、CD40及基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、MMP-2、MMP-9及金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定(試劑盒購(gòu)自廈門(mén)慧嘉生物科技有限公司)；② 記錄2組治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素及CD40水平比較 2組治療后血清ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素及CD40水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素及CD40水平比較

組別nE-選擇素治療前治療后tPCD40治療前治療后tP觀察組5525.46±3.3312.59±2.3114.664<0.05154.18±10.9076.90±7.218.362<0.05對(duì)照組5527.65±3.7318.92±2.3412.143<0.05154.93±11.4595.32±9.295.215<0.05t0.4905.7340.5303.245P>0.05<0.050.579<0.05

2.2 2組治療前后血清MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比較 2組治療后血清MMP-1、MMP-2、MMP-9水平均顯著降低(P均<0.05)，而TIMP-1水平顯著升高(P均<0.05)，觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 2組治療前后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分比較 2組治療后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者作為一類(lèi)發(fā)生心腦血管不良事件的高危人群已經(jīng)逐漸得到臨床醫(yī)師的關(guān)注。在進(jìn)行腦卒中二級(jí)預(yù)防治療的同時(shí)，如何抑制此類(lèi)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，保持不穩(wěn)定性斑塊的穩(wěn)定，縮小斑塊面積，進(jìn)而降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)就顯得十分關(guān)鍵[6]。諸多研究顯示，在頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中相關(guān)血清黏附分子及基質(zhì)金屬蛋白酶在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[7-8]。ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素及CD40水平是常見(jiàn)的血清黏附分子，此類(lèi)黏附分子與炎癥反應(yīng)的發(fā)生的密切相關(guān)，能夠誘導(dǎo)炎性反應(yīng)呈級(jí)聯(lián)式放大，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子大量浸潤(rùn)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起脂質(zhì)沉積及動(dòng)脈粥樣硬化。ICAM-1能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮移行，加速泡沫細(xì)胞形成促進(jìn)斑塊的發(fā)展。E-選擇素則是一種促炎細(xì)胞因子，在細(xì)胞因子活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面高度表達(dá)，目前被認(rèn)為是造成炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞分子標(biāo)記物[7]。VCAM-1則能夠直接介導(dǎo)多種炎性遞質(zhì)與血管內(nèi)皮的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮損傷。CD40是一種腫瘤壞死因子超家族成員，亦被稱(chēng)之為gp39，其能夠通過(guò)與其配體CD40L相結(jié)合誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[9]。

表3 2組治療前后血清MMP-1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比較

組別nMMP-9治療前治療后tPTIMP-1治療前治療后tP觀察組55342.46±20.29223.49±14.388.632<0.0554.88±5.2078.20±7.588.103<0.05對(duì)照組55344.84±25.74275.50±15.947.389<0.0553.20±6.2271.39±6.836.734<0.05t0.5736.3840.3395.284P>0.05<0.050.579<0.05

表4 2組治療前后IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分比較,分)

組別n斑塊Crouse積分/分治療前治療后tP斑塊數(shù)量/個(gè)治療前治療后tP觀察組556.35±0.593.20±0.3410.038<0.055.20±0.622.48±0.5011.522<0.05對(duì)照組556.39±0.584.14±0.397.474<0.055.23±0.713.57±0.618.283<0.05t0.5205.1460.4766.342P>0.05<0.05>0.05<0.05

血清MMP-1、MMP-2、MMP-9及TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的重要成員，參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個(gè)病理生理過(guò)程。血清MMP-1、MMP-2、MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，誘導(dǎo)粥樣斑塊內(nèi)血管的生成，亦能夠上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)，加速AS形成及增加斑塊不穩(wěn)性(如降解粥樣斑塊纖維帽、誘導(dǎo)斑塊破裂)及急性心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)[8]。TIMP-1則是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的內(nèi)源性抑制分子，能夠拮抗基質(zhì)金屬蛋白酶的生物學(xué)效應(yīng)(如抑制斑塊形成及粥樣斑塊的降解，穩(wěn)定斑塊等)[10]。因此，臨床如何有效抑制患者的血清黏附分子，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，進(jìn)而延緩或逆轉(zhuǎn)此類(lèi)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，改善患者預(yù)后已經(jīng)成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性腦卒中的形成的原因在于血液黏滯，血流緩慢，并認(rèn)為“血瘀證”是該病發(fā)生發(fā)展的病理中心環(huán)節(jié)[11]。丹參酮膠囊是臨床常用的活血化瘀類(lèi)中藥，其主要的有效成分為水溶性質(zhì)的酚酸，具有良好的活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、養(yǎng)血安神、涼血消癰等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參酮具有多種生理生化作用: ①能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損害，保護(hù)腦細(xì)胞，擴(kuò)張血管，加快血液流動(dòng)，增加血液NO 濃度，改善組織微循環(huán)[12]。②能夠抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，抑制動(dòng)脈粥樣硬化并穩(wěn)定斑塊，還具有抗炎抗氧化效應(yīng)。此外，丹參能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化兔基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)，從而起到抗動(dòng)脈硬化作用[13]；還可下調(diào)哮喘大鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，抑制氣道重塑[14]；能夠通過(guò)下調(diào)大鼠離體肝臟保存再灌注后肝臟中ICAM-1 mRNA的表達(dá)，從而抑制血清ICAM-1的水平[15]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后的血清ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、CD40、MMP-1、MMP-2、MMP-9水平及MT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊Crouse積分治療前顯著降低，而TIMP-1升高，觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示丹參酮膠囊能夠顯著降低缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者IMT，縮小斑塊面積，且安全可靠，其機(jī)制可能與抑制血清黏附分子及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)。

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2016-05-24