西格列汀治療肥胖2型糖尿病伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征療效觀察

高麗華,劉旭陽,張彩蘭,趙鵬臺

(解放軍第252醫(yī)院，河北 保定 071000)

?

西格列汀治療肥胖2型糖尿病伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征療效觀察

高麗華,劉旭陽,張彩蘭,趙鵬臺

(解放軍第252醫(yī)院，河北 保定 071000)

目的 探討西格列汀聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)治療肥胖2型糖尿病(T2DM)伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的臨床療效及安全性。方法 將48例患者隨機分為對照組和觀察組各24例。2組患者均予nCPAP治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加服西格列汀，每次100mg，1次/d，12周后觀察并比較2組間各項指標的變化。結(jié)果 治療12周后，觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、BMI、TC、TG及AHI水平均較治療前顯著下降(P均<0.05)，LSpO2較治療前顯著上升(P<0.05)，與對照組相比，觀察組各項指標改善更明顯(P均<0.05)。結(jié)論 西格列汀聯(lián)合nCPAP治療OSAS伴肥胖的T2DM患者療效及安全性均優(yōu)于nCPAP。

西格列汀；2型糖尿??；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；肥胖

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種以睡眠時呼吸暫停、反復(fù)低氧血癥、微覺醒為主要表現(xiàn)的臨床常見病。2型糖尿病(T2DM)患者中OSAS患病率為23%[1]，尤以肥胖患者居多[2]，目前有關(guān)OSAS引起T2DM的機制仍不清楚，有研究顯示OSAS患者中胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌減少[3]，而GLP-1是促胰島素分泌作用最強的腸促胰素，與T2DM發(fā)病密切相關(guān)。是否可以通過增加內(nèi)源性GLP-1水平，改善OSAS患者的通氣障礙，減低糖尿病的發(fā)生率，目前關(guān)于此類研究相對較少。本研究旨在觀察DPP-4抑制劑西格列汀對肥胖T2DM合并OSAS患者睡眠呼吸紊亂指標的影響，進一步揭示OSAS引起糖尿病的可能機制，為OSAS并發(fā)的糖尿病提供診療思路?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院內(nèi)分泌科2015年1—10月收治的48例合并OSAS的肥胖T2DM患者，按以下納排標準篩選。T2DM診斷標準：參照1999年WHO制定的糖尿病診斷標準。OSAS診斷標準：按照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAS診治指南(草案)，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢測，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h，或經(jīng)7h檢測AHI≥30次/h者，AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/h。納入標準：糖尿病病程半年以上，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28kg/m2，經(jīng)多導(dǎo)睡眠初篩儀監(jiān)測，明確合并OSAS的T2DM患者；無吸煙或酗酒史。排除標準：中樞性及混合性睡眠呼吸暫停綜合征；慢性呼吸系統(tǒng)疾患；其他內(nèi)分泌代謝性疾病、心腦血管疾病、肝腎功能不全及胃腸道疾病、嚴重感染及應(yīng)激狀態(tài)、酮癥酸中毒等疾患等；小下頜畸形和顱、面、頸部畸形等。隨機分為對照組、觀察組各24例。對照組男18例，女6例；年齡25～68(50±2.7)歲；病程(4.3±2.8)年。觀察組男15例，女9例；年齡26～66(47±2.1)歲；病程(3.6±2.5)年。2組治療前一般臨床情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 所有患者均行糖尿病健康宣教，囑其注意合理飲食及運動。2組均給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上口服西格列汀(MerckSharpDohmeItaliaSPA、藥物準字號H20100051，規(guī)格：每片100mg)100mg，1次/d。nCPAP治療：采用澳大利亞ResMednCPAP治療儀對2組患者進行每夜5～7h的nCPAP治療，療程均為12周。

1.3 檢測指標 收集患者年齡、性別、糖尿病病程等一般資料，于治療前及治療12周時分別測定患者身高、體質(zhì)量，計算BMI。采用OlympuAU5400型全自動生化分析儀測定FBG及2hPG(己糖激酶法)、血脂，采用PremierHB9210型高效液相色譜儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用IMMULITE1000型全自動生化分析儀電化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)，利用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。測定AHI及最低脈搏容積血氧飽和度[LSp(O2)]。記錄低血糖發(fā)生次數(shù)以及可能與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。監(jiān)測前2d禁止飲酒、咖啡及服用催眠藥，記錄患者睡眠情況，觀察和記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后各項臨床參數(shù)的改善情況 2組患者治療后的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、BMI均有不同程度的改善，觀察組治療前后上述指標比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，對照組治療前后的除TG、TC、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)外，其余指標比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組患者治療前后呼吸參數(shù)的比較 對照組未見明顯通氣功能的改善(P均>0.05)；治療后觀察組患者的通氣功能較對照組明顯改善(P<0.05) 。見表2。

表1 2組患者治療前后臨床參數(shù)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組患者治療前后呼吸參數(shù)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 2組均未出現(xiàn)低血糖及低血糖反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)惡心1例。多發(fā)生在治療1～2周，隨著用藥時間的延長，癥狀逐漸減輕直至消失。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者均未影響用藥。

3 討 論

近年來隨著人類飲食習(xí)慣、生活方式的改變，肥胖的糖尿病患者明顯增多，而糖尿病與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征經(jīng)常共同存在[4]，有學(xué)者認為OSAS是代謝綜合征的一種臨床表現(xiàn)[5]。OSAS患者引起夜間缺氧，導(dǎo)致一系列升糖激素和兒茶酚胺過量釋放，產(chǎn)生胰島素抵抗(IR)，IR直接參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，反過來又加重了糖尿病病情，導(dǎo)致惡性循環(huán)。因此，早期治療OSAS對糖尿病的預(yù)防和治療具有重要臨床價值。

GLP-1是由腸黏膜分泌細胞分泌的多肽激素，它通過增加胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放，改善IR，促進β細胞增殖，抑制β細胞凋亡[6]。多項研究證實，OSAS患病與上氣道神經(jīng)肌肉病變進而導(dǎo)致上氣道塌陷、阻塞有關(guān)[7-8]。而GLP-1可通過絲裂原活化蛋白激酶通路直接作用于骨骼肌細胞，上調(diào)其糖原合成酶的表達，改善骨骼肌功能[9]；可通過減少重組血小板源性生長因子BB及腫瘤壞死因子α，進而抑制血管內(nèi)皮細胞過度增生，有利于修復(fù)神經(jīng)肌肉組織微循環(huán)功能[10]；還可激活一氧化氮合酶，增加一氧化氮水平，增加肌肉血容量及血流量，提高肌肉氧飽和度、葡萄糖利用、胰島素攝取及清除[11]。西格列汀是首個被批準用于治療T2DM的DPP-Ⅳ抑制劑，其通過抑制DPP-Ⅳ，延長體內(nèi)GLP-1活性以達到控制血糖的目的[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，nCPAP聯(lián)用西格列汀治療后患者的AHI均較對照組低，而LSpO2則較高；FBG、2hPG及HbA1c、TG、TC水平均明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。這種呼吸功能改變可能與嚴格控制血糖、血脂，降低了高糖毒性及脂毒性有關(guān)。

嚴重呼吸紊亂常與肥胖、IR同時存在，睡眠呼吸紊亂可能是IR獨立危險因素[13]。OSAS患者反復(fù)發(fā)作夜間呼吸暫停、低通氣、睡眠中斷，導(dǎo)致次日嗜睡、乏力，活動量明顯下降，且長期低氧血癥影響攝食中樞，脂肪合成增加，分解減少，最終導(dǎo)致肥胖；夜間低氧血癥、微覺醒造成交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強，血中兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加，生長激素、胰升血糖素等分泌增加及葡萄糖代謝障礙，導(dǎo)致IR；肥胖患者血中游離脂肪酸明顯增多，促進肝糖異生，進一步加劇IR，而IR使脂肪重新分布，增加了其在上氣道沉積，使口咽喉部進一步狹窄。因此，對于肥胖T2DM合并OSAS患者，減輕體質(zhì)量，降低IR具有非常重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀治療后患者的BMI、HOMA-IR下降更明顯。其機制可能是通過延遲胃的排空，作用于神經(jīng)介質(zhì)，致使產(chǎn)生飽腹感，從而達到控制體質(zhì)量，減輕胰島素抵抗的效果。

本研究也發(fā)現(xiàn)西格列汀幾乎不引發(fā)低血糖事件，本組無一例發(fā)生低血糖。分析其原因是西格列汀是以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放并減低胰高糖素水平，即只有在口服碳水化合物的刺激下西格列汀才發(fā)揮降糖作用，而在非進食情況下則不會進一步降低血糖。這種葡萄糖濃度依賴的降糖特征是西格列汀臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)和保障，避免了低血糖對OSAS的影響。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合nCPAP治療OSAS伴肥胖的T2DM患者的降糖、減重效果更顯著，改善胰島功能更有優(yōu)勢，最終患者的夜間睡眠呼吸紊亂得到有效改善，臨床癥狀緩解，安全有效,為臨床藥物治療提供了一個新的思路。本研究的不足之處在于治療觀察時間較短且樣本量較少，故關(guān)于西格列汀長期應(yīng)用的療效尚有待于進一步研究。

[1] Somers VK,White DP,Amin R,et al. Sleep apnea and cardiovascular disease:An american heart association/american college of cardiology foundation scientific statement from the american heart association council for high blood pressure research professional education committee, council on clinical cardiology, stroke council, and council on cardiovascular nursing in collaboration with the national heart, lung, and blood institute national center on sleep disorders research (national institutes of health)[J]. JACC,2008,52(8):686-717

[2] Lavie P,Herer P,Peled R,et al. Mortality in sleep apnea patients: a multivariate analysis of risk factors[J]. Sleep,1995，18(3):149-157

[3] 楊夏，武月青，范艷鋒，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清胰高血糖素樣肽-1水平的變化[J]. 國際呼吸雜志,2012,32(13):981-984

[4] Mahmood K，Akhter N，Eldeirawi K. Prevalence of type 2 diabetes in patinents with obstructive sleep apnea in a multi-ethnic sample[J]. J Clin Sleep Med,2009,5(3):215-221

[5] Vgontzas AN,Bixler EO,Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome[J]. Sleep Med Rev,2005,9(3):211-224

[6] Takao T,Ide T,Yanagisawa H,et al. The effect of fasting plasma glucose variability on the risk of retinopathy in diabetic patients:retrospective long-term follow-up[J]. Diabetes Res Clin Pract,2010,89(3):296-302

[7] Eisele DW,Schwartz AR,Smith PL. Tongue neuromuscular and direct hypoglossal nerve stimulation for obstructive sleep apnea[J]. Otolaryngol Clin North Am,2003,36(3):501-510

[8] Vleggeert-Lankamp CL,de Ruiter GC,Wolfs JF,et al. Type grouping in skeletal muscles after experimental reinnervation:another explanation[J]. Eur J Neurosci,2005,21(5):1249-1256

[9] 韓麗萍，聶圓圓，牛文彥，等. 胰高血糖素樣肽-1對大鼠骨骼肌細胞糖原合成的影響及其機制[J]. 中華糖尿病雜志,2012,4(1):33-37

[10] Hirata Y,Kurobe H,Nishio C,et al. Exendin-4,a glucagon-like peptide-1 receptor agonist,attenuates neointimal hyperplasia after vascular injury[J]. Eur J Pharmacol,2013,699(1):106-111

[11] Chai W,Dong Z,Wang N,et al. Glucagon-like peptide 1 recruits microvasculature and increases glucose use in muscle via a nitric oxide?dependent mechanism[J]. Diabetes,2012,61(4):888-896

[12] Amori R，Lau J,Pittas A． Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes[J]. JAMA,2007,298(2):194-206

[13] Ip MS，Lam B,Ng MM,et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance[J]. Am J Respir Crit Care Med,2002,165(5)：670-676

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.34.027

R

B

1008-8849(2016)34-3834-03

2016-03-20