通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊療效及對(duì)血清ox-LDL、MMP-7、IL-18、IMT的影響

王素艷，李艷琴

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

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通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊療效及對(duì)血清ox-LDL、MMP-7、IL-18、IMT的影響

王素艷，李艷琴

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

目的 觀察通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者療效及對(duì)血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響。方法 將106例缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者隨機(jī)分為觀察組53例和對(duì)照組53例，對(duì)照組給予普羅布考治療，觀察組給予普羅布考+通心絡(luò)膠囊治療，2組均連續(xù)治療12個(gè)月；檢測(cè)2組治療前后血清 ox-LDL、MMP-7、IL-18水平，記錄2組治療前后IMT、斑塊面積、Crouse積分、斑塊回聲的變化情況。結(jié)果 2組治療后血清 ox-LDL、MMP-7、IL-18水平及IMT、斑塊面積、Crouse積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)； 2組治療后低回聲斑塊比例均明顯降低(P均<0.05)，而高回聲斑塊比例均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組治療后低回聲斑塊比例明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而高回聲斑塊比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。結(jié)論 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考能夠抑制缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者的血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平，對(duì)延緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展具有一定的臨床意義。

通心絡(luò)膠囊；普羅布考；缺血性卒中；頸動(dòng)脈斑塊；氧化型低密度脂蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-7；白細(xì)胞介素-18

缺血性卒中是臨床常見(jiàn)的好發(fā)于中老年人群的腦血管疾病，該病具有發(fā)病急、致殘率及病死率高等特點(diǎn)，其致病因素較多，常見(jiàn)的病因包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈纖維肌肉發(fā)育異常、動(dòng)脈炎等，其中以頸動(dòng)脈粥樣硬化最為常見(jiàn)，易損斑塊脫落則是缺血性卒中發(fā)病的重要因素[1]。相關(guān)研究顯示，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，能夠通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)參與頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展[2-4]。普羅布考是一種新型降脂藥物，能夠增強(qiáng)載脂蛋白E的 mRNA表達(dá)，從而降低膽固醇含量，此外還具有抗平滑肌增殖及抗炎功能[5]。通心絡(luò)膠囊具有通絡(luò)止痛、益氣活血之功效，在治療心腦血管疾病方面取得了較好臨床療效。本研究觀察了通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考治療缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者療效及對(duì)血清 ox-LDL、MMP-7、IL-18水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月—2015年1月我院收治的缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者106例為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性腦中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)腦CT或MRI檢查證實(shí)；發(fā)病時(shí)間均<1周；經(jīng)頸動(dòng)脈超聲確診有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成(IMT≥1.3 mm)[7]。排除腦出血、腦腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能不全、精神障礙及認(rèn)知功能障礙、感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、對(duì)本研究中涉及藥物過(guò)敏者。將納入的患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各53例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2 治療方法 2組均依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗血小板抗凝、擴(kuò)張腦血管、調(diào)脂、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、控制血壓血糖等。對(duì)照組在此治療基礎(chǔ)上給予普羅布考(承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960161) 口服，每次500 mg，2次/d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))口服，每次0.78 g，3 次/d。2組均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①檢測(cè)2組治療前后血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平。ox-LDL采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，MMP-7及IL-18采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定(試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供)。②記錄2組治療前后IMT、斑塊面積、Crouse積分、斑塊回聲的變化情況(采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處和頸內(nèi)動(dòng)脈)，粥樣斑塊定義為IMT≥1.3 mm；斑塊面積計(jì)算方法：分別測(cè)量每個(gè)斑塊的3條直徑，選擇數(shù)值最大的2條徑線(xiàn)作為長(zhǎng)、寬，兩者相乘計(jì)算出斑塊面積；采用Crouse法計(jì)算頸動(dòng)脈斑塊積分[8]；斑塊回聲：頸動(dòng)脈斑塊呈高回聲定義為穩(wěn)定斑塊，低回聲斑塊定義為易損斑塊[7]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平比較2組治療后血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組治療前后IMT、斑塊面積、Crouse積分比較 2組治療后IMT、斑塊面積、Crouse積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平比較

2.3 2組治療前后斑塊回聲變化情況 2組治療后低回聲斑塊比例均明顯降低(P均<0.05)，而高回聲斑塊比例均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組治療后低回聲斑塊比例明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而高回聲斑塊比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。

3 討 論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中發(fā)生發(fā)展最重要的病理環(huán)節(jié)，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定性斑塊(易損斑塊)是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而炎性反應(yīng)及其相關(guān)炎性因子如ox-LDL、MMP-7、IL-18在頸動(dòng)脈硬化斑塊的形成、頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)(穩(wěn)定性或易損斑塊)以及腦卒中預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。ox-LDL是由低密度脂蛋白(LDL)氧化修飾而成的脂蛋白，亦是一種炎性因子，目前被認(rèn)為是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的重要一步，ox-LDL能夠通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng)引起單核細(xì)胞趨化進(jìn)入血管內(nèi)皮下，進(jìn)而刺激內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。相關(guān)研究顯示，血清ox-LDL水平在缺血性腦卒中患者中顯著增高，其水平高低與頸動(dòng)脈硬化斑塊的形成及患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[9]。MMP-7作為MMPs家族中的重要成員之一，在動(dòng)脈粥樣硬化及不穩(wěn)定性斑塊的形成中具有重要功能，其在硬化斑塊破裂處的表達(dá)顯著增高，能夠降解蛋白聚糖，引起纖維帽及斑塊肩區(qū)與脂質(zhì)核心分離，降低纖維斑塊的穩(wěn)定性，亦能夠降解Ⅳ型膠原等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致纖維帽變薄，誘發(fā)斑塊破裂[10]。因此，MMP-7能作為監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展以及評(píng)估藥物療效的指標(biāo)。IL-18則是一種免疫反應(yīng)及前炎癥細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的致炎作用，其能夠通過(guò)誘導(dǎo)γ-干擾素的釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，在頸動(dòng)脈斑塊的形成及破裂、血栓形成的過(guò)程中發(fā)揮重要功能，其水平與斑塊的不穩(wěn)定性和斑塊的破裂呈正相關(guān)[11]。目前，臨床如何抑制此類(lèi)炎性因子的生成，進(jìn)而延緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并穩(wěn)定易損斑塊，改善患者預(yù)后已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。

表3 2組治療前后IMT、斑塊面積、Crouse積分比較

表4 2組治療前后斑塊回聲變化情況 例(%)

普羅布考能夠促進(jìn)膽固醇分解，并減少膽固醇合成，使血漿中膽固醇及LDL-C水平降低；亦能夠通過(guò)調(diào)節(jié)載脂蛋白E的功能，使得脂質(zhì)化的膽固醇/總膽固醇比率恢復(fù)到正常水平。此外，該藥可通過(guò)抑制P-選擇素及細(xì)胞間黏附因子1的表達(dá)，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上。相關(guān)研究顯示，普羅布考亦具有顯著的抗脂質(zhì)過(guò)氧化功效，可抑制炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮舒張功能，最終抑制內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)展[12]。

中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為“氣虛痰瘀阻絡(luò)”為缺血性卒中患者基本病機(jī)，此類(lèi)患者正氣虧虛，臟腑功能紊亂，津液代謝失調(diào),以致氣虛與痰瘀并見(jiàn)，阻滯脈絡(luò),蒙蔽清竅而發(fā)本病。故治療上主要以息風(fēng)通絡(luò)為主。本研究中所用通心絡(luò)膠囊主要由人參、赤芍、蜈蚣、全蝎、水蛭、土鱉蟲(chóng)、酸棗仁、蟬蛻、乳香、降香、檀香、冰片等組成，具有擴(kuò)張血管、改善血管內(nèi)皮功能、清除氧自由基、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)等功效。方中人參補(bǔ)心益氣，為君藥，其主要成分人參皂甙能夠清除氧自由基，抑制各種炎性因子的釋放，改善微循環(huán)。土鱉蟲(chóng)具有調(diào)脂、抗凝血、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用；水蛭能抑制血小板活性，改善高凝狀態(tài)。以上成分配合蜈蚣、全蝎、蟬蛻共為臣藥，發(fā)揮舒經(jīng)通絡(luò)之功效。方中赤芍活血化瘀；冰片醒神開(kāi)竅、消腫止痛，為佐藥。以上諸成分合用共奏通絡(luò)止痛、益氣活血之功效。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示，通心絡(luò)膠囊具有顯著的抗炎效應(yīng)[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平及IMT、斑塊面積、Crouse積分均較治療前顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組； 2組治療后低回聲斑塊比例均明顯降低，而高回聲斑塊比例均明顯增高，且觀察組治療后低回聲斑塊比例明顯低于對(duì)照組，而高回聲斑塊比例明顯高于對(duì)照組；2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。提示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合普羅布考能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，可顯著抑制缺血性卒中伴頸動(dòng)脈斑塊患者的血清ox-LDL、MMP-7、IL-18水平，對(duì)延緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展具有一定的臨床意義，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Effect of Tongxinluo capsule combined with Probucol on ischemic stroke with carotid plague and serum ox-LDL, MMP-7, IL-18， carotid intima-media thickness in the patients

WANAG Suyan, LI Yanqin

(The People’s Hospital of Tangshan, Tangshan 063001, Hebei, China)

Objective It is to observe the curative effect of Tongxinluo capsule combined with Probucol on ischemic stroke with carotid plague and the effect on serum ox-LDL, MMP-7, IL-18 and carotid intima-media thickness (IMT). Methods 106 patients with ischemic stroke with carotid plague were randomly divided into observation group (n=53) and control group (n=53), the control group was treated with Probucol, the observation group was treated with Probucol+Tongxinluo capsule. Both groups were treated for 12 months. The serum levels of ox-LDL, MMP-7 and IL-18 were determined, while IMT, plaque area, Crouse scores, plaque echo were detected or evaluated before and after treatment in both groups. Results The serum levels of ox-LDL, MMP-7, IL-18 and IMT, plaque area, Crouse scores were significantly decreased after treatment compared with that before treatment in both groups(P<0.05), and the decreases in observation group were more significant than that in control group (P<0.05). The proportion of low echo was lower while that of high echo was higher after treatment than that before treatment in both groups (P<0.05), the proportion of low echo was lower while that of high echo was higher in observation group than that in control group (P<0.05). No severe side effect was found during treatment in both groups. Conclusion Tongxinluo capsule combined with Probucol could inhibit the levels of serum ox-LDL, MMP-7, IL-18 in the patients with ischemic stroke with carotid plague, this effect has some clinical significance for slowing down or reversing the development of carotid atherosclerotic plague.

Tongxinluo capsule; Probucol; ischemic stroke; carotid plague; ox-LDL; MMP-7; IL-18

王素艷，女，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槟X血管病的診治。

李艷琴，E-mail:13313150927@189.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.34.011

R743.3

A

1008-8849(2016)34-3795-04

2016-02-28